惰性淋巴瘤治疗进展.ppt

惰性淋巴瘤治疗进展,惰性淋巴瘤的判定标准：,1.自然病程相对较长；2.对化疗敏感性差。,表1NHL国际预后指数IPI,-指标0分1分-年龄60岁60岁体力状态0或12、3、4AnnArbor分期或或血清LDH正常高于正常结外受累部位数2个部位2个部位-,惰性淋巴瘤的种类:,滤泡中心型淋巴瘤；小淋巴细胞型淋巴瘤；边缘区B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤？,惰性淋巴瘤的种类:,B-CellSmalllymphocytic/CLLLymphoplamacyticFollicular,anytypeMarginalZoneMALTnodal(monocytoid)splenic,T-CellMycosesfungoidesAnaplasticlargecell,cutaneousT-cellgranularlymphocyticleukemia,IndolentLymphoma:Clinicalfindings,SLLFLLPLMZLAge(median,y)65596360M:F2:11:1.71:11:1Frequency(%)5331-25Stageadvanced(%)909010025Marrowpositive(%)95409520IgMparaprotein(%)1-2080-905,IndolentLymphoma:Immunophenotyping,SLLFLLPLMZLMCLSurfIg+IgM+CyclinD1-+CD5+-+CD10-+-CD19+CD20+CD22+CD23+-+-+,治疗目的:,提高生活质量，（缓解、消除临床症状。）延长生存时间。,治疗策略一：“随访，不治疗”,惰性淋巴瘤的患者通常发病时年龄大，对于诊断时无临床症状、肿瘤负荷小的患者可以采取“随访，暂不治疗”（watchandwait）的观望策略。这一选择的主要依据是：常规化疗无法彻底治愈惰性淋巴瘤。,治疗策略二：姑息性放化疗,众多研究已经证实，或期的惰性淋巴瘤患者给予受累部位的放疗后，5年无病生存率可达35%40%，虽然仍有部分患者此后复发，但大部分患者可能已治愈。,治疗策略二：姑息性放化疗,单药化疗：苯丁酸氮芥：4-6mg/d，服2-3周，间歇2-3周CXT：150-200mg/d，服5-7天，间歇2-3周Pred：提高疗效合并溶贫或血小板减少,FludarabineAlone,参考文献病例数先前治疗CRCR+PRTondini,20005414868Falkson,2019211-23362Moskowitz,1994322650Hiddermann,1993383(1-11)1331Pigaditou,1993453(1-7)944Redman,1992383(1-4)-55Leiby,1987252.6432,Fludara:25mg/m2/d,VD5d;1/4W,治疗策略三：常规剂量联合化疗,CHOP/CHOPE/CHOP-B组成：CTX：800-1200mg，d1EPI：80-120mg，d1VCR：2mg，d1Pred：1mg/kg/d，d1-5VP16/VM26：100mg/d，d3-5Blem：10-15mg，d1,治疗策略三：常规剂量联合化疗,ProMACE-CytoBOMetc组成CTX:650mg/m2d1Doxorubicin:25mg/m2d1VP16:120mg/m2d1Pred:60mg/m2d1-14Ara-C:300mg/m2d8Bleomycin:5U/m2d8VCR:1.4mg/m2d8MTX:120mg/m2d8Calciumfolinate:25mg/m2q6hX6,治疗策略三：常规剂量联合化疗,ProMACE-CytoBOM“WHO”复发的一线治疗后耐药的治疗过程中病理类型转变的,治疗策略三：常规剂量联合化疗,患者和方法：复发或难治的惰性淋巴瘤患者51例。治疗方案:氟达拉宾25mg/m2/d,静注，d13；米托蒽醌10mg/m2,静注，d1；地塞米松20mg/d，静注或口服，d15。1/4W，最多给予8个疗程。加用SMZco.预防卡氏肺囊虫。结果：24例（47%）CR和24例（47%）PR。CR者中位无病生存时间为21个月，而PR者仅9个月。即使在老年患者、LDH升高或2微球蛋白升高以及先前接受过多疗程治疗者，FND也有显著疗效。主要的毒副反应:骨髓抑制和感染，其它毒副作用轻微。有12%的化疗周期并发感染，其中约半数的感染被证实或怀疑为机会性感染，包括8例皮肤带状疱疹及2例被确诊为卡氏肺囊虫。PeterMcLaughlin,etal.JClin.Oncol14：1262-1268.2019,FND,FludarabineCombined,参考文献病例治疗方案先前CRCR+PR数治疗Hochster,199427Flu20mg/m2/d5d1/4w无89100CTX600-1000mg/m2d1,1/3-4WLazzariono,201925Flu25mg/m2/d3d有3272CTX350mg/m2/d3dDex20mg/d3d,1/4WBocchia,201930Flu15mg/m2/d4d无5085Epi60mg/m2d1CTX250mg/m2/d4d1/3-4W,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:WHOAgae60NormalorganfunctionGoodperformancestatus,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:WHENFirstremissionFirstorsubsequentrelapseUp-fronttransplantation,ASCT治疗复发的滤泡性淋巴瘤,RefnSCsourcepurgingTBIDFS(years)%OS(years)%Freedman153BM+42(8)66(8)Apostolidis99BM+notdone45(5)Schouten92BM+/-+/-52(5)notdoneBrice83BM/PB-+/-42(5)58(5)Bierman100BM/PB-+/-44(4)65(4)Rohatiner121BM+55(4)70(4)Weaver59PB-32(3.5)57(3.5)Bastion60PB-+/-53(2)66(2)Schouten89BM/PB+/-+notdone80(2),治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:HOWHighdoseregimens:TBI+CTX+/-VP16：TBI:分次，总剂量12Gy。