（麻醉学专业论文）盐酸戊乙奎醚对体外循环患者的心肺保护作用.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者： 鸯l 寻 日期：2 , o 。年妇瑚 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者： 鸯唁 同期：如j 晖岁月哆日 中文摘要 盐酸戊乙奎醚对体外循环患者的心肺保护作用 硕士研究生：李宁 导师：艾艳秋 郑州大学第一附属医院麻醉科 河南郑州4 5 0 0 5 2 摘要 背景和目的 大部分心脏外科手术都需要在体外循环( c a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s ，c p b ) 技术 支持下完成，但是c p b 所引发的全身炎症反应( s y s t e m i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s e ， s i r ) 可造成包括心、肺在内多个脏器的功能损害。心肌损伤在c p b 中不可避免 会发生，严重时可造成术后心脏功能损害，表现为心律失常、心衰等并发症。 急性肺损伤( a c u t el u n gi n j u r y , a l i ) 是s i r 在肺脏的集中表现，以肺内弥漫性炎症 细胞浸润、肺毛细血管通透性增加和低氧血症为特征。心内直视手术术后急性 呼吸功能不全的发生率高达1 5 3 0 ，由其导致的死亡人数占术后总死亡人数 的3 0 。因此，抑制c p b 中全身炎症反应，探索有效的心肺保护措施是临床研 究热点。 目前，较为确定的s i r 治疗药物有：类固醇类药物、乌司他丁、肝素和其 他葡萄糖胺聚糖、磷酸二酯酶抑制剂如米力农和氨力农、抗氧化剂以及硝普钠 等。但临床应用中存在疗效不满意和或不良反应严重的问题，至今仍无安全有 效的治疗药物。莨菪类药物应用于a l l 治疗多年，近年来，山莨菪碱在s i r 的 防治方面也取得了显著成绩，但因其对胆碱受体亚型无选择性以及副作用大， 限制了其临床应用。盐酸戊乙奎醚( p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d e ，p h ) 具有选择性 中文摘要 m l 、m 3 受体激动作用，对m 2 受体无明显作用，副作用少，为临床应用提供了 新选择。近来研究表明，p h 具有改善微循环、降低毛细血管壁通透性、细胞保 护以及减少溶酶体释放等作用，提示p h 可能对a l i 具有治疗作用，对c p b 相 关s i r 也具有治疗作用。因此，本研究以c p b 下瓣膜置换术患者为对象，观察 p h 对c p b 患者的心肺保护作用并探讨其机制是否与抑制c p b 相关s i r 有关， 并为p h 在脏器保护方面的临床应用提供剂量理论依据。全文分为二部分进行研 究。 材料和方法 1 盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者的心肌保护作用 择期行心脏双瓣瓣膜置换术患者6 0 例，分为常规组( c 组) 、盐酸戊乙奎醚 组i ( p 1 组) 、盐酸戊乙奎醚组2 ( p 2 组) ，每组2 0 例。p 1 组、p 2 组盐酸戊乙奎醚 剂量分别为o 0 5 m g k g 和o 1 m g k g ，均用生理盐水稀释至l o m l ，于切皮即刻经 中心静脉缓慢注入，c 组则给予等容量生理盐水。于体外循环开始前( t o 、主动 脉阻断后3 嘶i n ( t 2 ) 及主动脉开放后3 0 m i n ( t 3 ) l 瓤5 心耳组织，观察核转录因子 土刿肌卜二，i 以，口 ，t a m n t 工3 ) - 叶儿l 1 4 , l i t 儿工5 1 u l u ，1 7 l y j ，列、1 u l ， i 丑协1 1 u 刀、，j i7 凼吖i u _ 1 子- c c ( t n f a ) 及心肌肌钙蛋白i ( c t n i ) 水平。并记录上述各时间点的m a p 、c v p 、 h r 。 2 盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者肺功能的影响 试验对象、试验分组以及给药方法同第一部分。取第一部分各时间点采集 的桡动脉血l m l 做血气分析，记录p a c 0 2 1 和p a 0 2 值，并记录各时间点的吸入氧 浓度( f i 0 2 ) ，以计算呼吸指数( r i ) 和氧合指数( o i ) 。并分别于气管插管后1 0 m i n ( i 静 脉注射盐酸戊乙奎醚前) 、3 0 m i n 、c p b 前即时、c p b 后3 0 m i n 及6 0 m i n 记录呼 吸机上潮气量( v t ) 、气道峰压( p m a x ) 及呼气末气道正压( p e e p ) 值，以计算肺动态 顺应性( c d ) 。 l i 中文摘要 结果 1 盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者的心肌保护作用 1 1 三组患者心肌细胞n f r d 3 转录活性于t 2 、t 3 时较c p b 前明显升高，差异有统 计学意义( p o 0 1 ) 。盐酸戊乙奎醚能显著降低1 2 、t s 时点的心肌细胞n f r b 转录 活性( p 0 0 5 ) 。 