（有机化学专业论文）聚乙二醇支载合成含氮杂环化合物和β氨基醇.pdf

摘要 聚7 _ , - - 醇( p e g ) 作为可溶性聚合物载体广泛应用于有机合成，因其具有不溶性交联 聚合物具有的易于分离和纯化、可循环使用的特点和经典液相的进行均相反应，反应进 程可用常规分析方法监测和产物易解脱等优点，因而在有机合成中得到广泛的应用。 本文概述了聚合物支载在杂环合成中的进展，利用聚乙二醇作为可溶性聚合物载体 成功合成了1 1 种3 一取代- 1 ，2 ，3 ，4 - 四氢吡啶并【3 ，2 - d 嘧啶- 2 ，4 - 一- - 酮和1 0 种3 - 取代2 一硫 代海因等具有药理活性的小分子化合物，尝试了p 氨基醇衍生物的合成。 第一章：文献综述 概述了近年来交联聚苯乙烯、线形聚苯乙烯和聚乙二醇等聚合物载体在杂环化合物 合成中的应用。m e r r i f i d d 树脂、w a n g 树脂、r i l l l 【树脂及t e n t a g e 埘脂等都是以交联聚苯 乙烯高聚物为核心引入不同连接桥分子片段的聚合物载体，它们以其易分离和纯化的优 点广泛应用于杂环化合物的合成。聚乙二醇和线型聚苯乙烯是最常用的两种可溶性聚合 物载体，具有固相合成和经典液相反应的优点，广泛应用于杂环化合物的合成。 第二章：聚乙二醇支载3 取代1 ，2 ，3 ，4 四氢吡啶【3 ，2 川嘧啶2 ，4 二酮的合成 利用p e g 3 枷作为可溶性聚合物载体，首先与吡啶二甲酸酐反应得到p e g 支载的羧 酸，再与氯甲酸乙酯和叠氮化钠的水溶液反应生成p e g 支载的酰基叠氮化物，p e g 支 载的酰基叠氮化物在脂肪族伯胺、k 2 c 0 3 、甲苯回流的条件下，经库尔提斯重排、关环 与解脱一锅反应成功制得1 1 种3 取代1 ，2 ，3 ，4 四氢吡啶并【3 ，2 明嘧啶2 ，4 二酮，总产 率为8 4 8 9 。p e g 在整个反应过程中除担任聚合物载体，还起到保护基和相转移催化 剂的作用。 第三章：聚乙二醇支载3 取代2 硫代海因的合成 利用p e g 3 枷作为可溶性聚合物载体，首先与溴乙酰溴反应得到p e g 支载的乙酸 酯，再与叠氮化钠反应生成叠氮化物，p e g 支载的叠氮乙酸酯与三苯基膦、二硫化碳反 应形成p e g 支载的异硫氰酸酯，再与胺发生加成、关环与解脱的一步反应得到1 0 种3 取代2 硫代海因，总产率为8 3 9 3 。该合成路线利用p e g 支载的异硫氰酸酯中间体， 合成步骤少，操作简单。 第四章：聚乙二醇支载夕氨基醇的合成 利用p e g 到o o 作为可溶性聚合物载体，首先与溴乙酰溴反应得到p e g 支载的乙酸酯， 再经硫叶立德得到p e g 支载的环氧化合物，p e g 支载的环氧化合物经胺解开环、解脱 初步得到芦氨基醇。此路线还有待进一步探讨。 第五章：结论 总结了聚7 , - - 醇作为可溶性载体成功合成1 1 种3 - 取代- 1 ，2 ，3 ，4 一四氢毗啶并【3 ， 2 切嘧啶一2 ，4 - - 晰1 l o 种3 - 取代一2 - 硫代海因及初步探讨户一氨基醇的合成氨。 关键词：聚乙二醇；支载； 合成；3 取代一1 ，2 ，3 ，4 - 四氢吡啶并【3 ，2 明嘧啶2 ，4 - - 酮； 3 取代一2 - 硫代海因；声- 氨基醇 i i a b s t r a c t p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) i sa p p l i e dt oo r g a n i cs y n t h e s i sa ss o l u b l i cs u p p o r t ，w h i c h c o m b i n e sc h a r a c t e r i s t i c so fi n s o l u b l ec r o s s l i n k e dp o l y m e rs u c ha se a s ys e p a r a t i o na n d p u r i f i c a t i o n , r e c y c l a b l ea n dm e r r so fc l a s s i cs o l u t i o n r e a c t i o ns u c ha sd e t e c t i n gr e a c t i v e p r o c e d u r ew i t h r o u t i n ea n a l y t i cm e t h o d sa n de a s yc l e a v a g ef r o mp o l y m e i cs u p p o r t s op e gi s w i d e l yu s e di no r g a n i cs y n t h e s i s t h i st h e s i sg e n e r a l i z e st h ep r e s e n ts i t u a t i o no fa p p l i c a t i o no fp o l y m e ra ss u p p o r ti n h e t e r o c y