（有机化学专业论文）钯催化芳基卤代烷与醇的分子内偶联反应.pdf

山东大学硕士学位论文 摘要 过渡金属钯p d 催化c c 的交叉偶联反应，即芳基卤代烷与以c 原子为中心的 亲核试剂的反应，条件温和而且具有对多官能团的兼容性，这类偶联反应已经拓 展到其它亲核试剂如胺类和硫醇类。然而，虽然含有氧的杂环芳基醚大量存在于 具有药理活性的大分子中，但是钯p d 催化的芳基卤代烷与醇类偶联反应只是在一 个难懂和摸索的阶段。现在合成芳基醚的通用方法是芳基卤代烷与醇直接进行亲 核反应，但是这个反应的条件非常苛刻而且需要大量的醇并且只限制在底物水 平。 本文首先介绍过渡金属钯p d 催化的c c 偶联的研究近况，主要是各类典型人 名反应( h e c k 反应，s o g 雒h i m 反应，s t i l l e 反应、s u z l l l 【i 反应和n e g i s l l i 反应) 的 基本概念，反应的基本机理，发展概况和实际应用等方面的文献综述。在熟悉钯 催化下c c 偶联反应的基础上，分过渡金属钯和其它过渡金属催化下碳杂原子偶 联( c - n ，c s ，c o 等) 中反应机理的阐述、同类反应的研究进展、各方面反应 条件的选择和其在有机合成中的重要应用等方面的内容进行综述。 事实上，虽然醇盐的亲核性不如胺类或硫醇类化合物，更不如各种所谓的 “强 金属有机亲核试剂，但是它们进行分子间和分子内偶联的基本机理是相通 的。上面提到关于过渡金属钯p d 催化的c c 和c 杂原子偶联两个方面的文献概 述，对于了解和掌握钯催化下的各种偶联反应有很大的帮助，对于找到更高效和 更快速的分子间偶联和分子内偶联的方法，特别是本文所涉及到的钯p d 催化的卤 代芳烃和醇的分子内偶联的合成工作具有关键的指导作用。 第三章中，首先介绍了c n 和c o 分子内偶联的相关研究成果，然后详细介 绍了通过卤代芳烃与醇类的分子内偶联制备具有生物活性的l ，3 氧氮杂卓的杂环 山东大学硕士学位论文 类化合物。在这个研究过程中，不断摸索和优化分子内芳基醚的合成条件和步骤， 最终得出了构建含有哒嗪酮骨架部分的氧氮杂卓环体系的最佳反应条件：以醋酸 钯p d ( 0 a c ) 2 作为钯催化剂的来源，1 ，l b i s ( d i p h e n y l p h o s p l l i n 0 ) - f e n 0 c e n e ( d p p f ) 作 为金属钯的配体，碳酸钾k 2 c 0 3 作为碱，在8 0 的甲苯溶剂中进行反应。采用如 上的实验条件，可以更加有效地合成出实际生产中用到的化合物中间体，而这些 中间体及其衍生物都是具有药物活性的天然产物中非常重要或关键的部分，有着 广泛的应用。 关键词：卤代芳烃，偶联，氧氮杂卓，分子内偶联，钯催化剂，合成 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t p a l l a d i u m - c a t a l y z e dc - cb o n df b m a t i o n s ，a d ，lh a l i d e sr e a c t i n g 诵t hc a r b o n 删c l e o p 址l e sc e n t e r d o nc 缸b o na t o m ，h a v et l l ea d v 锄t a g co fm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s a n dl l i 曲m n c t i o 砌g r o u pc o m p a t i b i l i 哆s u c c e s s 血le x t e n s i o no ft h e s er e a c t i o n st 0 h e t e r o a t o mn l l c i e o p t l i l e si n c i u d i n g 锄i n e s 锄dt h j o l sh 勰b e e na c h i e v e d h o w e v e r ，t h e 托s e a r c h 锄p a l l a d i 嘲- c a t a l y z e dc o u p l i n go fa r - x 晰m 羽c o h o l sr e r m i i l si nas u b t l e a n de l 憾i v ep e r i o d n o w ，a v a i l a b i em e t l l 0 ( 1 s 五叮t h es y l 】曲e s i so fa 叫e t l l e r sv i ad i r e c t 舢c l e o p l l i l i cs u b s t i t u t i o no f 趾a r y lm i d ew 汕锄a l c o h o lt ) ，p i c a l l yr e q u hh a r s ho r 鹦s t r i c t i v er e 敞毫i o nc o n d i t i o n so ral a f g ee x c e s so ft l l ea l c o h o la n da r el i l i l i t e d 证 f i r s to fa l l ，t l l i st l l e s i s 乳蛐m a r i 孺sn l er e 辩a r c h 曲1 0 u t l e 们n s i t i o n a lm e t a l p a l l a d i l 衄锄1 y z e dc - c b o n df o n n a 耄i o 璐，呵i p h 髓i z i n ga l lk i n d so f 咖i c a lc o u p l i n g r e a c t i o 璐彻m e da r e rf 锄。