1 2 三组患者血浆t n f 口水平在t 3 t 5 时点较静脉注射p h 前明显升高( p 0 0 1 ) ，p 1 、p 2 组血浆t n f 口水平较c 组显著降低( p 0 0 5 ) 。 1 3 三组患者血浆c t n i 水平在t 2 - t 5 时点较静脉注射p h 前明显升高( p o 0 5 ) ；在t 2 到t 5 时间段，与c 组相比，p l 和p 2 组的r j 显著低于c 组，差异有统计学意义( p 0 0 5 ) 。 2 2 p l 、p 2 组o i 在t l 时与c 组相比差异无统计学意义( 尸 0 0 5 ) ；在t 2 到t 5 时间段，与c 组相比，p l 和p 2 组的o i 显著高于c 组，差异有统计学意义( p 0 0 5 ) 。 2 3 p 1 、p 2 组c d 在气管插管后1 0 m i n 与c 组相比差异无统计学意义( 尸 o 0 5 ) ； 在气管插管后3 0 m i n 以及c p b 前后各时间点，与c 组相比，p 1 和p 2 组的c d 显著高于c 组，差异有统计学意义( p o 0 5 ) 。 结论 1 体外循环介导的全身炎症反应可引起心肌细胞n f r , z b 转录活性、血浆 t n f 口及c t n i 水平升高，盐酸戊乙奎醚可以通过抑制全身炎症反应减轻心 i i i 中文摘要 肌损伤，对体外循环患者的心肌具有保护作用。 2 盐酸戊乙奎醚可明显降低体外循环患者r i 、升高o i 及c d ，改善肺功能状 态，具有肺保护作用。 关键词：盐酸戊乙奎醚体外循环急性肺损伤全身炎症反应核转录因 子1 ( b 肿瘤坏死因子a i v a b s t r a c t t h ec a r d i o p u l m o n a r yp r o t e c t i v ee f f e c to fp e n e h y c l i d i n e h y d r o c h l o r i d eo np a t i e n t su n d e r g o i n g c a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s 一 - - 一 p o s t g r a d u a t e ：n i n gl i t u t o r ： y a n q i ua i d e p a r t m e n to f a n e s t h e s i o l o g y , t h ef i r s ta f f i l i a t e dh o s p i t a l ，z h e n g z h o uu n i v e r s i t y z h e n g z h o u4 5 0 0 5 2 ，c h i n a b a c k g r o u n da n d0 b j e c t i v e a b s t r a c t c o m p l e t i o no fg r e a tm a j o r i t yo fc a r d i a cp r o c e d u r e sr e q u i r e sc a r d i o p u l m o n a r y b y p a s s ( c p b ) h o w e v e r , c p b - i n d u c e ds y s t e m i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s e ( s i r ) c a n c a u s em u l t i o r g a nd y s f u n c t i o n ，i n c l u d i n gh e a r to r l u n gf a i l u r e m y o c a r d i a li n j u r y , w h i c h i n e v i t a b l e l yh a p p e n sd u r i n g t h e c p b ，c a nc a u s ep o s t o p e r a t i v e c a r d i a c d y s f u n c t i o n ，w h i c hm a n i f e s t e da sc o m p l i c a t i o n ss u c ha sa r r h y t h m i aa n dh e a r tf a i l u r e a c u t el u n gi n j u r y ( a l i ) i sam a i n s t a yo fs i ra tl u n g s ，w h i c hi sc h a r a c t e r i z e db y s p r e a do fp u l m o n a r yi n f i l t r a t i o no fi n f l a m m a t o r yc e l l s ，i n c r e a s e dp u l m o n a r yc a p i l l a r y v a s c u l a rp e r m e a b i l i t ys u c c e e d e db yh y p o x e m i a t h ei n c i d e n c eo fa c u t er e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c ya f t e ro p e n h e a r ts u r g e r yi su pt o 15 - 3 0 t h en u m b