c l i cc h e m i s t r y , s u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e s3 - s u b s t i t u t e d 一1 ，2 ，3 ，4 - t e t r a h y d r op y r i d o 3 ， 2 - , q p y r i m i d i n e 一2 ，4 - d i o n e a n d3 - s u b s t i t u t e d 一2 一t h i o h y d a n t o i nu s i n gp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) a ss u p p o r t ，a n da t t e m p t st os y n t h e s i z e ，- a m i n oa l c o h o lu s e dp e g a ss u p p o r t c h a p t e ro n e ：l i t e r a t u r er e v i e w t h i st h e s i sg e n e r a l i z e st h ep r e s e n ts i t u a t i o no fa p p l i c a t i o no fc r o s s - l i n k e dp o l y s t y r e n e ， n o n c r o s s - l i n k e dp o l y s t y r e n ea n dp e ga ss u p p o r ti nh e t e r o c y c l i cc h e m i s t r y m e r r i f i e l dr e s i n ， w a n gr e s i n , r i n kr e s i n a n t it e n t a g e lr e s i na r ep o l y m e rs u p p o r t sw i t hc r o s s - l i n k e d p o l y s t y r e n e a st h ec o r ei n t r o d u c i n gd i f f e r e n tl i n k e r s ，w h i c ha r ee x t e n s i v e l ya p p l i e di n h e t e r o c y c l i cc h e m i s t r yw i t ht h ea d v a n t a g e so fe a s yi s o l a t i o na n dp u r i f i c a t i o no fp r o d u c t s p e ga n dn o n - c r o s s l i n k e dp o l y s t y r e n ea st h em o s ti n t e r e s t i n gs o l u b l es u p p o r ti nh e t e r o c y c l i c c h e m i s t r yc o m b i n e st h ea d v a n t a g e so fh o m o g e n e o u ss o l u t i o nc h e m i s t r yw i t hs o l i d p h a s e o r g a n i cs y n t h e s i sm e t h o d s 。 c h a p t e rt w o ：t h es y n t h e s i so f3 - s u b s t i t u t e d - 1 ，2 ，3 ，4 - t e t r a h y d r o p y r i d o 3 ，2 - 明p y r i m i d i n e - 2 ，4 - d i o n e su s i n gp e g a ss u p p o r t p e g 3 4 0 0u s e da ss o l u b l i cs u p p o r t ，f i r s tr e a c t e dw i t h2 ，3 - p y r i d i n e d i c a r b o x y l i ca n h y d r i d e t og i v ep e g b o u n de s t e r ，w h i c hw a st r a n s f o r m e di n t oc o r r e s p o n d i n gp e g b o u n da c y la z i d ei n s o l u t i o no fs o d i u ma z i d e t h e nt h ep e g - s u p p o r t e da c y la z i d ew a sr e a r r a n g e d ，r e a c t e dw i t ha s e r i e s o fa m i n e sa n d s