（应用数学专业论文）昼夜节律生物钟的数学建模及其运行机制研究.pdf

昼夜节律生物钟的数学建模及其运行机制研究 专业： 博士生： 指导教师： 应用数学 王军威 周天寿教授 摘要 从蓝藻到人类，几乎所有生物体的生理、代谢活动和行为过程都表现出以2 4 小时为 周期的昼夜节律性人们最熟悉的昼夜节律是每天的睡眠一觉醒节律此外，人体的其 它生理功能，如体温、激素分泌和血压等也均表现出稳定的昼夜节律性变化经过长期 进化，生物机体内发育分化出一个特殊的器官一生物钟，用来协调各种不同组织与器 官的昼夜节律，使生物体适应自然界的环境变化昼夜节律的破坏将导致机体功能紊乱 甚至疾病，例如飞行引起的时差反应、睡眠时相延迟综合征、睡眠时相提前综合征、非 2 4 小时睡眠一觉醒模式、轮班制工作引起的睡眠障碍和心血管疾病等由于生物钟维持 节律的分子机制没有研究清楚，目前还不能对这些疾病进行有效的治疗因此，在分子 水平上研究昼夜节律的调控机制，已成为生物学领域的研究热点相关研究将有助于我 们更好地认识生命现象，揭示生物有机体适应环境的内在机制，提高疾病的诊治水平， 具有重要的理论价值和临床应用价值 随着人类基因组计划的完成和分子生物学技术的不断完善，我们已经掌握了包括果 蝇、小鼠等模式生物和人类的所有遗传信息的组成，因此从系统生物学的思路出发研究生 物节律的产生机制已成为可能目前已发现生物体内存在众多的时钟基因和钟控基因， 时钟基因的表达调控网络( 如转录一翻译反馈环路等) 在昼夜节律的发生和维持中起着关 键作用另一方面，由于数学模型在整合实验数据和分析耦合反馈环路组成的基因调控 网络的动力学方面的独特优势，近年来数学模型在生物节律研究领域越来越受到人们的 重视一个好的数学模型不仅能帮助我们理解生物钟的复杂结构，而且可以预测新的行 n 为以供实验进一步验证 在本文中，对于昼夜节律研究中两个最典型的模式生物一果蝇和哺乳动物，基于 从单细胞到多细胞的思路，我们用非线性动力学有关知识分别对单细胞水平上的生物钟 产生机制和多细胞水平上的生物钟同步化机制进行了系统且细致的研究，主要结果体现 在以下几个方面； 首先，我们研究了果蝇生物钟中正反馈环路和负反馈环路的功能为此，我们建立 了一个新的果蝇生物钟单细胞模型该模型由p e r 介导的负反馈环路和c 撬介导的正反 馈环路构成，整合了已有果蝇生物钟分子机制的实验结果我们发现在持续黑暗的条件 下，模型呈现出接近2 4 小时的昼夜节律振荡；在光照一黑暗循环的条件下，模型保持精 确2 4 小时的节律振荡，并能导引到外界环境周期此外，模型还能模拟基因突变体的表 型( 如p e r o i 和c l k j 他等) 这些结果都与实验观察相吻合果蝇生物钟周期振荡仅由负反 馈即可完成，因为正反馈环路失效的情况下，模型周期振荡依然维持通过参数敏感性 分析，我们发现没有正反馈环路时，果蝇生物钟关于负反馈环路中调控过程的鲁棒性几 乎没有变化，而关于原正反馈环路中调控过程的鲁棒性大大降低了由于正反馈环路还 起着调控输出的功能，我们的研究表明果蝇可能利用这种机制在稳定核心生物钟神经元 昼夜节律振荡的同时，协调控制着机体其它组织和器官的昼夜节律行为这些结果不仅 可以帮助我们理解果蝇生物钟的设计原理，也为我们理解更为复杂的生物体( 如哺乳动 物和人类等) 的生物钟设计原理提供了可借鉴之处 其次，我们研究了果蝇大脑中生物钟的多细胞同步化机制这里，我们建立了两个 果蝇生物钟多细胞模型： 第一个是间接耦合的果蝇生物钟多细胞模型，它是基于生物钟细胞内部动力学和细 胞间动力学而建立的我们发现这种间接耦合机制不仅能使耦合的异质自激时钟振子同 步化，而且能使耦合的异质衰减时钟振子达到同步化此外，2 4 小时光照一黑暗循环能 补偿细胞间的耦合不足，即当细胞间的耦合强度很弱时，来自环境中的公共周期信号能 促使细胞群体达到同步化，同时使细胞群体与外界环境周期保持一致我们的结果表明 间接耦合方式可能是果蝇生物钟间一种潜在的同步化机制 第二个是功能分组的果蝇生物钟多细胞模型，它是根据果蝇大脑中生物钟神经元的 解剖分布建立的该模型由2 个功能组分构成：互相通信的外侧神经元子网络( 这部分神 经元是自激时钟振子) 和仅接收来自外侧神经元信号的背侧神经元子网络( 这部分神经元 是衰减时钟振子) 通过模拟不同的实验条件，该模型不仅能模拟已知的实验现象，而且 预测了一些有趣的现象：( 1 ) 通过接收来自外侧神经元的信号，背侧神经元不仅能获得 节律性而且能达到群体同步化；( 2 ) 细胞间通信对于这2 个功能组中平均周期和平均振 幅的影响是不同的；( 3 ) 通信过程中的时间延迟能有效促进外侧神经元间的同步化；( 4 ) 在持续白昼的条件下，只有外侧神经元失去韵律性，而背侧神经元依然保持韵律振荡 研究结果揭示了果蝇生物钟神经元之间的整合机制，进一步帮助我们深入理解生物体的 行为和生理节律 最后，我们研究了细胞质中的信号分子c a m p 在哺乳动物生物钟中的作用一般认 为哺乳动物的生物钟位于下丘脑的视交叉上核( s c n ) 而且，光线刺激产生信号，通过视 网膜下丘脑束视觉通路将导引信息传递到s c n 最新实验表明，用细胞内转录一翻译反馈 环路这样的分子机制来描述哺乳动物的生物钟是不充分的为此，基于生物实验我们构 造了一个既含有转录一翻译反馈环路又含有细胞质中信号分子c a m p 介导的反馈环路的 哺乳动物生物钟模型模型研究表明：转录一翻译反馈环路和c a m p 反馈环路协作驱动 了哺乳动物的昼夜节律振荡模型在持续黑暗条件下和光照一黑暗循环的条件下的动力 学行为与实验观察是定性一致的通过模型分析，我们不仅从分子水平上解释了单突变 和双突变小鼠的表型行为，还提出了一个可以通过实验验证的新突变行为，即c a m p 低 水平组成型表达和r e v e 7 