细胞信号转导与肿瘤.ppt

细胞信号转导、生长因子与肿瘤,I.细胞癌变的机制,？,基因学说,1902年Boveri提出：,癌细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞,Genetheory,基因学说,1928年Bauer系统地提出:,正常细胞基因突变引起癌变,Genetheory,依据癌细胞有染色体畸变和异常许多化学致癌物可损伤DNA物理因素可损伤DNA致癌变多数化学致癌物为致突变剂许多恶性肿瘤为单克隆起源,基因学说,Genetheory,基因外学说,Epigenetictheory,认为基因调控失常致细胞癌变,*表现型癌变,基因外学说,Epigenetictheory,依据突变与癌变不一样一些恶性肿瘤可以逆转细胞癌变是一个反分化过程蛙肾癌细胞核移入去核正常蛙卵可得到正常蝌蚪,启动子表观遗传学修饰/基因调控主要类型:,TW03-EBV:EBNA1(+)butLMP1(-),乙酰基化acetylation甲基化methylation,Theputative3p21TSGBluisepigeneticallyregulatedinNPC.,ExpressionofBluDetectedbyRTPCR,PromotermethylationExaminedbyMSP.,癌基因-抑癌基因学说,HuebnerandTodaro(1969)提出癌基因学说,协同统一学说,Toetal.,2019,鼻咽癌发病的分子模型,II.信号转导与肿瘤,细胞信号转导的概念,细胞信号转导的途径,正常细胞主要信号转导途径,G蛋白,效应器,IP3-Ca2+,DG,cAMP,PKA,CaM.PK,PKC,TPK,MAPK,JAK,GC,cGMP,PKG,胞质受体（TF）,NO,Ras途径,P.TF,生理效应,激素等,生长因子,细胞因子,甾激素,细胞信号转导的概念,细胞信号转导的途径,细胞信号转导的基本成份,细胞信号转导的基本成份,细胞外因子,细胞膜受体,联结蛋白,G蛋白,效应分子,第二信使分子,第二信使的下游分子,生长因子,以刺激细胞生长为特征的多肽,受体都具有酪氨酸激酶活性,特异性:每一种生长因子都有与之对应的受体,多义性:与受体结合后能激多种不同的转导通路,家族性:,交叉性,细胞外因子,细胞因子,最主要的家族有白介素,血细胞刺激因子,干扰素.,受体不具有激酶活性,肿瘤坏死因子,TNFRI,p55,TNFRII,p75,激素,神经递质,其它分子,细胞膜受体,G蛋白偶联受体,与G蛋白偶联,通过后者触发胞内信使系统,配体与受体结合,暴露结合位点,结合G蛋白,G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物,胞内效应器,酪氨酸激酶受体,蛋白酪氨酸激酶联系的受体,细胞因子受体,粘附因子受体,联结蛋白,SH2domain,SH3domain,Deathdomain,含有特殊结构,使不同功能的蛋白质形成复合体,特异性地结合酪氨酸,识别和结合脯氨酸富集区,PH区,从Pleckstrin蛋白结构,G蛋白功能,PIP2,G蛋白,效应酶,腺苷酸环化酶,结合GTP/GDP,水解GTP,偶联膜受体和胞内效应分子,ATP环化为cAMP,第二信使,把胞外第一信使的信息转换为胞内第二信使的酶,磷脂酶C:phospholipaseC,水解膜磷脂,产生第二信使甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3),效应酶,第二信使分子,环核苷酸,肌醇磷脂衍生物,Ca2+及钙调蛋白,ATP,cAMP,AC,PKA,I,II,增殖,转化,生长抑制,分化,GTP,cGMP,G-PK,(PI(4,5)P2),PLC,PI3+DAG,PKC,GC,靶细胞内信息分子,第二信使的下游分子,主要为蛋白激酶:如PKA,G-PK,PKC,TPK,MAPK,JAK,功能:,Protein,Protein-,P,NTP,NDP,效应,底物分子构象改变,活化/抑制其它激酶,代谢酶,转录因子,细胞内几条主要的信号转导通路,环核苷酸类信号转导系统,由受体,G蛋白,腺苷酸环化酶等组成,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,R,C,PKA,CREB,transcription,cAMP,cGMP,磷酸肌醇信号转导系统,钙和钙调蛋白系统,侧链带有Ca+结合部位,活化的CaM可激活多种酶,PIP2,PLC,IP3,DAG,Ca+释放,PKC,PI-3-K信号转导途径,ThedifferentisoformsoftheClassIPI3Ksareactivatedbydifferentreceptors,tyrosinekinase,antigen,andintegrinreceptorsfortheClassIAfamily,andGproteincouplereceptors(GPCR)fortheClassIBfamily.ThePI3KsphosphorylatethePIP2lipidtogeneratethesecondmessenger,PIP3,whichisinvolvedinthesignaltransductiondrivingseveralcellprocesses.,酪氨酸蛋白激酶系统,受体型,TPK介导的CST途径,受体TPK途径,非受体型:JAK激酶,致癌物致癌与信号转导,致癌物致癌与信号转导,辐射、化学性DNA损伤剂,ras,RafMAPKKMAPK,MAPKKJNKKJNK,转录因子,癌细胞增殖与信号转导异常,细胞信号转导分子与肿瘤,血小板源生长因子PDGF表达过度,PDGF由A,B两条多肽组成的二聚体,B链与癌基因v-sis具有93%的同源性,肿瘤细胞大量产生PDGF,表达其受体,导致恶性增殖,生长因子表达异常,生长因子表达异常,Int-2表达成纤维细胞生长因子,癌基因INT-2编码成纤维细胞生长因子(FGF)相关多肽,FGF大量产生具有癌蛋白的细胞效应,人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤等肿瘤sis异常表达,生长因子表达异常,生长因子受体类表达异常,erb-B表达变异型的EGF受体,生长因子受体类表达异常,人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤过度表达EGF受体卵巢癌过度表达PDGF受体,Src基因表达酪氨酸蛋白激酶（TPK）,酪氨酸蛋白激酶表达异常,酪氨酸蛋白激酶表达异常,信号转导分子类表达异常,ras基因突变表达变异的Ras蛋白,mos、raf基因表达丝/苏氨酸蛋白激酶(STK),信号转导分子类表达异常,生长因子,TPK,-Grb2-Sos,Ras,Raf,MAPK,ras,raf,mos,靶基因转录,肿瘤失控性生长,转录因子磷酸化,核内蛋白表达异常,myc、fos、jun基