p o n t a n e o u s l yc y c l e d t o g i v e t h e3 - s u b s t i t u t e d 一1 ，2 ，3 ， 4 - t e t r a h y d r o p y r i d o 3 ，2 - d p y r i m i d i n e - 2 ，4 - d i o n e si n8 4 - 8 8 o v e r a l ly i e l d s p e gn o to n l y a c t e da sas o l u b l es u p p o r t ，b u ta sp r o t e c t i o ng r o u pa n dp h a s et r a n s f e rc a t a l y s ti no u rm e t h o d c h a p t e rt h r e e ：t h es y n t h e s i so f3 一s u b s t i t u t e d - 2 一t h i o h y d a n t o i nu s i n gp e g a ss u p p o r t p e g 3 枷u s e da ss o l u b l i cs u p p o r t ，f n s tr e a c t e dw i t hb r o m o a c e t y lb r o m i d e ，a n dt h e n r e a c t e dw i t hs o d i u ma z i d eb ya z a - w i t t i n gr e a c t i o nt of o r mc o r r e s p o n d i n gp e g - s u p p o r t e d i s o t h i o c y a n a t ea n ds p o n t a n e o u s l yc y c l e dt og i v e3 一s u b s t i t u t e d 一2 t h i o h y d a n t o i ni n8 3 一9 3 o v e r a l ly i e l d s i no u rm e t h o d ，ai n t e r m e d i a t eo fp e g - s u p p o r t e di s o t h i o c y a n a t es y n t h e s i z e db y a z a w i t t i n gr e a c t i o nw a sa p p l i e d t h ea d d i t i o n , c y c l i z a t i o na n dc l e a v a g es t e p sw e r ec o m b i n e d i i i i no n es t e p ，a n dt h ee x p e r i m e n tm a n i p u l a t i o n sw e r es i g n i f i c a n t l ys i m p l i f i e d c h a p t e rf o u r ：t h es y n t h e s i so f f l - a m i n oa l c o h o lu s i n gp e g a ss u p p o r t p e g 3 4 0 0u s e da ss u p p o r t ，f i r s tr e a c t e dw i t hb r o m o a c e t y lb r o m i d e ，a n dt h e nr e a c t e dw i t h d i m e t h y ls u l f i d eb ys u l f u ry l i d er e a c t i o nt og i v ep e g b o u n de p o x i d e t h ep e g - b o u n d e p o x i d ew a sa m i n o l y s i z e da n dc l e a v e df r o mp e gs u p p o r tt of o r m f l - a m i n oa l c o h 0 1 t h i sr o u t e w o u l de x p l o r ef u r t h e r c h a p t e rf l v e ：c o n c l u s i o n k e y w o r d s ：p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ；s u p p o i t ；h e t e r o c y c l e s ；s y n t h e s i s ；3 - s u b s t i t u t e d 1 ，2 ，3 ， 4 - t e t r a h y d r o p y r i d o 3 ，2 - d p y r i m i d i n e - 2 ，4 - d i o n e ；3 - s u b s t i t u t e d - 2 t h i o h y d a n t o i n ；夕- a m i n o a l c o h o l i v 湖北大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研 究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研 究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完 全意识到本声明的法律后果由本人承担。 