惦蜘s t s t h eb 雒i cc o n c e p t s ，r e a c t i o nm e c h a 血s m ， g e r a lr c a r c hp r a c e s s 锄d 呻“c a l 印p l i c 撕0 no ft h e c o u p l i l l g 豫疵。璐， i n c l u d i n gh e c k 坞t i o n s 0 n o g a 1 1 i mr e t i o n ，蛳1 l e 删o n ，s u z u l 【ir c 6 0 n 锄d n e g i s h ir e t i o 玛、e 代e l a b o m t e do 鹏b yo 鹏1 1 圯玛t l i eb 嬲i s o fm a s t e 巧o f p a l l a d i l 删蒯) ，z e dc c o u p l i n g 豫l c t i o 玛他s e a r c hp r o c e 鹳，代a c t i m e c h a l l i s m 锄d c o n d i t i o no fc h e t e r o a t o m ( c - n ，c - s ，c - o ) c o u p l 啦托l a c t i o 璐c 砌y z e db y p a l l a m 啪a n do m e r 衄l s i t i o i l a lm e t a l s ，i i l c l u d i n gt h e i rg 陀a t 印p l i c a t i o ni l ls y n t h e t i c a n h o u g ha l l 【o x i d e s 眦l e s s 肌c l e o 蛳l i c 姗锄i i l 骼觚dt l l i o l s ，ka l o 鹏a j l l 【i n ( 王s o f l l a r d o r g 锄【0 n 蚓c a l l i cm l c l e o p m l 鹊，t h eb 嬲i c m e c h 彻i s mo f 瓣a n d n l 山东大学硕士学位论文 i n 疵衄o l e c u l ec o u p l i n g 豫蝉i o 嬲i ss i n l i l a u r t h ea f o r e f n e n t i o n e dr e s e a r c hp 砌：e s so n p a l l a d i 眦- c a t a l ) ，z e dc - ca n dc - h e t e r o a t o mb o n df 0 肌a t i o 璐w o u l db eg r e a t l yh e l p 伽 t ou n d e r s 删觚dm a s t e ra l il ( i n d so fc o u p i i n gr e a c t i o n s a l s o ，i ti sc r u c i a lf o ru st o o b t a i nm o r ee f 五e c t i v ea n de 衢c i 钮tm e t h o d so f 硫e r - a n d o l e c u l ec o u p l i n g ， e s p e c i a l l yp a l l a d i 邶挑删y z e di n t 眦l o l e c u l ec o u p l i n go fa r y ll l a l i d e sw i ma j 己o h o l s m e m i o n e di i lt h i st l l e s i s i i lc h a p t e r1 1 l r 优，r e 砌陀s u l t so fc na n dc ob o i l df 1 0 m l a t i o 璐b y 砷胁l o l e c u l ec o u p l i i l gr e i c t i o nh a v eb e 钮s 岫m 鲥z e 也t l l e n 加v e lf o m l a t i o no f 1 ，3 - o x a 髓p i n eh e t e 砌c y c kv i ap a l l a d i 眦卜c a t a l y z e d 硫m n l o l e c u