址一一双突变小鼠依然保持节律振荡这些结果提示我们： 理解s c n 中神经元的时间机制，必须从整个细胞水平上综合考虑转录一翻译反馈环路和 细胞质中的c a m p 信号分子 关键词：系统生物学，昼夜节律，生物钟，数学模型，果蝇，哺乳动物，动力学行为 l v r e s e a r c ho nm a t h e m a t i c a lm o d e l i n ga n d b i o l o g i c a lm e c h a n i s m o fc i r c a d i a nc l o c k s m a j o r ：a p p l i e dm a t h e m a t i c s p h dc a n d i d a t e ：j u n w e iw a n g s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o rt i a n s h o uz h o u a b s t r a c t a l m o s ta l ll i v i n go r g a n i s m s ，r a n g i n gf r o mc y a n o b a c t e r i at oh u m a n ，d i s p l a yc i r c a d i a n r h y t h m si np h y s i o l o g y , m e t a b o l i ca c t i v i t ya n db e h a v i o r t 1 1 em o s tf a m i l i a re x a m p l ei s s l e e p - w a k er h y t h m o t h e rp h y s i o l o g i c a lf u n c t i o n s ，s u c ha sb o d yt e m p e r a t u r e ，h o r m o n e s e c r e t i o na n db l o o dp r e s s u r e ，a l s os h o wc h a n g e sw i t hc i r c a d i a np e r i o d a l o n ge v o l u t i o n ， l i v i n go r g a n i s m st h e m s e l v e sh a v ed e v e l o p e das p c i f i co r g a n - - - c i r c a d i a nc l o c k ，w h i c hc o o r - d i n a t e sv a r i o u sc i r c a d i a nr a y t h m si nd i f f e r e n tt i s s u e sa n do r g a n s ，a n de n a b l e so r g a n i s m s t oa d a p tn a t u r a le n v i r o n m e n t a lc h a n g e s o nt h eo t h e rh a n d ，d i s r u p t i o nt oc i r c a d i a n r h y t h m su s u a l l yc a nl e a dt od y s f u n c t i o na n de v e nd i s e a s e ，s u c ha sj e tl a g ，d e l a y e ds l e e p p h a s es y n d r o m e ( d s p s ) ，a d v a n c e ds l e e pp h a s es y n d r o m e ( a s p s ) ，n o n - 2 4 - h o u rs l e e p - w a k es y n d r o m e ，p r o b l e m sa s s o c i a t e dw i t hs h i f tw o r ka n dc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s i n c e t h em o l e c u l a rm e c h a n i s m so fc i r c a d i a nc l o c k sh a v en o tb e e nw e l lu n d e r s t o o d ，t h e s ed i s - e a s e sc a nn o tb ee f f e c t i v e l yt r e a t e d t h e r e f o r e ，u n c o v e r i n gt h er e g u l a t o r ym e c h a n i s m so f c i r c a d i a nr h y t h m sa tt h em o l e c u l a rl e v e lh a sb e c o m ear e s e a r c hh o t s p o ti nt h ef i e l do f b i o l o g y t h er e l e v a n ts t u d i e sw i l lh a v ei m p o r t a n tt h e o r e t i c a la n dc l i n i c a lv a l u ei nh e l p i n g u sb e t t e ru n d e r s t a n ds o m el i f ep h e n o m e n