（设施、后遗症）单纯化疗：CBV，BEAM，ICE,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:HOWHematopoieticstem-cellsources：BMT和PBSCT比较，FFS、OS无显著差别。近年PBSCT多于BMT是因为前者采集干细胞更容易，而且移植后造血恢复更快。,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:HOWImpactofexvivopurgingorCD34+selection:FL确诊时BM侵犯80%，PCR检测FL复发时BCL2重排100%。尚无结果证实净化可提高CR或OS。净化的最佳监测指标：PCR检测BCL2重排阴性。,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:HOWImprovementofexvivopurgingmethods:化疗药物：CTX衍生物、Ara-C、VP16。单抗+磁珠+磁场。（2-3log）单抗+重力珠。（简单、快速、高效：4log）,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植优点：移植物中无肿瘤细胞。移植物抗肿瘤效应（GVL）。缺点：移植后并发症（GVHD等）多。移植相关死亡率高。,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植IBMTR：113例，50个移植中心。HLA配型相合的同胞兄妹供髓。TBI82%，CSA74%。3年DFS：50%，复发率：16%，移植相关死亡率：40%,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,非清髓性造血干细胞移植(mini)：WHOSiblingdonorAge65yearsRelapseddisease2ndor3rdrelapse1strelapsewithresponseduration1years1strelapseinfailureafter3-4salvagechemotherapycyclesRelapseafterASCTPrimaryrefractorydisease,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,非清髓性造血干细胞移植(mini)：结果MDAndersonCancerCenter：10例惰性淋巴瘤，中位年龄50岁，毒性小，无移植相关死亡。,治疗策略五：生物治疗,CD20单克隆抗体(美罗华),美罗华清除淋巴细胞的机制,恶性B细胞,2.补体系统,1.ADCC,3.诱导细胞调亡,单克隆抗体治疗,联合化疗,造血干细胞移植,免疫毒素(单抗联接毒素),免疫放疗(同位素标记单抗),+,+,治疗策略五：生物治疗,单克隆抗体(美罗华)用法：单用或联合用药（化疗、干扰素、生长因子）剂量：375mg/m2500mg/m2每疗程4次、6次、8次。时机：早期诱导治疗、维持治疗：q6m4,单药治疗复发、耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤：,166例，CD20+，78%为晚期病例（/）美罗华：375mg/m2，1/w（第1，8，15，22天）,JournalofClinicalOncology.Vol16No8,2019;P2825,美罗华治疗的副反应,所有不良反应87%发热49%寒战32%衰弱16%头痛14%咽痛6%腹痛6%低血压10%恶心18%白细胞减少11%血小板减少8%血管性水肿13%瘙痒10%,治疗策略五：生物治疗,细胞因子(干扰素)COPPCOPP+IFNP值例数2728总有效率20（74%）24（86%）CR16（59%）20（71%）PR4（15%）5（18%）7年生存率74%72%0.2CR者7年EFS70%100%0.01IFN-用法：第28天起，5MU，3/W4W患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。,NeriNetal,J.HematotherStemCellRes.2019(10):669-74,治疗策略五：生物治疗,细胞因子(干扰素)CVPCVP+IFNP值例数1201225年生存率70%70%TTF87周132周0.05IFN-用法：3MU，3/W1年患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。TTF:timetotreatmentfailure.,Hagenbeeketal,J.Clin.Oncol.2019(16):41,美罗华联合干扰素治疗NHL,Cycle1Cycle2ObservationCRRituximabn=14PRn=56RandomizationMRn=13Rituximab+IFN-2aNRn=13Offstudy,美罗华联合干扰素治疗NHL（additional4cyclesofRorR+IFN-）,Complete23%48%Partial59%46%Minor12%6%Stabledisease3%0Progression3%0,TypeofresponseRituximabRituximab+Interferon2a,治疗策略五：生物治疗,细胞免疫治疗,ActiveImmunizationforCancer,LoadingDC,ExvivoDirectlyinvivo,GeneGene,Protein/peptid