l 孤c o u p l i n g 陀t i o n i ss p e c i f i e d i i l “sp r l o c e 懿，w eo p t i i n i z e dr e a c t i o mc o n d i t i o 越a n ds t e p so fs y 血h e s i s o fa r y le t h e 倦，a n df i i 讪y0 b “n e dt h eb e s tc 0 n d i t i o 璐f o rt h i s 嗽蛾i o n ：p d ( o a c ) 2 罄a p 甜1 a d i 啪s 伽r c e ，1 ，l - b i s ( d i p l 圮n y l p h o s p 址) - 佗n d c e m ( d p p f ) 勰圮l i g a n 也a n d k 2 c 0 3 勰b a 辩a t8 0 i nt o l u e n e 1 kp 刚u c t sh a v ep o t i 舶t i a l 印p l i c a t i o 璐嬲 b i o l o 西c a la n dm e d i c i l l 鲥r d e v a n tc o m p o u n l s 1 畸w o r d s ：a 巧lh a l i e d s ；c 0 u p l 她；o x a z e p i n e ；i n 仃0 m o l e c u l 缸c o u p l i n g ；p a l l a d i 眦 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：日期：竺竺芝三汐 关于学位论文使用授权的声明 本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子 版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) ：袒名：啦一丝雩 山东大学硕士学位论文 第一章绪论 自从1 8 2 7 年z e i s e 合成了第一个金属络合物( k 【c 2 h 4 p t c l 3 】) ，金属有机化 合物的研究就迅速发展起来了。一百年以来，不同类型、不同结构的金属有机化 合物被合成出来，而且许多金属有机化合物被用于各种类型的有机合成中，大大 提高了有机化学反应的活性和选择性。事实证明，超过一半以上的有机合成是应 用金属有机化合物或以金属有机化合物作为催化剂来实现的，金属有机化合物在 有机合成中的应用越来越受到人们的重视。许多有机合成的专著一致认为，没有 金属的参与，就没有可能完成有效选择性的多步反应。国际纯粹与应用化学联合 会( i l a c ) 更是专门定义了旨在有机合成的金属有机化学o m c o s ( o r g a n o m e “l i cc h e m i s 臼yd i 陀c t e dt b 、硼r do r g a 血cs y n t h e s i s ) ，每两年还召开 一次国际o m c o s 学术研讨会。科学家希望在新颖专一性的有机反应上，小分子 中价键的活化应用上，酶催化和均相催化、多相催化的选择上及化学键的研究等 方面都能进一步发现金属有机化学的巨大潜力并应用到实践中去。 对金属有机络合物的研究日益引起人们的兴趣，其中对过渡金属络合物作 为高效催化剂的研究最为热门。实现现代有机合成中高选择性( 包括化学选择性 ( c h a n o 跎l e c t i v i 够) 、区域选择性( r c 百o s e l e c t i v 畸) 、立体选择性 ( s t i e r e o 一e c t i v 时) 、对映选择性( e 咖t i o l e c t i 啊t y ) ) 、高产率、温和简便、 不产生或少产生废料的发展要求，过渡金属有机络合物催化是最有希望的途径。 过渡金属因为含有未被填满的d 轨道，既能把电子供给配体，又能从配体中接受 电子，因而可以可逆地改变氧化态和配位数，这种性质在催化反应中起着重要的 作用。 除催化不对称合成之外，过渡金属催化其它高选择性精细有机合成也是很出 色。比如过渡金属化合物参与或催化的交叉偶联反应( c r o s sc o u p l 洫g 删o n ) ； 环化和环加成；金属卡宾络合物的环加成反应及其它有关反应；卤化物的还原偶 联和烃化：氮化物的还原偶联和还原环化反应；有机钴催化的不饱和醛酮的分子 内环化；稀土化合物催化的有机合成反应等，都具有独特选择性，方法简便，反 应条件温和以及原料易得的优点。 山东大掌硕士学位论文 过渡金属催化的偶联反应一般是指芳基卤代烃或者烯烃与亲核性碳原子或 者杂原子之问的偶联，是构建有机分子碳骨架的有效手段之一，也是近年来有机 化学研究中的一项重要成就。由于卤代芳烃或者烯烃中的碳原子采用s p 2 杂化， 而传统的s n 2 取代反应对这一类偶联并不奏效，不得不采用先连接成环再芳构化 的策略。与之相对比的是，现代采用过渡金属催化的碳( s p 2 ) 碳和碳( s p 2 ) 杂可以 直接实现偶联的效果，因其高效而经济的优势，已经成为有机合成中不可缺少的 一个手段，该类型的反应也被大量地应用于复杂化合物的合成以及组合化学研究 中。