e ro fd e a t h s c a u s e db ya c u t er e s p i r a t o r yi n s u f f i c i e n c ya c c o u n t e df o r3 0 o ft h et o t a ln u m b e ro f d e a t h so fp o s t o p e r a t i o n t h e r e f o r e ，r e c e n tc l i n i c a lr e s e a r c h e sf o c u so ne x p l o r i n g e f f e c t i v em e t h o d st o p r o t e c t h e a r t sa n d l u n g s f r o mc p b - i n d u c e d s y s t e m i c i n f l a m m a t o r yr e s p o n s e v a b s t r a c t a tp r e s e n t ，t h em o r ed e t e r m i n e dd r u g sc o n s i s to fs t e r o i dd r u g s ，u l i n a s t a t i n ， h e p a r i na n d o t h e r g l u c o s a m i n eg l y c a n , p h o s p h o d i e s t e r a s e i n h i b i t o r ss u c ha s m i l r i n o n ea n da m r i n o n e ，a n t i o x i d a n t s ， a n ds o d i u mn i t r o p r u s s i d ea n d o n h o w e v e r , t h ec l i n i c a la p p l i c a t i o no ft h e s ed r u g si s n o ts a t i s f y i n gb e c a u s eo fp o o r e f f i c a c ya n d o ra d v e r s er e a c t i o n s of a r , t h e r ei s 1 1 0s a f ea n de f f e c t i v et r e a t m e n t a n t i c h o l i n em e d i c i n e sh a v eb e e nu s e di nt h et r e a t m e n to fa l if o rm a n yy e a r s i n r e c e n ty e a r s ，a n i s o d a m i n eh a sa l s om a d er e m a r k a b l ea c h i e v e m e n t si nt h ep r e v e n t i o n a n dt r e a t m e n to f s i r b u tt h ec l i n i c a la p p l i c a t i o no ft r a d i t i o n a la n t i c h o l i n ed r u g ss u c h a sa n i s o d a m i n ei sl i m i t e db e c a u s eo fn o n s e l e c t i v e0 1 1c h o l i n e r g i cr e c e p t o rs u b t y p e s a sw e l la ss i d ee f f e c t s p e n e h y c l i d i n en y d r o c h o r i d e ( p h ) m a i ns e l e c t i v e l ya c t so nt h e m la n dm 3a c c e p t o rw h i c hm o s te x i s t si nt h ev i s c e r a ls m o o t hm u s c l ea n dt h eg l a n d ， a n dh a sn oo rl e s sa c t i o no nt h em er e c e p t o rw h i c hd i s t r i b u t i n gp r e s y n a p t i cm e m b r a n e a n dh e a r t r e c e n ts t u d i e sh a v es h o w nt h a tp e n e h y c l i d i n eh y d r o c h o r i d eh a st h ee f f e c t o fi m p r o v i n gm i c r o c i r c u l a t i o n ，r e d u c i n gc a p i l l a r yw a l lp e r m e a b i l i t y , c e l lp r o t e c t i o n , a n dr e d u c i n gt h er e l e a s eo fl y s o s o m a ld i s c h a r g e ，e t c ，w h i c hp o i n t st h a tp e n e h y c l i d i n e h y d r o c h o r i d em a yh a v eat h e r a p e u t i ce f f e c to na l i ，a n da l s oo nc p b 。