a ，r e v e a lt h ei n t e r n a lm e c h a n i s m so fb i o l o g i c a l o r g a n i s m sf o ra d a p t i n gt h ee n v i r o n m e n t ，a n di m p r o v et h ed i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to f d i s e a s e s v w i t ht h ec o m p l e t i o no ft h eh u m a ng e n o m ep r o j e c t ( h g p ) a n dt h ec o n s t a n ti m - p r o v e m e n to fm o l e c u a l rb i o l o g yt e c h n i q u e s ，t h eg e n e t i ci n f o r m a t i o no fs o m em o d e lo r g a n - i s m s ( i n c l u d i n gf r u i tf l i e s ，m i c ea n de v e nh u m a n ) h a sc o m eo u tt op u b l i co n ea f t e rt h e o t h e r s u c hi n f o r m a t i o nm a k e si tp o s s i b l et os t u d yt h er e g u l a t o r ym e c h a n i s m so fc i r c a - d i a nc l o c k sf r o mv i e w p o i n t so fs y s t e m sb i o l o g y t h ec l o c kg e n e s ，c l o c k - c o n t r o l l e dg e n e s ( c c g s ) ，a n dr e g u l a t o r yn e t w o r k so fc l o c kg e n e s ( e g t r a n s c r i p t i o n - t r a n s l a t i o nf e e d b a c k l o o p s ) f o u n dr e c e n t l yi nh v i n go r g a n i s m sp l a yak e yr o l ei ng e n e r a t i o na n dm a i n t a i n - i n go fc i r c a d i a no s c i l l a t i o n s o nt h eo t h e rh a n d ，m a t h e m a t i c a lm o d e l i n gh a sp a r t i c u l a r a d v a n t a g e si ni n t e g r a t i n gd a t aa n da n a l y z i n gt h ed y n a m i c a lb e h a v i o ro fc o m p l e xg e n e r e g u l a t o r yn e t w o r kw i t hm u l t i p l ef e e d b a c kl o o p s ，s oi tr e c e i v e si n c r e a s i n ga t t e n t i o ni n t h es t u d yf i e l do fb i o l o g i c a lr h y t h m s ag o o dm o d e ln o to n l yc a nh e l pu su n d e r s t a n d t h ec o m p l e xs t r u c t u r eo fc i r c a d i a nc l o c k s ，b u ta l s oc a np r e d i c tn e wb e h a v i o r st h a ta r e e x p e c t e dt ob ee x p e r i m e n t a l l yv e r i f i e d i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，f o rt w ot y p i c a lm o d e lo r g a n i s m s d r o s o p h i l aa n dm a m m a l s ， w es t u d yt h em e c h a n i s m so ft h e i rc i r c a d i a nc l o c k sa tt h es i n g l e - c e l la n dm u l t i c e ul e v e l s f r o mv i e w p o i n t so fd y n a m i c s ，f o c u s i n go no s c i l l a t i o na n ds y n c h r o n i z a t i o n t h em a i n c o n t r i b u t i o n sa r ec o n c l u d e di nt h ef o l l o w i n ga s p e c t s ： f i r s t l y , w es t u d yt h ed i