同时，由于过渡金属催化的碳碳偶联反应条件较为温和，因此被广泛地应用 于医药、农药、以及精细化工品的各种合成实践工作之中，并为社会带来了显著 的经济效益1 1 - 3 1 。 在诸多碳( s p 2 ) - 碳和碳( s p 2 ) - 杂偶联反应里，过渡金属的催化起着关键的作用 从姗s c h 时代开始【4 ，5 1 ，到后来1 9 7 0 年y 觚姗咖等嘲提出了n i 的氧化加成以及 还原消除反应机理，随后c o u 与k u m a d a 发现了真正具有使用价值的n i 催化碳 碳偶联反应【7 一，再到最后过渡金属的催化一系列化学家姓名命名的c c 偶联反应 【9 1 ，过渡金属化合物催化的偶联反应倍受重视。同时，c n ，c s ，c o ，c p 等c ( s p 2 ) 杂原子偶联反应也得到了充分的发展。可以说过渡金属化合物已经大量用于催化 偶联反应，成为有机合成中形成碳( s p 2 ) 碳和碳( s p 2 ) 杂等键的有效手段。通式见 e q 1 ： c 一+c m x = c i ，b r ，o t f o t s o m s ，e f d m = h ，m g x 。l i b x 2 s n x 3 e 纪 e q 1 c c + x m 有机合成中一般常用的过渡金属有钯、镍、铜、铁、钴等，而其中催化能力 最强的首推钯络合物。钯虽然发现的时间并不长，但在化学领域的作用却越来越 重要，在工业上的应用也越来越广。从1 9 3 8 开始，化学家发现氯化钯的乙烯络合 物遇水会分解成乙醛和金属钯，到1 9 5 6 年，懒e r 公司实现了以氯化钯和氯化铜 为催化剂，由乙烯氧化制备乙醛的工业化过程。不到2 0 年的时间，钯催化就从实 验室走向了工业化的应用，这其中w 配k e r 过程改变了传统的由煤制乙炔，再通过 2 山东大学硕士学位论文 汞催化乙炔水合制乙醛的方法，对化学工业产生了不可估量的影响，从此钯化学 得到了十分迅速的发展。 钯在元素周期表的位置是第五周期第v i i i 族，电子排布是4 d 1 0 5 s o ，含有未被 填满的d 轨道，除了能形成电子o - 兀授受配键，还能与许多不饱和键进行配位络合， 既能把电子供给配体，又能从配体中接受电子，因而可以可逆地改变氧化态和配 位数，这些特殊的性质决定了它具有多样性的催化功能，立体选择性好、反应条 件温和，使用广泛，所以在催化反应中起着越来越重要的作用。 到目前为止，已合成了大量种类繁多的钯化合物。最常见的钯络合物是它的 二价无机盐类( 氯化钯的溶解性能比较差，一般将它转化为溶解性能较好的钯氯 酸盐m 2 p d c l 4 ( m - l i ，n a ，k ) 【10 1 ) ，或用二苄腈二氯化钯( p h c m 2 p d c l 2 【1 1 1 ，也可用 醋酸钯p ( i ( o a c ) 2 和三氟醋酸钯等1 1 2 l ，这些化合物催化效果比较好【1 3 1 。另一种重 要的价态是零价钯，如四( 三苯基瞵) 钯p d ( p p h 3 ) 4 ，在许多均相反应中被用作催 化剂。如果配位体被其他含膦配体取代，配位体的改变可以改变络合物的反应性 能i l 钔，或者在反应体系中引入不对称中心。总之，利用这些新颖的过渡金属催 化剂，化学家们实现了一大批在温和条件下进行的具有化学选择性、区域选择性 和立体选择性的合成。 综上所述，使用过渡金属络合物作催化剂的优势显而易见：第一，反应条件 温和，无需高压、高温就能顺利地反应。第二，金属络合物作为催化剂具有高选 择性，高收率，用量少的特点。第三，反应结束后可以回收，循环再利用，减少 了环境污染。过渡金属有机催化或其介入的高选择性有机合成反应，日益受到人 们的重视，必将对化学工业的发展和有机合成方法的开拓起到重大的作用。 3 山东大学硕士学位论文 参考文献 1 d i e d e r i c 也f ；s t a i l g ，p j 胁，办舰纰谢c - ，d 鼬c d 印以，挺球p 伽r 面凇，w i l e y - v c h ， w e i n h e i r m1 9 9 8 2 b e d f o r d ，r b c i i l p 朋c a m 所矾2 0 0 3 ，l7 8 7 3 t y k 、】v i i l s 虹，r 彳馏p w 鳓p 胍，砌t 烈2 0 0 3 ，4 2 ，1 5 6 6 4 k 蛔淞c km s ；r e i n m l n h ，o g ，初口耐尺p 口g p 胁矿d n 脚p 刎缸勋6 s 胁刀伽， p r e n t i c e - h m li n c ，n e wy o r k ，1 9 s 4 5 t 锄u r 如m ；k o c m ，j z 彳聊c 加删& 圯1 9 7 1 ，9 3 ，1 4 8 7 6 u c h m ，m ；y a m a m 咖，a ；n ( e 电s z 铆册硎以c 抛胍1 9 7 0 ，2 4 ，c 6 3 7 c o r r i u j p ；m 硒，j p c 朋c d 