r e l a t e ds i r t h e r e f o r e ，t h i ss t u d yw a st oi n v e s t i g a t et h ep r o t e c t i v e e f f e c to fp e n e h y c l i d i n e h y d r o c h l o r i d eo nm y o c a r d i u ma n dl u n gi n j u r yi n d u c e db yc p ba n d i t sp r o t e c t i o n m e c h a n i s m ，a n dp r o v i d ed o s eb a s i sf o rt h ec l i n i c a la p p l i c a t i o n t h i ss t u d yw a s d i v i d e di n t ot w o p a n s ， m a t e r i a l sa n dm e t h o d s p a r tim y o c a r d i a lp r o t e c t i v ee f f e c to fp e n e h y c f i d i n eh y d r o e h l o r i d eo np a t i e n t s u n d e r g o i n gh e a r tv a l v er e p l a c e m e n tu n d e rc a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s s i x t yp a t i e n t su n d e r g o i n gv a l v er e p l a c e m e n tu n d e rc p b w e r er a n d o m l yd i v i d e d i n t ot h r e eg r o u p s ( 2 0p a t i e n t sf o re a c hg r o u p ) ：p hg r o u p1 ( p 1 ) ，p hg r o u p2 ( p 2 ) a n d c o n t r o lg r o u p ( c ) w e r er e c e i v e d0 0 5m e g k g ，o 1m g k go fp h ( d i l u t e dt o10 m lw i t h v l a b s t r a c t s a l i n e ) a n de q u a lv o l u m es a l i n e ，r e s p e c t i v e l ya tb e 百n n i n go fo p e r a t i o nv i ac e n t r a l v e i n p i e c e so fr i g h ta u r i c l et i s s u ew e r ec o l l e c t e da tb e f o r ec p b ( t i ) ，3 0 m i na f t e r a o r t i cd a m p i n g ( t 2 ) a n d3 0m i na f t e ra o r t i cu n c l a m p i n g ( t 3 ) t oc h e c kt h e e x p r e s s i o n o fn u c l e a rt r a n s c r i p t i o nf a t o r - kb ( n f 1 c b ) w i t hi m m u n o h i s t o c h e m i s t r y a n da r t e r y b l o o dw a sd r a w na tb e f o r ei n t r a v e n o u si n j e c t i o no fp h ( t 1 ) ，3 0 m i na f t e ra o r t i c c l a m p i n g ( t 2 ) ，3 0m i na f t e ra o r t i cu n c l a m p i n g ( t 3 ) ，4 ha n d2 4 ha f t e ra o r t i c u n c l a m p i n g ( 1 r 4a n dt 5 ) t om e a s u r ec o n c e n t r a t i o n so ft u m o rn e c r o s i sf a c t o r 吨 ( t n f 口) a n dc a r d i a ct r o p o n i ni ( c t n i ) r e c o r d i n g so fh e a r tr a t e ( h r ) ，m e a n a r t e r i a lp r e s s u r e ( m a p ) a n dc e n t r a lv e n o u sp r e s s u r e ( c v p ) w e r em e a s u r e da te a c h p a r ti i p