论文作者签名：匍风鬃 日期：z 和寥年f 月；日 学位论文使用授权说明 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的 印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以允许采用影印、缩印、 数字化或其它复制手段保存学位论文；在不以赢利为目的的前提下，学校可以公 开学位论文的部分或全部内容。( 保密论文在解密后遵守此规定) 作者签名：伺f 珂厌日期：矽车月；用 指导教师签名：碍瘢。 日期：力毋； 第一部分文献综述 第一部分文献综述 1 1 引言 杂环化合物是含有一个或多个杂原子( 0 、n 或s ) 的五元或六元环系或稠环系 为主的一类化合物。从1 8 5 7 年a n d c r s o n 从骨焦油中分离出吡咯，1 8 7 0 年s c h c c l c 制出呋喃和1 8 8 2 年m c y e r 姗 性地发现噻吩至今也不过一个多世纪，被研究的杂 环化合物己发展到惊人的数字。近年来，杂环化合物由于其显著的生物和药理活 性日益受到人们的关注，并成为化学领域内的研究热点之一。 近来不断报道用聚合物作载体成功地合成杂环化合物，并为杂环化合物库的 组合合成和生物活性筛选提供了简捷实用的新方法。例如m c r r i f i c l d 树脂、w a n g 树脂、r i n k 树脂、t d t y l 树脂、t e n t a g e l 树脂等不溶性的聚合物载体和线性聚苯 乙烯、聚乙二醇( p e g ) 等可溶性聚合物载体都广泛应用于杂环化合物的合成。聚 合物支载的有机反应具有( 1 ) 可采用过量的低分子试剂参与反应，使反应进行完 全；( 2 ) 通过过滤以除去过量的低分子试剂和副产物，方便分离纯化；( 3 ) 聚合物 载体可再生重复使用；( 4 ) 可以进行自动合成等独特的优点。本文综述近年来聚 合物支载合成杂环化合物的研究进展。 1 2 聚苯乙烯一二乙烯苯交联树脂支载杂环化合物的合成 由于很多具有生物活性的化合物都具有杂环结构，因此药物和农药的发展就 需要确立一种有效的杂环化合物的合成方法。在大规模筛选化学的多种不同形式 中，固相有机合成由于能够有效的操作大量合成中间体而扮演着关键角色。聚苯 乙烯二乙烯苯交联树脂( p s d v b ) 是固相有机合成中使用比较早的一类聚合物载 体。m e r r i f i e l d 树脂、w a n g 树脂、r i n k 树脂及t e n t a g e l 树脂等都是以交联聚苯乙烯 高聚物为核心引入不同连接桥分子片段的聚合物载体。 1 2 1m e r r i f i e l d 树脂支载杂环化合物的合成 m c r r i f i c l d 树脂( f i g 1 ) 是将聚苯乙烯一二乙烯苯交联树脂( p s d v b ) 中苯环进 行甲基化后得到的树脂。由于氯甲基树脂同n 保护氨基酸的羟基反应的条件较为 激烈，有的氨基酸，如h i s 和m e t 等，还可能发生烷基化等副反应。因此，除一方 面发展了反应活性较高的溴甲基树脂外，又发展了羟甲基树脂。 湖北大学硕士学位论文 99h 。 h hh 2 扩6 c h h 2 c h 2 c 一 c t = 。 呛c 哟h m e r r i f i e l d 树脂 i 碴1 m c r r i f i c l d 树脂化学性质稳定，并具有热稳定性和机械硬性好等优点，目前仍 是固相有机合成中使用广泛的聚合物载体。目标产物需用强酸性条件( 如t f a 、 t f m s a 等) 处理，使其与树脂分离。然而，强酸性切割条件容易对目标化合物库 造成污染甚至破坏，如用t f a 切断m c r r i f i e l d j 时脂酯连接基团时，目标化合物库会 被三氟乙酸酯污染。 1 2 1 1m e r r i f i e d 树脂支载含有一个杂原子的杂环化合物的合成 k o n d o 等【1 】利用m c r r i f i c l d 树脂固相合成了苯环上具有不同取代基的吲哚碳 酸甲酯l ( s c h c m c l ) 。 兮。h 一氐从r _ 氐姒2 i 1 ) p dc a t ，l i g a n d e t a n d m f 1 1 0o c 1 5h 。1 。_ - r 1 2 1 m e o n a m e o h t h f 6 0o c 1 2 h c 0 0 m e h l r 2 r 1 s c h e m e l k n e p p e d l 2 1 最近报道了用m e i f i e l d 树脂支载的硝基苯甲酸，经格氏反应，最 后用碱解脱，获得一系列纯度高的吲哚取代物2 ( s c h e m e2 ) 。 