朋加堋1 9 7 2 ，1 4 4 8 t 锄a o ，k ；s 啪i t a l l i ，k ；k i l m a d a ，m z 彳朋c i l z p 朋勋c1 9 7 2 ，9 4 ，4 3 7 4 9 e i n e g i s l l i ，za i r g 口刀d 朋以c 忱删2 0 0 2 ，6 5 3 ，3 4 1 9 r f h e c l 【 z 彳刀tc 垤p 册汤c ，1 9 6 8 ，9 0 ，5 5 1 8 1 1 m s i 妇kr c s e y l e r 觚d f r m a y o ，j = 彳m 国绷勋c ，1 9 3 8 ，6 0 ，8 8 2 1 2 t a s t e p b 肋s 0 玛s m m o r e h o 峭e ，a p p 0 w e l l ，j p h e f | 衙a n dg w i u ( i i 啪l l z 彳胍c 该撇配，19 6 5 ，3 6 3 2 1 3 t r o s t a n d ，b m ；m e l 盈田e r ，p j z 彳胍c 朋i d c ，1 9 8 0 ，1 0 2 ，3 5 7 2 1 4 t 则i ，j ；k d b a y a s h i ，y ；k 巩h ；t a l ( a l l a s h i ，t 死肌咖d 幻刀p ，f ，1 9 8 0 ，2 1 ， 1 4 7 5 4 山东大学硕士学位论文 引言 第二章过渡金属催化的c c 和c 一杂原子偶联反应 钯参与偶联反应的最初步骤是形成一种有机钯盐，通常是卤化物。其中主要 方法有四种： 一、 芳烃或杂环化合物与二价钯盐的反应： r h + p d x 2 r p d x + h x e q 2 二、金属有机化合物与二价钯盐的反应：。 rm+p d x | 2r p d x + m x m = h g ，m g ，b 。e f c e q 3 三、 有机卤化物、醋酸盐、醚等与零价钯的氧化加成反应： r x +p d ( 0 )r p d x 四、二价钯盐与烯烃或炔烃的加成反应 r c 三c r + p d x 2 e q 4 rx = o t f b r c l 。卤代芳烃上有吸电子基团和贫电子的烯烃反 应产率更高，反应的立体选择性好。一般来说，h c c k 反应分成两大类，分子间 反应和分子内反应，其中分子内的h e c k 反应用得较多，是成环的有效手段【4 ，5 1 。 所谓分子内h c c k 反应是指当把分子间的h e c k 偶联中的i 与烯烃组合在同 一个分子中，同样在钯的催化下发生类似的偶联，形成环状化合物的反应。形成 环的大小是有规律的，一般为优先生成比较小的环状产物( 在五元环和六元环中 会优先选择五元环，在六元环和七元环中会优先选择六元环) 。对同一双键来说， c p d 进攻双键生成小环化合物的称为伽型进攻，相反c - p d 进攻双键生成大环化 合物的称为p 砌型进攻。见下图e q 1 0 分析。 7 山东大学硕士学位论文 e x 0 e 几d 0 e q 1 0 在那些p 砌型产物占主导地位的反应中，可以形成较大的环。需要可弯曲的 长链可能是对发生p ，痂型反应而不是e 期型的一种解释【6 1 。见下式e q 1 1 ： 厶l2 0 cr n n 。 p d ( o a c ) 2 ( 2 5 m o i ) n a h c 0 3 n v 伽e 嵩蒜器 h e c k 反应中分子间( 坼) 偶联和分子内( 慨) 偶联时不同的立体选择 性在复杂的有机合成工作中有着非常重要的应用。1 9 9 9 年报道的利用的h e c k 反 应合成b a j 猢i 及其衍生物的工作1 7 l ，就是非常典型的例子，活化的蛋白激酶 c ( p l ) 会导致许多疾病，如心血管功能紊乱，糖尿病并发症，哮喘以及h i v 的感 染等，而b a l 锄l 【8 】具有很高的抑制蛋白激酶c ( p k c ) 的功能，事实上正是通过h e c k 偶联可以有效地合成b a l 锄l 的前体化合物，因此对h e c k 反应的研究具有重要的 现实意义。 8 山东大学硕士学位论文 供了更为广阔的途径。 1 9 7 5 年h e c k 【9 】，c 船s a r 【1 0 1 以及s o n o g a s l l i 一1 1 1 分别独立发现由p d c u 混合催化 剂催化的芳基卤代烃或者烯基卤代烃与末端炔烃发生反应构建c s p 2 c s p 类化合物 的交叉偶联反应，反应需要在较高的温度( 1 0 0 ) 下才能进行，而在s o n o g a s l l i m 和h a g 妣唿报道中加入催化量的碘化亚铜能够在室温下较快地反应，这一反应后 来被称为s o n o g a s h h 反应。 p d ，c u r 1 x + r 2 三 r 1 = 烯烃基：r 2 = 烷基，烯烃基。芳基，杂环基团 e q 1 3 经过不断的发展，s o n o g 嬲l l i m 反应逐渐在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中 得到了广泛的应用，从而在很多生物活性物质或天然产物、农药医药、纳米分子 器件以及新兴材料的合成中起着关键的作用【1 2 1 。 