u l m o n a r yp r o t e c t i v ee f f e c to fp e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d ed u r i n g h e a r tv a l v er e p l a c e m e n tu n d e r c a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s t h e p a t i e n t s ，g r o u p sa n dd r u ga d m i n i s t r a t i o ni nt h es e c o n dp a r tw e r et h es a m e 船 t h ef i r s tp a r t r a d i a la r t e r yb l o o dlm lc o l l e c t e df r o mt h ef i r s tp a r to f t 1 t 5t i m ep o i n t s w a su s e dt od oa r t e r yb l o o dg a sa n a l y s i s r e c o r d i n g so f p a c 0 2 ，p a 0 2 ，a n df i 0 2w e r e m e a s u r e da te a c hm e a s u r i n gp o i n tt oc a l c u l a t er e s p i r a t o r yi n d e x ( r i ) a n d o x y g e n a t i o n i n d e x ( 0 1 ) v t , p m a xa n dp e e pw e r er e c o r d e da ta f t e ri n t u b a t i o n10 m i n , 3 0 m i n , t h e b e g i n n i n go fc p b ，a f t e rc p b3 0 m i na n d6 0 m i nt oc a l c u l a t ep u l m o n a r yd y n a m i c c o m p l i a n c e ( c d ) r e s u l t s p a r ti m y o c a r d i a lp r o t e c t i v ee f f e c to fp e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d eo np a t i e n t s u n d e r g o i n gh e a r tv a l v er e p l a c e m e n tu n d e rc a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s 1 c o m p a r ew i t ht i ，n f - r , bi nt h r e eg r o u p ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e da tt 2a n dt 3 ( p o 0 1 ) ，b u tn f l c bi ng r o u pp 1a n dg r o u pp 2w e r em u c hl o w e rt h a nt h o s ei n g r o u pc ( p 0 0 5 ) v i i 二! ! 兰! ! ! 坚! i 一 _ _ - _ _ _ _ - - _ _ _ - _ _ - 。_ _ - i - i _ _ _ _ _ _ _ _ _ i - _ _ _ l _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ - _ - _ i - - _ _ _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ l _ _ _ _ _ - - - _ _ - - _ _ 一一一 2 c o m p a r e w i t ht i ，t n f - 口i nt h r e eg r o u p ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e da tt 3 - t 5 ( 尸 o 0 5 ) r ii ng r o u pp1a n dg r o u pp 2w e r em u c hl o w e rt h a nt h o s ei ng r o u pc a tt 2 。