f f e r e n tr o l e so fn e g a t i v ea n dp o s i t i v et r a n s c r i p t i o n a lf e e d b a c k l o o p si nt h ed r o s o p h i l ac i r c a d i a nr h y t h mg e n e r a t i o n f o rt h i s ，w ep r o p o s eac o m p u t a t i o n a l m o d e lo nt h es i n g l e - c e l ll e v e l t h em o d e lc o n s i s t so fp e r m e d i a t e dn e g a t i v ef e e d b a c k l o o p ( n f l ) a n dc l k m e d i a t e dp o s i t i v ef e e d b a c kl o o p ( p f l ) ，w h i c hc a p t u r et h ee s s e n t i a l f e a t u r e so fd r o s o p h i l ac i r c a d i a nc l o c k i na g r e e m e n tw i t he x p e r i m e n t a lo b s e r v a t i o n s ， t h em o d e lc a ns i m u l a t ec i r c a d i a no s c i l l a t i o n si nc o n s t a n td a r k n e s s ( d d ) ，e n t r a i n m e n tb y l i g h t d a r k ( l d ) c y c l e s ，a sw e l la sp h e n o t y p e so fp e r 以a n dc l k 打七m u t a n t s m o r e o v e r ， s u s t a i n e do s c i l l a t i o n sp e r s i s tw h e nt h ep o s i t i v ef e e d b a c kl o o pi sr e m o v e d ，i m p l y i n gt h e c r u c i a lr o l eo fn f lf o rr h y t h mg e n e r a t i o n t h r o u g hp a r a m e t e rs e n s i t i v i t ya n a l y s i s ，w e r e v e a lt h a tr o b u s t n e s so ft h es y s t e mt o w a r dr e g u l a t o r yp r o c e s s e si nn f lr e m a i n ss t a b l e w i t ha n dw i t h o u tp f l ，a n dt h a tt h ee l i m i n a t i o no fp f l o n l yd e c r e a s e st h er o b u s t n e s so f t h es y s t e mt o w a r dr e g u l a t o r yp r o c e s s e si no r i g i n a lp f l i t s e l f o u rm o d e l s ，t h o u g hs i m p l e ， c a na i du su n d e r s t a n dt h ed e s i g np r i n c i p l e so fu n d e r l y i n gc i r c a d i a nc l o c k si nd r o s o p h i l a a n do t h e ro r g a n i s m sw i t hc o m p l e xt r a n s c r i p t i o n a lf e e d b a c ks t r u c t u r e s s e c o n d l y , w ei n v e s t i g a t et h es y n c h r o n i z a t i o nm e c h a n i s m so fc i r c a d i a nn e u r o n si n a d u l td r o s o p h i l ab r a i n f o rt h i s ，w ec o n s t r u c tt w om u l t i c e l l u l a rm o d e l s t h ef i r s ti s a ni n d i r e c t l y - c o u p l e dm u l t i c e l l u l a rm o d e l ，w h i c hc o m b i n e sb o t hi n t r a c e l l u l a ra n di n t e r - c e l l u l a rd y n a m i c s b ys i m u l a t i n gd i f f e r e n te x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s ，w ef i n dt h a ts u c ha c o u p l i n gw a