0 跌r 、_ ，l c h 2 c 1 2 o 2 o r 生 n o z 曷蒜。 第一部分文献综述 q o r 1 m e o 2 s c h e m e 2 m a c l c o d c 等【3 l 先把m e n i f i e l d 树脂酯化，并和钛试剂反应，得到烯醇醚，并用 b 州f 处理，再解脱得到苯环取代的苯并呋喃3 ( s c h e m e3 ) 。 9 。百r ，带u 一 量 哂 r 2 晗r 3 s c h e m e 3 c r a i g 等 4 1 首次报道了异喹啉的合成。利用m e n i f i e l d 树脂作为载体，支载进行 d i e l s a l d e r 反应，无痕迹切割得到目标产物4 ( s c h e m e4 ) 。 。h 兰c 嚣c n0 警c 骂瓯足c2 1c k， o r i u c c 1 3 c n ，p h m c ，1 0 5o c ，1 4 h 4 s c h e m e 4 r o i l i n g 等【5 】用m e r r i f i e l d 树脂支载的溴戊酸，经过亲核取代将苯乙胺活化， 然后与苯甲酰氯反应，通过b i s c h l e r - n a p i e r a l s k i 关环和亚胺离子还原形成异喹 啉骨架s ，以胺为解脱剂从树脂上解脱得到异喹啉酰胺6 的化合物库( s c h e m e 5 ) 。 3 湖北大学硕士学位论文 b r 、 i l ，o h o g 氓1 h o 。- o 1 1 c m h 。2 s c 。 2 ：, c p 。y r 。i d 。i n c e 撕 c h 2 c 1 2 ，, p y r i d 。i n e d m a p0 - 2 2 c ，2 4 h 钆甲n ，o，u 以 5 2 ) c h 2 c 1 2 c h 3 c n ，r 1 n h 2h r e f u i x , 2 4 h r i - - n u 1 。门 u 1 。国1 ) 一p d c , o c t o l u e m n e , s c h e m e 5 一r 2 o 1 2 1 2m e r r i f i e d 树脂支载含有两个杂原子的杂环化合物的合成 y a h 和g s t a c h 6 1 报道了吲唑化合物的合成( s c h c m e6 ) 。将腙固定在m e r r i f i e l d 树脂上，随后氧化成酯，经l e w i s 酸催化关环解脱得到吲唑7 ，产物具有7 9 的产 率和9 5 以上的纯度。 卜n 江一k n 6 山 b f 3 e t 2 0 c h 2 c 1 2 _ ，p h 躐h 、n = ( 一：= ： p h 。扣n 憾卜 9 0 山、n m e 玲n 争拎7 n g h s c h e m e6 c o b b 等【7 】经过两步反应就合成了喹啉8 ( s c h e m e7 ) ，第一步，m e r r i f i e l d 树脂 与氧代的氯乙酸酯酯化，然后与邻氨基苯甲酰胺酰化，脱水环化，解脱得到了目 标产物喹啉8 。 4 黑 乱 o v 卧 、 第一部分文献综述 o a 一。日 。 。h 五麓忑铲。一。 o 寸o o o o d i o x a n e ，c s am o n o h y d m t e , 1 1 0 0 c ，4 8 h ，、- 1 ) m e 3 s i c i ，n a i ，m c c n ，d i o x a n e ，7 5 。c ，1 8 ” 2 1h c i 。r c f l u x , 2 h o 8 s c h e m e 7 w e i 等【8 】于艮道了以m e r r i f i e l d 树脂支载的亚胺膦作为一种固相中间体，方便 快速的合成了喹唑啉9 ( s c h e m e8 ) 。这一战略也适用于合成其他多种含氮类化合 物。 0 o 0 o 9 s c h e m e 8 欧阳等【9 1 报道一种合成苯并氧代氮杂卓1 0 的策略( s c h e m e 外。树脂支载的 邻氨基酚与2 氟5 硝基苯甲酸反应，所得树脂支载的产物在d b u 作用下关环后解 脱得到产量可观的目标产物1 0 。 f - - - - - - - - - - - - - 叫 h o a r , d i c , d m f r t ，1 2 h s c h e m e9 5 n 0 2 q 国q 村犷 s n 湖北大学硕士学位论文 b o o j a m r a 掣1 0 】采用了不同的策略合成了1 ，4 苯并二氮杂卓2 ，5 二酮( s c h e m e 1 0 ) 。m e r r i f i e l d 树脂在氢化钠的条件下与苯酚反应再接上氨基酸酯，在碱性条件 下与伯胺反应然后酰化关环，再解脱得n 1 ，4 苯并二氮杂卓2 ，5 二酮。 