对于不同活性的卤代烃，与炔烃反应的难易程度不太一样。根据卤代烃稳定 性的对比，通常情况下稳定性的次序是氯代烃 溴代烃 碘代烃。在s o n o g a s 反应中，也完全符合这个次序。碘代烃和溴代烃具有较好的反应活性；而氯代烃 活性通常比较低，特别是当炔烃上被强吸电子基团( 如c f 3 ) 取代时，即使活泼卤代 烃其s o n o g 舳反应活性也将明显降低【1 3 】，从而要求的反应条件较为苛刻。 s o g a s 反应，按照有铜或无铜参与分为两种反应类型【1 4 】： 1 有c u 参与的s o n o g a s l 曲反应；2 无c u 参与的s o n o g a s h 洫反应。 1 2 1 有c u 参与的s o n o g a s h i n 反应 、芳炔的亚铜盐c u ( d 和碘代物的交叉偶联最早称为s t e p h e n s c a s 旺d 反应【1 5 1 ， 该反应条件要求苛刻，而且炔的c l l ( i ) 盐难于制备；而在p d 催化下的 s t c p h e 璐c 硒缸d 反应就是s o n o g a s h n 偶联。具体反应条件是p d ( p p h 3 ) 2 c 1 2 为催化 剂，c u i 为助催化剂，在脂肪胺的作用下，温和的条件下成功地完成了末端炔和 芳( 烯) 基卤化物的偶合，下面这个二苯炔形成的反应就是原始的s o n o g 丛 l i m 偶联反应条件【1 6 1 。其中，脂肪胺起到将钯催化剂还原再生的作用：p d ( i d 还原为 p d ( o ) 。可以看出，最初的s o g a s h i 阳偶联反应中c u 是必不可少的。 l o 山东大学硕士学位论文 3 h 9 0 e q 1 4 榔m 鳙鞭 a 一翟一u 一r c a t 1 c u l 。b u 气n + a r 吣可而蒜莳卧a r 6 5 哓9 吾 x = i b r ，c i e q 1 5 1 2 2 无c u 参与的s o n o g a s h i 仡反应 在对最初的s o g 弱l l i m 反应条件进行改进和优化的基础上，化学家还实现 了由钯p d 催化剂单独催化完成的s o n o g a s h h 反应。 首先是在1 9 8 7 年，e 旋d ，研究s o g 硒反应时发现，在没有c u i 存在的情 况下，s o n o g 嬲h i m 偶联反应也可以发生【1 8 嘲。 山东大学硕士学位论文 g b r + p d ( o a c ) 2 ，p p h 3 b u 4 n h s 0 4 ，e t 3 n c h 3 c n ，h 2 0 ( 1 0 ：1 ) 2 5 ，8 2 。1 5 h e q 1 6 1 9 9 6 年，使用p d ( p p h 3 ) 4 作为催化剂，在反应体系中加入z n b r 2 ，没有了铜盐 的参与，y u 等【冽顺利地完成了碘代芳香烃与炔烃的s o n o g 嬲l l i r a 偶联，产率最高 可达9 5 。 r ，令- + 解一h p d ( p p h 3 ) 。z n b r 2 e t 3 n t h f 7 5 一9 5 r 1 - h 优o m e ，印m e ：r 2 = s i m e 3 烷基 r ，扩孵 ，e q 1 7 1 9 9 8 年，c r i s p 【2 1 1 报道在催化剂为p d ( p p h 3 ) 4 、溶剂为e t 3 n ( 或吡啶) 的反应体系 中加入z n c l 2 1 2 的混合物，可以使碘苯与炔烃的s o n o g a s h i r a 反应顺利进行。值得 注意的是在该体系中，z n c l 加嘣和z n c l 2 小a n 3 也可以达到同样的效果，对于某些 反应的底物来说甚至可以完成定量反应。 p d ( p p h 3 ) 4 r + p h i 型堂虬r 三一p h z n c l 2 ，l ( 或n a i ，n a n 3 ) 8 0 一定量 r = p h 。s i m e 3 b u e q 1 8 除了卤代芳烃单独使用简单的p d 催化剂可以完成s o n o g 批反应外，2 0 0 2 年，f u 等【2 2 l 在合成过程中使用简单的醋酸钯p d ( q k ) 2 为催化剂，在溶剂d m a ， d m ，或t e a 中也完成了对甲苯磺酰基取代的芳烃化合物与炔烃的s o n o g 溅m 偶联。 1 2 山东大学硕士学位论文 瑚凸+ r p d ( o a c ) 2 p p h 3 d m a 7 7 一9 4 r o r2p h s i m e 3 烷基 e q 1 9 此外，由钯p d 催化的s 0 n o g a s l l i r a 反应的联串化，也是单独使用钯p d 催化剂 的，这使该反应在有机合成中有了更为广泛的应用。1 9 9 5 年，以p d ( o a c ) 2 为催化 剂，t p p t s p h 2 p ( 册- c 6 h 4 s 0 3 n a ) 】为配体，在乙腈水的混合溶剂中，经活化的( 三 氟乙酰化) 邻碘苯胺与己炔的s o n o g 弱偶联并成环的反应顺利完成，得到了吲 哚衍生物团】。 “悯眠一h 墨 总的来说，没有铜佃p p * 融) 催化的s o n o g 瑟i l i m 反应一般由一些较为简单 的钯p d 化合物来催化完成，反应中通常还需加入某些活化剂；在某些催化剂参与 的反应体系中，没有活化剂的加入同样也可以顺利得到产品。只使用钯催化不仅 使反应的工序得到了简化，而且反应后处理的工作量也得以减轻；并且，使用单 一的催化剂还使得人们能够更好地控制反应的进程。 自从发现s o n o g 邪i l i m 反应以来，化学科学家经过多年不断的探索与研究，已 经使该反应变得原来越完善了，不仅使反应条件变得更为温和，操作更加简单， 而且更多的绿色反应介质已经在此类反应中得到了应用，再加上s o n o g a l s 反应 本身具有原子经济的优势，这就更进一步地扩大了该反应的应用范围，使其成为 有机合成中最为有效的反应途径之一。然而，关于s o n o g 硒h i m 反应仍然存在着一 些有待于进一步研究的问题。首先，s o n o g a s l l i m 反应通常要求严格除氧，防止炔 烃化合物自身氧化偶联反应产生副产物，因此如何更为有效地抑制这一副产物的 产生，控制反应条件有利于s o n o g 鹊t l i m 反应向所期待的方向进行是摆在科学家面 前的一大问题1 2 4 1 ：第二，这一反应通常对于溴代、碘代烯烃及芳香烃具有较高 的反应活性，但是对于氯代化合物，其反应活性往往很低，所以如何让原料易得 吩 山东大学硕士学位论文 的氯代烃类也能有效地参与s o n o g a s l l j m 反应迫在眉睫；最后，s 0 n o g a s i l j r a 反应自 发现以来，钯p d 化合物是应用最多的催化剂，而钯p d 化合物价格非常昂贵，这在 一定程度上也限制了该反应在一些较大规模合成中的应用，因此寻找并使用更加 少量的而效率更高的钯催化剂也很关键。 1 3 有机锌试剂参与的偶联( n e g i s h i 反应) n e g i s l l i 反应是钯催化的有机锌试剂和r x 的交叉偶联反应，通式如下： r x + r z n x e q 2 l r r + z n x 2 采用有机锌做为反应底物的n e 西s l l i 偶联比使用有机锂或者格式试剂的反应 具有一个优势，它容许有机锌试剂里包含更多的官能团。其中有机锌试剂一般情 况下是在反应过程中原位( i n 幽) 生成使用的，其制备方法主要有以下两种： 一、金属锌与卤化物的氧化加成反应：二、金属置换反应：由其它容易制备的金 属试剂如格式试剂、锂试剂、铝试剂等与z n c l 2 发生金属置换反应，生成有机锌 试剂。其中，末端炔与格式试剂或丁基锂反应，加入z i 娲很容易生成炔基锌试 n e g i s k 偶联在增加不饱和碳c 原子数、增长碳链方面有很多具体应用： 1 ) 炔基锌试剂，在钯催化下可以和芳( 烯) 基卤化物发生偶联反应形成c - c x 一 呲玲掀h 三必r - c - c _ z n x 百汇一户弋 2 ) 烯基溴化锌与溴代烯可合成共轭二烯： 1 4 卧气b r + b r 二n b rim p d ( p p h 3 ) 4 e d a t h f 。室温，2 0 h e q 2 3 山东大学硕士学位论文 3 ) 在钯催化下卤代不饱和烯酮与烯基锌试剂发生烯基化反应 k 一h - c h z n ) ( p d l n t h f e q 2 4 9 h 气崃 传统的偶联反应多数集中在c s p 2 和c s p 2 之间进行，n e g i s h i 反应的最新进展中 非常有价值的是利用配体手性双噫唑啉型吡啶( p y b o x ) 与金属形成的络合物实 现了在n e g i s h i 反应中c s p 3 c s p 3 键的偶联。在2 0 0 3 年，f u 等【2 5 1 在研究非活化仲卤 代烷的偶联时报道了室温下以优异的产率形成c s p 3 c s p 3 键。催化体系为：8 h 蜊i ( c o d ) 2 ，d m a ，适合非环仲卤代烷、环仲卤代烷及连有较大基团的伯 卤代烷的n e g i s k 偶联反应。在2 0 0 5 年又报道了对及仲溴酰胺与有机锌的不对称 n e g i s t l i 偶联反应有优异产率和对映选择性的催化体系1 2 q ：1 3 l b 1 0 n i c l 2 g l y m e 和d m i 。( 1 巩1 b 分别为不同取代基的手性配体p y b o x ) 咚 1 a - n i ( 嘞 才町+b 协一脚川赢x i 卜m y lm e u m - r 工 “e y i e 9 1 o b n 、甲日+ h 以一z n e r p hb r p y b o x 1 e q 2 5 1b 制i c l 2 g i y m d m i ：t h f = 7 ：1 e q 2 6 o b n 、甲日ii p hh e x 9 0 y i e 旧，9 5 1 a ：r = 孓8 u r 1 2 r 2 = r 3 = h 1b ：r = r 2 = r 3 ：hr 1 = ，p r 山东大学硕士学位论文 1 4 有机锡试剂参与的偶联( s t i l l e 反应) 1 2 7 l 有机锡试剂与卤代烃i 在过渡金属钯催化下的s t i l l e 偶联反应同样是形成碳 碳键的一种十分有效的方法【2 8 1 。