yc a ns y n c h r o n i z eb o t hh e t e r o g e n e o u ss e l f - s u s t a i n e dc i r c a d i a nn e u r o n sa n d h e t e r o g e n e o u sm u t a t i o n a ld a m p e dc i r c a d i a nn e u r o n s m o r e o v e r ，t h e s en e u r o n sc a n a l s o b ee n t r a i n e dt oa m b i e n tl dc y c l e s ，d e p e n d i n go nt h ei n t e r c e l l u l a rs i g n a l i n g o u rr e s u l t s i n d i c a t et h a tt h ep r o p o s e di n d i r e c tc o u p l i n gs c h e m ei sa p o t e n t i a lm e c h a n i s m o fm e d i a t i n g s y n c h r o n o u sb e h a v i o ra m o n gh e t e r o g e o u sd r o s o p h i l ac i r c a d i a nn e u r o n s t h es e c o n di sa f u n c t i o n a l l y - g r o u p e dm u l t i c e u u l a rm o d e l ，w h i c hi sb a s e do nt h ea n a t o m i c a li d e n t i f i c a t i o n o fc i r c a d i a np a c e m a k e rn e u r o n si nd r o s o p h i l ab r a i n t h em o d e lc o n s i s t so ft w og r o u p s ： t h es e l f - s u s t a i n e dl a t e r a ln e u r o n s ( l n s ) c o m m u n i c a t i n gt oe a c ho t h e ra n dt h ed a m p e d d o r s a ln e u r o n s ( d n s ) r e c e i v i n gn e u r o t r a n s m i t t e r so n l yf r o mt h el n sw i t h o u ti n t e r a c t i o n w i t h i nt h i sg r o u p b ys i m u l a t i n gd i f f e r e n te x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s ，w ef i n dt h a tt h ep r o - p o s e dm o d e l ，e x c e p tf o rb e i n gc a p a b l eo fr e p r o d u c i n gs o m ek n o w ne x p e r i m e n t a lr e s u l t s w e l l ，a l s oc a np r e d i c ts o m ei n t e r e s t i n gp h e n o m e n a ：( 1 ) t h ed n sn e e dn e u r o n a lp r o j e c - t i o n sf r o mt h el n st ob er h y t h m i ca n dt os y n c h r o n i z e ；( 2 ) t h ee f f e c to fc o m m u n i c a t i o no n m e a na m p l i t u d ea n dm e a np e r i o do ft w og r o u p si sd i f f e r e n t ；( 3 ) c o m m u n i c a t i o nd e l a yc a n f a c i l i t a t et h en e t w o r ks y n c h r o n i z a t i o no ft h el n s ；( 4 ) o n l yt h el n sl o s er h y t h m i c i t yu n d e r c o n s t a n tl i g h tc o n d i t i o n s t h e s er e s u l t sr e v e a lt h em e c h a n i s mo fa ni n t e g r a t e dp a c e m a k e r t h a tw o u l dg o v e r nb e h a v i o r a la n dp a y s i o l o g i c a lr h y t h m i c i t yo ft h em o d e lo r g a n i s m f i n a l l y , w es t u d yt h er o l eo fc y t o p l a s m i cc a m ps i g n a li ns u s t a i n i n gt