t 5 ( 尸 0 0 5 ) 2 t h e r ew e r en os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e si no ia m o n gt h r e eg r o u p sa tt l ( p o 0 5 ) o ii ng r o u pp1a n dg r o u pp 2w e r em u c hh i g h e rt h a nt h o s ei ng r o u pca t t 2 - t 5 ( 尸 0 0 5 ) 3 t h e r ew e r en os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e si nc da m o n gt h r e eg r o u p s a ta f t e r i n t u b a t i o n10 m i n ( p o 0 5 ) c di ng r o u pp1a n dg r o u pp 2w e r em u c hh i g h e r t h a nt h o s ei ng r o u pca ta f t e ri n t u b a t i o n3 0 m i n ，b e f o r ea n da f t e rc p b ( p 0 0 5 ) c o n c l u s i o n 1 p h ，i n h i b i t i n gt h ei n c r e a s eo fn f r bt r a n s c r i p ta c t i v i t y i nm y o c a r d i u ma n d t n f 口，c t n - ii np l a s m ai n d u c e db yc p b - r e l a t e ds i ri np a t i e n t su n d e r g o i n g h e a r tv a l v er e p l a c e m e n tu n d e rc p b ，p r o t e c t sm y o c a r d i u ma g a i n s ti n j u r y _ - v i i i 2 a b s t r a c t p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d e ，s i g n i f i c a n t l yl o w e r i n gr ia n dh e i g h t e n i n go ia n d c d ，c a ni m p r o v ep u l m o n a r yf u n c t i o na n dr e d u c ea c u t el u n gi n j u r y k e yw o r d s ：p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d e c a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s a c u t e l u n gi n j u r ys y s t e m i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s e n u c l e a rf a c t o rk a p p abt u m o r n e c r o s i sf a c t o r - a i x 目录 正文部分 盐酸戊乙奎醚对体外循环患者的心肺保护作用l 弓l 言”1 第一部分盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者的心肌保护作用3 前言”3日u舌”3 材料与方法4 结果1 1 讨论18 参考文献2 l 第二部分盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者肺功能的影响”2 4 前言2 4刚吞2 4 材料与方法”2 4 结果2 6 讨论2 9 全文结论3 2 参考文献3 3 综述 体外循环全身炎症反应的发生机制3 5 参考文献4 7 英文缩略词表5 0 个人简历5 1 致谢5 2 盐酸戊乙奎醚对体外循环患者的心肺保护作用 盐酸戊乙奎醚对体外循环患者的心肺保护作用 硕士研究生：李宁 导师：艾艳秋 郑州大学第一附属医院麻醉科 河南郑州4 5 0 0 5 2 己i 言 jl目 体外循环( c a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s ，c p b ) 时血液直接接触非生理性物质表面、 手术创伤、器官缺血再灌注、内毒素释放等均可触发全身炎症反应( s y s t e m i c i n f l a m m a t o r yr e s p o n s e ，s i r ) 。资料显示，c p b 术后并发症的发生率约为2 0 ， 其中多器官功能障碍综合征( m u l t i p l eo r g a nd y s f u n c t i o ns y n d r o m e ，m o d s ) 发生率 约为1 0 ，一旦发生m o d s 病死率高达4 0 。s i r 成为心脏外科术后并发症和 死亡率增高的主要原因之一。因此探索s i r 的发生、发展，寻求更有效的防治 措施己成为急需研究和解决的问题。 s i r 是机体过度失控的炎症反应，其病理生理的核心是机体对多种诱因产生 的过度炎症、凝血以及被削弱的纤溶三种过程之间复杂的相互作用，综合作用 的结果使机体处于高代谢、高调节、高动力状态，使机体的氧供需失衡，分解 代谢亢进并更大程度地激活了旁路代谢，引起细胞因子及炎性介质的失控性释 放。而编码炎性分子基因的转录主要受核转录因子( n u c l e a rf a c t o rk a p p ab ，n f k b ) 调控。