1 9 7 7 年，k o s u g i 等【2 9 1 报道了有关过渡金属钯催 化的有机锡试剂与卤代烃的偶联反应。 o r c c l + r 。s n ( ，卜b u ) 3 p d ( p p h 3 ) 4 e q 2 7 o r 一岂一r +( 疗b u ) 3 s n c ir c r +( 疗日u ) 3 s n 【二l 随后，美国c o l o r 刁l d o 州立大学的s t i l l e 教授等对该类反应做了大量研究f 3 们，对 有机锡试剂和l 的交叉偶联反应的机理也做了初步研究。s t i l l e 反应可简单表示 为e q 2 8 所示【3 1 】： p d ( 0 ) r x + r 。s n r ” x = i 。b r c i b a e q 2 8 r r + r s n x s t i l l e 偶联反应指的主要是有机锡试剂与卤代烃的偶联反应，因此，制备有 机锡试剂是实现下一步成功偶联，以及与什么官能团进行偶联的首要前提。主要 有如下三种途径的制备。 1 有机锡试剂通常由活泼金属试剂和三烷基氯化锡反应制得。其中，三甲基锡 钠与某些芳基溴化物反应则可直接生成芳基锡试剂【3 2 】，见下图。虽然三甲基 锡化合物的毒性远远高于三正丁基锡化合物，但是由于反应生成的m e 3 s n c l 可以用水洗掉，使分离简化，所以在许多反应中还是应用了三甲基锡试剂。 e c 6 h 4 b r + m e 3 s n n a 0 e = p c n ，o ，r ，p c h 3 c o o a c e q 2 9 e c 6 h s n m e 3 - 8 0 2 ，另一类重要的合成途径是三丁基锡氢对不饱和键的自由基加成反应，含 s p 2 c s n 键和烯丙基锡类化合物均可用此类自由基加成反应合成。 1 6 山东大学硕士学位论文 3 通过锡试剂本身的反应来合成新的有机锡试剂，当然这也是一重要的合成锡 试剂途径。如3 ( 三正丁基锡) 丙炔酸甲酯与共轭二烯反应即可生成烯基甚至 芳基锡试剂【3 3 1 。 r 1 r 1 e q 3 0 4 钯催化的c s n 键的形成反应也是一类制备有机锡的重要方法【州。 y 移x + 慨跳 p d l n e q 3 1 合适的配体可以更加高效的促进s t i u e 反应的进行。近来报道的氮磷配体环 钯络合物【3 5 1 经证明是s t i l l e 偶联反应的有效催化剂，此催化剂的配体易制备、稳 定、高效、适用范围广具体的合成步骤如下式所示： q 孓p 嗵 加弋c f 3 e q 3 2 2 s b i 阳i ( a w a 等人通过实验发现，催化如下的s t i l l e 偶联反应，该氮磷配体环钯 络合物c a t 2 比其它的配体与钯形成的络合物的产率都高，最高能达到9 0 。 f 3 c o + b u 渤一舶 【p d l ，i i g a n d ( 5 m o i ) e q 3 3 f 茹卜一卧 综上所说，s t i l l e 反应具有如下的一些优点：( 1 ) 允许底物有更多的官能团， 对底物的兼容性好：( 2 ) 在水和空气中有机锡极其稳定，不发生变化；( 3 ) 反 应产物形成锡，容易分离；( 4 ) 反应选择性好，产率较高。这些优点使人们对 s t i l l e 反应的研究兴趣不减而且不断深入，也因此许多在以前不容易实现的反应 1 7 e 一 儿 州 协 q 眦 r 山东大学硕士学位论文 如今通过s t i l l e 偶联反应得以实现，它在现代有机合成以及复杂的天然产物的合 成中均得到了广泛的应用，已经越来越为人们所关注。同时，以下几个关键问题 也限制了s t i l l e 交叉偶联反应的进一步发展：( 1 ) 进一步寻找适合钯催化的高效、 稳定的配体，发现新的反应渠道；( 2 ) 有机锡化物是一种剧毒化合物，造价昂 贵，因此，使用催化量的锡通过置换反应，从而减少有机锡化合物的用量必将是 一个值得不断探讨的课题；( 3 ) 进一步拓宽s t i l l e 交叉偶联反应的应用范围。 随着包括新配体、底物及催化剂的发现和应用等在内的s t i l l e 偶联反应的新 技术和方法的发展，上述的缺点可以最大限度地被克服，并使s t i i l e 偶联反应在 具有生理活性的天然产物和药物合成中的巨大潜力更加充分地发挥出来，从而使 s t i l l e 偶联反应得到更加广泛的应用。 1 5 有机硼试剂参与的偶联( s u z u 心反应) 最初由日本化学家眦s 删教授发现该反应，后来以他的名字命名，通 常指的四( 三苯基磷) 合钯p d 口p h 3 ) 4 催化下的有机硼试剂参与的交叉偶联反应 【3 6 l ，简单的反应通式如下： 8 洲k + 矿洲 x = i b r 。