卑跌c - o e d c ，n m p r 1 叭刚e r 1 o u r 3 x 删每 o 9 n e t f a ， d m s o h 2 0 t h f d m f t t ，3 0 h 1 2 2w a n g 树脂支载杂环化合物的合成 w a n g 树脂( f i 吕2 ) 是羟甲基聚苯乙烯载体的改良形式。在固相有机合成中应 用最广泛，约占使用载体总量的4 0 。这种树脂是酸敏性的，支载产物可在5 0 ( v n ) t f a d c m 中解脱得到。由于其相对温和的解脱条件使得它在固相组合 合成中得到广泛的应用。 兮。h = 心c h 2 0 h ( 下同) w a n g 树脂 f i g 2 1 2 2 1w a n g 树脂支载含有一个杂原子的杂环的合成 m a r t i i l 等【1 1 1 利用w a n g 树脂在微波辅助下，数分钟内无痕迹固相合成了具有 取代基的邻苯二甲酰亚胺1 2 ，反应具有良好收率和纯度( s c h e m e1 1 ) 。 6 9似即 阳州 q o 第一部分文献综述 l - - o h + r ， o r 2 - n h 2 r 1 o h o o h o o o o o o o h n r 2 + r 1 h s c h e m e1 1 0 n r 2 0 g u t h r i e 等 1 2 】先把w a n g 树脂酯化，并和钛试剂反应，得到烯醇醚1 3 ，经t f a 、 b u 4 n f 处理，再用t f a - h 2 0 ( 1 - 1 ，v ：v ) c h 2 c 1 2 解p j 觉3 0m i n 得t u 2 取代的苯 并呋喃1 4 ，产率3 8 8 3 ( s c h e m e1 2 ) 。 s p h t i c p 2 5 0 t f a ( a q ) - c h 2 c 1 2 ( 1 ；1 立 _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - - _ _ - - - _ - _ t b s 。y o r 1 ) b u 4 n f ，t h f 2 ) 5 0 t f a ( a q ) - c h 2 c 1 2 ( 1 ：1 ) s c h e m e1 2 1 4 c o l l i n i _ ；f 1 e l l i n g b o e 1 3 】报道了钯催化的w a n g 树脂支载固相合成三取代的吲哚 1 5 的方法( s c h e m e1 3 ) ，产率3 4 7 6 。 m s c l l i c i , c o l l i d i n e 铲o h 堕盟_ o o ( - c l 啪c 以h 2 c s 2 c 0 3 ，d m f ， 兰兰 一r 1 5 0 1 8 h o c h 1 ) p d ( p p h 3 ) 2 c l , c u ，e t 2 n h ，d m f ，2 h 2 ) ( c f 3 c o ) 2 0 ，p y r i d i n c ，c h 2 c 1 2 ，2h 7 r 湖北大学硕士学位论文 o 1 ) r 3 x ，n a i - i ，d m f ，4h 2 1 亚垒丛2 1 2 z2 塾- h o o c s c h e m e1 3 o r 2 1 5 h c e r d i n g 等 1 4 】运用w a n g 树脂支载和d i e l s 一d e r 反应固相合成了4 2 0 0 个氧代 吲哚1 6 的化合物库( s c h e m e1 4 ) 。 o o r h 2 n 肜 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - e d c ，h o b ti h 2 0 e t 3 n ，d m f ，1 1 , 1 8 h u p d ( p p h 3 ) 4 1 0 p h n i - i c h 3 - - - - - - - - - - l - - d m s o d m f ( i ：i ) 5 5o c 1 8 h o r u c l 2 ( = c h p h ) ( p c y 3 ) 2 ( 5 ) b e n z e n e ，7 5o c ，1 8h - - - - - - - - - - - - - - - r 2 型业型坐当q 。 s c h e m e1 4 o 叹 o 众。 o o h r 1o r 2 1 6 r 2 苯并吡喃酮是一类重要的天然产物，w a t s o n 等【1 5 】用w a n g 树脂作载体固相 合成了此类化合物1 7 ，产率8 0 一9 8 ( s c h e m e1 5 ) 。 8 一塑 第一部分文献综述 oo 酏从。伺+ s c h e m e1 5 1 ) p y - - _ _ - l - _ - - l _ _ l - 2 ) t f a d c m r 1 2 2 2w a n g 树脂支载含有两个杂原子的杂环的合成 o 1 7 o h q 挺。三俄 搬三 “l 荩_ 2 n 3 - 。i _ 蕊n 式 刚d 。百。 r 1r 2 以趸。b s n a 2 d m f 聩s 。