h em a m m a l i a n c i r c a d i a no s c i l l a t i o n s i ng e n e r a l ，t h em a s t e rc l o c ko r c h e s t r a t i n gt h em a m m a l i a nc i r c a - d i a np r o g r a m m ei s t h o u g h to fa sl o c a t e di nt h es u p r a c h i a s m a t i cn u c l e i ( s c n ) o ft h e h y p o t h a l a m u s l i g h ti st h em o s tp o t e n te n t r a i n i n gs i g n a l ，a n dw i t ht h er e t i n o h y p o t h a l a - m i ct r a c t ( r h t ) ，ad o m i n a n tr e t i n a lp a t h w a y , t h ee n t r a i n e di n f o r m a t i o nr e a c h e st h es c n r e c e n te x p e r i m e n t a le v i d e n c ei n d i c a t e st h a tt h ec a m ps i g n a li sa ni n d i s p e n s a b l ec o m p o - n e n to fm a m m a l i a nc i r c a d i a nc l o c k s ，i m p l y i n gt h a tp r e v i o u sm o l e c u l a rd e s c r i p t i o no ft h e m a m m a l i a nt i m e k e e p i n gm e c h a n i s mb a s e do nt r a n s c r i p t i o n a l - t r a n s l a t i o n a lf e e d b a c kl o o p s ( t t f l s ) i si n c o m p l e t e b a s e do nt h i s ，w ed e v e l o pa n o v e lm a t h e m a t i c a lm o d e lb yi n c o r - p o r a t i n gb o t ht t f l sa n dc a m p m e d i a t e df e e d b a c kl o o pi n t ot h em a m m a l i a nc i r c a d i a n c l o c k t h i sm o d e ls h o w st h a tt h e s ei n t e r a c t i n gf e e d b a c kl o o p sc a nc o o p e r a t i v e l yd r i v et h e c i r c a d i a nr h y t h m so fm a m m a l s a l s o ，i tc a nr e p r o d u c es o m ee x p e r i m e n t a lo b s e r v a t i o n s w i t hq u a l i t a t i v es i m i l a r i t i e s ，e g ，s u s t a i n e dc i r c a d i a no s c i l l a t i o n si nd da n de n t r a i n m e n t t ol dc y c l e s i na d d i t i o n ，i tc a ne x p l a i nt h ep h e n o t y p e so fs i n g l ea n dd o u b l e - m u t a n t m i c e ，a n dh e l pu sm a k ea ne x p e r i m e n t a l l y - t e s t a b l ep r e d i c t i o n ：o s c i l l a t i o n sm a y b er e s c u e d w h e na r r h y t h m i cm i c ew i t hc o n s t i t u t i v e l yl o wc o n c e n t r a t i o n so fc a m pa r ec r o s s e dw i t h r e v e r b a 一一m u t a n tm i c e w ec o n c l u d et h a tt ou n d e r s t a n dt h et i m e k e e p i n gm e c h a n i s m o fs c nn e u r o n s ，t h et t f l ss h o u l dn o tb ei s o l a t e df r o mi n t r a c e l l u l a rc a m p d e p e n d e n t s i g n a l i n g k e y w o r d s ：s y s t e m sb i o l o g y , c i r c a d i a nr h y t h m ，c i r c