多种编码炎性分子的基因是n f r d 3 反应性基因，其调控区都含有r d 3 位点， 这些基因的表达产物有i l 1 、i l 6 、i l 8 、肿瘤坏死因子口( t u m o rn e c r o s i s f a c t o ra l p h a ，t n f 口) 、细胞间粘附分子1 ( i n t e r c e l l u l a ra d h e s i o nm o l e c u l e 1 ， i c a m 1 ) 、单核细胞趋化因子m c p 1 ，2 ，3 及巨噬细胞炎性蛋白m i p 1 a ，l b ， 盐酸戊乙奎醚对体外循环患者的心肺保护作用 2 等。n f k b 能被多种因素激活，包括t n f 口、i l 1 、细菌脂多糖等，活化的 n f r , b 与靶基因上的c b 位点结合，增强靶基因转录和炎性分子的合成。n f r , b 己成为炎症反应的主要环节之一，所以在炎症治疗方面，通过降低或阻止n f r , b 激活来减少炎性分子的产生，成为人们研究的主要目标。 抗胆碱药可以通过抑制促炎细胞因子t n f 口、i l 一8 、i l 1 等表达而减轻肺 组织的过度炎症反应和炎症损伤。还具有细胞保护作用，在治疗感染性休克、 成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、缺血再灌注损伤等方面具有肯定的疗效。 山莨菪碱是中国医学科学院药物研究所于1 9 6 5 年研制的抗胆碱药，该药在s i r 的防治方面起到了一定的作用，对体外循环下的心肌损伤及肺损伤都具有保护 作用。但由于山莨若碱的半衰期( 0 4 h ) 较短，使其在临床应用中需要间隔较短时 治疗的同时会出现心动过速，加重病人心肌氧耗，使其临床应用受到限制。 盐酸戊乙奎醚( p e i l e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d e ，p h ) 是中国原创的新一代强效抗 胆碱药，主要作用于m l 、m 3 受体，对心脏m 2 受体作用不明显，对心率变异性、 心肌耗氧量均优于山莨若碱，该药作用时间长( 半衰期为1 0 3 4 h ) ，是抗胆碱药物 中最长的。另外，中枢镇静作用也强于山莨若碱。盐酸戊乙奎醚在有机磷农药 中毒抢救、麻醉前用药、休克、呼吸系统疾病等临床领域得到了广泛应用。近 来研究表明，盐酸戊乙奎醚可以改善微循环、降低毛细血管壁通透性、减少溶 酶体释放以及抑制花生四烯酸代谢物的产生和细胞因子的生成，提示盐酸戊乙 奎醚可能对c p b 诱发的s i r 具有治疗作用，进而对s i r 导致的心肺损伤有保护 作用。因此本课题选取c p b 下瓣膜置换术患者作为研究对象，研究盐酸戊乙奎 醚对c p b 所致s i r 的抑制作用以及心肺保护作用；并观察不同剂量盐酸戊乙奎 醚的心肺保护作用有无差异，试验组剂量参考杜耘、胡彦艳【2 1 、聂时南等【3 】的 临床研究，选用0 0 5m 眺g 和0 1m g , ，l ( g 两个剂量。 第一部分盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者的心肌保护作用 第一部分盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者的 心肌保护作用 - 上- _ j 。 刖 罱 心肌损伤是心内直视手术的常见并发症之一，除手术本身外，c p b 相关s i r 是引起心肌损伤的主要原因。因此抑制c p b 相关s i r 可以减轻心内直视手术过 程中的心肌损伤。s i r 时产生的炎症介质众多，单纯用一种或几种炎症介质拮抗 剂或抗体来治疗s i r 很难取得满意效果。因此，如能从调控炎症反应的“瓶颈” 一即关键环节进行干预，才有可能从根本上解决这一难题【4 1 。目前认为，核转录 因子k b ( n u c l e a rf a c t o rk a p p ab ，n f k b ) 是炎症调控的枢纽和关键【5 1 ，是s i r 的主 要细胞因子的转录因子【6 】，在细胞因子瀑布效应中发挥着开关( s w i t c h i n go f 0 作 用。随着对n f 1 ( b 信号转导通路调控功能及其在s i r 发病机制中作用研究的不 断加深，n f r , b 信号通路对s i r 发生、发展的重要性逐渐显现，n f r b 信号转 导通路可以作为s i r 抗炎治疗的新标靶。 以往研究表明，n f r , b 信号通路是莨菪类药物抗炎机制作用靶点，已经证 明，山莨菪碱可通过抑制致病因子刺激炎症效应细胞所致的n f r , b 抑制蛋白 ( i n h i b i t o r yr , b ，i t , b ) 的降解，抑制体外循环患者肺组织n f r , b 活性【7 1 。因此，本 部分研究新型莨菪类药物p h 对s i r 中n f r , b 活性的影响，并观察n f r , b 靶基 因表达产物t n f 口浓度变化，监测血浆c t n i 浓度水平，探讨p h 对s i r 导致 的心肌损伤的保护作用及其机制。 第一部分盐酸戊乙奎醚对c p b 下瓣膜置换术患者的心肌保护作用 1 一般资料 材料与方法 1 1 病例选择 选取2 0 0 8 年9 月至2 0 0 9 年3 月在郑州大学一附院行心脏双瓣瓣膜置换术患 者6 0 例，心功能i i i 级，年龄1 8 岁6 5 岁，体重指数在1 8 5 2 2 9 范围内。 心功能分级参照1 9 9 4 年美国纽约心脏病学会( n y h a ) 分级方法。病例排除标准： 1 ) 术前红细胞压积( h c t ) 1 2 0 m i n ；7 ) 术后死亡病例。本研究经 医院伦理委员会批准，并与所有患者签署知情同意书。 1 2 试验材料 1 2 1 主要药品 盐酸戊乙奎