国 r 1 i ；1 2 以y b r 2 - b r , z b u c l i t f c h ( o m c ) 3 c a 2 c l z b 萝 1 9 s c h e m e1 7 p 卸和s u n f l 8 1 报道了w a n g 树脂固相组合合成氧代苯并咪唑2 1 ( s c h e m e1 8 ) 。 如图所示，首先将氟基用胺取代，然后将硝基苯胺还原成胺，最后与碳酰氯反应， 9 锄 ，驭 湖北大学硕士学位论文 关环得到氧代苯并咪唑的骨架结构2 0 ，最终解脱下来的产物具有很好的产率和 纯度。 q o o f“凹州m q 。 n o = o 。 c b c 、o 儿o ，c c b v 0 n o = n - r h m z n 删, n h m 4 c 1 ，3h 跌u m c 0 h 。r t 。 k c n ( i ) ，m e o h ，m e 、 1 1 ，1 0h o o n h a n - r h s c h e m e1 8 喹喔啉、喹唑啉化合物是含有两个杂原子的苯并六元环化合物，具有这些结 构的化合物也有很强的生物活性。用w a n g 树脂支载的4 氟3 硝基苯甲酸与脂肪 族伯胺反应，用s n c l 2 还原硝基，产物再用过量的氯乙酸酐酰化，碱解，即可得 到3 ，4 一二氢喹啉一2 一酮结构，若把氯原子亲核取代，还可以得到一系列的取代 物【1 9 】2 2 ( s c h e m e1 9 ) 。 o o n r 1 n i - 1 2 2 ) s n c h 3 ) ( c l c h 2 c o ) 2 0 a x o 。9 三 ：p r 1 o 囝坠- n u 甲o o 。臼- ：! o m o r a l e s 等 2 0 1 将4 氟3 硝基苯甲酸支载在w a n g 树脂上，后经硝基还原、关环、 解脱得喹喔啉衍生物2 3 ( s c h e m e2 0 ) 。 o - o 一+ h 。p 三。2 一参。p 二。2 0 。 1 0 。协 第一部分文献综述 h 2 n c h ( r 2 ) c 0 2 m e h c l i p f n e t , d m f r o c 0 2 r i 瓯。p ：兰。 互- h 。p ：h h o 、义夏i ，、 s n c l 2 ，d m f , 8 0 o c o ” 2 3 s c h e m e2 0 m a k i n o 掣2 1 】报道了硫取代的喹唑啉衍生物的合成2 4 ( s c h e m e2 1 ) 。第一步将 硝基取代羧酸酯化至l j w a n g 树脂上，然后将硝基还原，接着与异硫氰酸苯酯反应 环化，用t f a 直接将其解脱得至1 j 2 5 和2 6 混合物。 铲o h 1 ) a l l y b o m i d e d i e a ，n m p 2 1t f a h 2 0 o v 艮n 0 2 o s a c l z , n m p ， e l o h 。矿毗 2 5 2 6 s c h e m e2 1 有很多方法可以合成苯并二氮杂类化合物。例如b e 玎y 等【2 2 】利用w a n g 树脂固 相支载合成了此类化合物2 7 ( s c h e m e2 2 ) 。 g 。n v 鉴 。u n 0 脏 g 。n 。甲d h 川尸h i 拉 v 铲蠢 bh 9 办 叫 丫o ： 搿 加 a 矸 r 矿 g ? 卅 一 爵 fo o = h 、i 夕 s 参弋 矿9 、 o - 虬 2吖姆入 o 少 呼 声 q 湖北大学硕士学位论文 。仉。薯兰逖竺竺 。 r 铋o 仙 凸小7 s c h e m e2 2 1 2 3r i n k 树脂支载杂环化合物的合成 r i n k 树脂( f i 吕3 ) 属于二苯甲醇类树脂。在酸性条件下该树脂非常不稳定，由 于它在温和的酸性条件和碱性条件下可以将产物解脱下来，副反应少而且产物纯 度高，也使其在固相有机合成中具有良好的应用价值。 n h z = r i n k 树脂 o c h 3 f i g 3 g o f f 等1 利用r i n k 树脂支载的异烟酸与2 溴乙酸酯反应，然后经过一个 【3 + 2 】偶极环化加成，解脱后得到产物中氮茚衍生物2 8 ( s c h e m e2 3 ) 。 i p r 2 n e t ，p y b r o p ， i s o n i c o t i n i ca c i d ， 铲n h 2 竺= o 。，r ：r 。， e t 3 n ，d m f ，8 0o c ，2 h f i a 2 ) t f a h 2 0 ( 9 5 ：5 ) ，2 0 r a i n b r c h 2 c o r l ， od m f ，4 5o c 。1h - - - - - - - - - - - - - - - 卜 o g 刁 r 1 o - b t 2 8 s c h e m e2 3 a r u m u g a m 等 2 4 1 在1 9 9 7 年报道了固相合成吲哚3 0 的路线( s c h e m e2 4 ) ，从苯 胺还原烷基化开始，构造一个季胺2 9 的结构后，经分子内h e c k 反应的到( e ) 与 ( z ) 一的混合物。 第一部分文献综述 铁锚。以 hl 2 ) n a b x ( o a c b i 1 2 铁甜l 。