a d i a nc l o c k ，m a t h e m a t i c a lm o d e l i n g ， d r o s o p h i l a ，m a m m a l s ，d y n a m i c a lb e h a v i o r 插图目录 1 1 从基因到蛋白质的表达过程示意图 8 1 2 中心法则示意图1 0 1 3 基本的基因调控网络：顺式调节和反式调节1 1 2 1 完整生物钟系统：输入一中央振荡器输出2 0 2 2 果蝇生物钟转录反馈环路总示意图2 5 2 3 果蝇生物钟p e r t i m 转录反馈环路2 6 2 4 果蝇生物钟c l k 转录反馈环路 2 7 2 5 光照对果蝇生物钟的导引机制示意图 2 9 2 6 哺乳动物生物钟转录反馈环路总示意图3 2 2 7 哺乳动物生物钟r o p e 咖c r y 转录反馈环路3 3 2 8 哺乳动物生物钟b m a l l 转录反馈环路3 4 2 9 从视网膜( r e t i n a ) 到视交叉上核( s c n ) 的视觉通路示意图 3 6 3 1 由正负反馈环路组成的果蝇生物钟单细胞模型4 0 3 2 果蝇生物钟m r n a 和蛋白质的时间演化曲线( a ) p e rm r n a 和c l k m r n a 的昼夜节律振荡；( b ) 蛋白p e r 和c l k 的昼夜节律振荡4 7 3 3 基因突变表型模拟( a ) 长周期突变p e r l ；( b ) 短周期突变p e r s ；( c ) p e r 0 1 单突变果蝇中昼夜节律停止；( d ) c l k 打凫单突变导致果蝇昼夜节律振荡停 止4 9 3 4 由蛋白c l k 抑制基因c l k 的转录所形成的负反馈环路驱动的果蝇生物钟 昼夜节律振荡除v 尸e r = 0h 一，n = 5 ，v c l k = 1 9n m h _ 1 外，其它模型参 数与表3 1 中一样5 1 3 5 没有正反馈环路时，果蝇生物钟中有些元素的节律振荡依然保持( a ) p e r m r n a 和c l km r n a 的时间演化；( b ) 蛋白p e r 和c l k 的时间演化 除k d 知= 5 0 0n m 外，其它模型参数与表3 1 中一样5 2 x 1 v插图目录 3 6 果蝇生物钟周期关于生化参数的敏感性( a ) 每个参数扰动其标准值的 + 5 ；( b ) 每个参数扰动其标准值的一5 5 3 3 7 规则的光照一黑暗循环( 1 2 h ：1 2 h ) 导引的果蝇生物钟动力学( a ) 1 2 h ：1 2 h 光照一黑暗循环导引的精确2 4 小时节律振荡；( b ) 导引动力学对白昼光 照强度的鲁棒性；( c ) 持续光照条件下，果蝇失去昼夜节律振荡5 5 3 8 不规则的光照一黑暗循环导引的果蝇生物钟动力学( a ) 8 h ：1 6 h 光照一黑 暗循环导引的精确2 4 小时节律振荡；( b ) 1 6 h ：8 h 光照一黑暗循环导引的 精确2 4 小时节律振荡5 6 4 1 成年果蝇大脑中生物钟神经元的分布示意图 5 9 4 2 间接耦合的果蝇生物钟多细胞模型6 1 4 3d d 条件下，自激振荡的果蝇生物钟神经元同步化行为( a ) k = 0 对应 的蛋白c l k 的时间演化；( b ) k = 0 3 对应的蛋白c l k 的时间演化； ( c ) 序参数r 对耦合强度k 的依赖曲线；( d ) k = 0 4 对应的蛋白c l k 的时间演化6 4 4 4 d d 条件下，衰减振荡的果蝇时钟神经元同步化行为( a ) k = 0 对应的 蛋白c l k 的时间演化；( b ) k = 0 4 5 对应的蛋白c l k 的时间演化；( c ) 序参数冗对耦合强度k 的依赖曲线；( d ) k = 0 5 对应的蛋白c l k 的时 间演化6 5 4 5 1 2 小时一1 2 小时黑暗一光照循环导引的果蝇生物钟动力学( a ) 耦合的自 激细胞中蛋白c l k 的演化；( b ) 耦合的衰减细胞中蛋白c l k 的演化6 6 4 6 功能分组的果蝇生物钟群体模型上图：果蝇生物钟单细胞简化模型下 图：功能分组的果蝇生物钟网络示意图 6 8 4 7 对应于方程( 4 1 ) 的果蝇生物钟模型的分岔图7 0 4 8 序参数兄对二维参数空间( 硒，2 ) 的依赖性关系7 0 4 9 一些典型的协作行为 7 2 4 1 0 耦合强度对果蝇生物钟平均周期和振幅的影响( a ) 和( b ) 对应于l n 组神经元；( c ) 和( d ) 对应于d n 组神经元，其中实线对应于k 1 = o 0 6 ， 虚线对应于甄= 0 5 7 4 插图目录 4 1 1 耦合延迟的积极作用( a ) 7 = 0h 时的非同步振荡；( b ) 7 = 5h 时的 同步振荡7 5 4 1 2 光照对果蝇大脑中1 5 0 个神经元的影响( a ) 1 2 h ：1 2 h 光照一黑暗循环使 l n 组神经元和d n 组神经元达到同步化；持续光照条件下，l n 组神经 元失去节律性( c ) ，而d n 组神经元依然维持节律振荡( d ) 7 7 5 1 由转录反馈环路和c a m p 组成的哺乳动物生物钟单细胞模型8 0 5 2 c a m p 介导的反馈环路可以支撑哺乳动物生物钟昼夜节律振荡( a ) 和 ( b ) 对应于c a m p 介导的强反馈环路；( c ) 和( d ) 对应于没有c a m p 介 导的弱反馈环路j 8 6 5 3c a m p 介导的反馈环路可以调节哺乳动物生物钟昼夜节律振荡( a ) 和 ( b ) 对应于有c a m p 介导的强反馈环路；( c ) 和( d ) 对应于没有c a m p 介导的弱反馈环路8 7