以r hll t f a , n i l 2 c 1 2 ，6 0 0 c ，1 6h 锚b 以h hl r ，j r o ( o a c ) 2 ，a 9 2 c 0 3 0 r 2 c 。 i p r 2 n e t , d m 皿 d m f , 6 0o c ，1 6 h 0 n o h l 、r ， s c h e m e2 4 w a n g 掣2 5 l 牦j ：4 氨基苯甲酸支载在r i n k 树脂上，经甲苯磺酰化后，在钯催 化下与1 ，4 二烯发生成环反应，从环上解脱下来的四氢喹啉3 l 具有的很好的产率 ( 8 8 ) 和纯度( 8 1 ) ( s c h e m e2 5 ) 。 兮n h ：+ p d ( o a c ) 2 s c h e m e2 5 1 2 4t r i t y l 树脂支载杂环化合物的合成 酸敏型三苯甲基t r i t y l 树脂( f i 吕4 ) 几乎与任何亲核试剂都能在温和的条件下 偶联，而且还可用于双功能基化合物的单保护，如二胺、二硫醇、二酚、二酸等。 这主要是因为该类树脂空间位阻较大，反应可定量地进行s n l 取代。固载到该 类树脂上的化合物的解脱条件一般很温和，用弱酸即。值得注意的是，三苯甲基 叟6 ( 湖北大学硕士学位论文 型树脂不仅对酸敏感，对热也敏感，因此使用时不宜过热，以免中间体裂解。 o - o h =h t r i t y l 树脂 f i g 4 利用聚合物支载的方法可合成n 端短肽氨基四唑分子杂环化合物【2 6 1 。关键 一步是经n 末端氨基酸与芳基异硫氰酸酯反应得到硫脲中间体3 2 ，与叠氮化钠 作用经解脱氨基四唑3 3 ，具有良好的产量和纯度，并且没有差向异构( s c h e m e 2 6 ) 。 c 詈盆地o fmocch2 2h a a 一 、， 、 t h e nm e 0 h 0 - 0 , 么 0 掣0 n f h m _ 熹 一j 1 ) h g c l 2 0 r d i c o r c m p i ， n a n 3 ，e t 3 n ，d m f 2 ) h f i p ：c h 2 c 1 2 ( 1 ：4 ) 分昙 1 1p i p e l i n e 陋3 b a t e y 等t ”1 报道了用杂环修饰多肽n 端的方法( s c h e m e2 7 ) 。在第一步的e d m n 降解中，固相支载多肽的n 末端氨基与芳基异硫氰酸酯反应生成硫脲中间体，然 后将树脂支载的肽与硫脲用m u k a i y a m a 试剂( 2 - 氯1 甲基吡啶) 处理，在邻近 氨基官能团的快速诱导下，在多肽的n 端生成了2 亚氨基乙内酰脲环3 4 ，用该方 法合成了有4 0 0 个化合物的化合物库。 1 4 第一部分文献综述 g 。矿科 o 1 12 - b r p h n c s 一g c 。 3 12 0 h f i p c h 2 c 1 2 1 1f m o c - a l a ，d i ch o b t ，e t n i p r 2 _ - _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ - - - _ _ _ _ - _ _ - - _ - _ _ - - _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ _ - _ _ _ 一 2 ) 2 0 p i p e r i d i n e 1 2 5t e n t a g e l 树脂支载杂环化合物的合成 。 o h ： n r n h 2 o t e n t a g e l 树脂( f 吕5 ) 是聚乙二醇( p e g ) 接枝改性的聚苯乙烯- - - z , 烯苯交联树 脂，其p e g 链末端包含具有反应活性的基团，可以作为固相载体的衍生官能团。 通过引入p e g 链，接枝改性后得到的t e n t a g e l 树脂在大多数溶剂( 如二氯甲烷、三 氯甲烷、甲苯、乙腈、d m f 、甲醇、水等1 中的溶胀性都很好。其亲水特性有利 于在水溶液环境中释放产物或直接在固相载体上进行筛选，并且对直接连在树脂 珠上的化合物进行n m r 分析时，干扰很少，因而可以广泛应用于多种化合物库 的合成。 = “卜o j o v 小x m t e n t a g e l 树脂 f i g 5 在合成喹啉化合物时，f r i e d l i n d e r 缩合被认为是最有用的合成方法之一【2 8 a 1 。 但邻氨基苯甲醛易自身缩合的不稳定性也给这种缩合带来了局限性。p a t t e u x 等 1 2 8 b 悃t e n t a g e l 树脂支载的亚胺类化合物与酮发生f r i e d l i i n d e r 缩合无痕迹地得到 目标产物，并且树脂可以回收利用，符合绿色化学的要求，他们共合成了6 种喹 啉化合物3 5 ，产率5 0 - 一8 1 ( s c h e m e2 8 ) 。 。窆一 偿弘| | 湖北大学硕士学位论文 一= 坟竽：兰：+ 申o o 皂一：三以h ：7 ：兰：+ 申n h 1 3 线型聚苯乙烯支载杂环化合