（物理化学专业论文）若干液相系统的扩散、表面张力和蒸发焓性质的关联及预测.pdf

中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文摘要 摘要 物质的许多物理化学性质可通过实验方法来确定，而这些性质取决于分子结 构本身，只要分子结构已经确定，其性质也就固定了，在一定条件下，可以根据 实验测定的性质来推测分子结构方面的信息，因为性质是结构的反映。 线性溶剂化能理论( l s e r s ，l i n e a rs o l v a t i o ne n e r g yr e l a t i o n s h i p s ) 是研究物 质构效关系的一种方法。该理论认为，系统的很多的性质可以表示为： 系统性质= 常数项+ 造腔项+ 偶极项+ 氢键项 该理论用五个分子描述符( m o l e c u l a rd e s c r i p t o r ) 表征分子的基本特征，它 们是：过量摩尔折射率足：、极化可极化性丌，h ( 反映分子间相互作用的偶极极 化项) 、氢键酸性口，、氢键碱性，和分子特征体积k 。物质结构决定其宏观性 质，而宏观性质又是由体系中分子问相互作用决定的。这五个分子参数反映了分 子间相互作用的基本特征，若不考虑分子各种运动形式之间的相互影响，即认为 分子的各种运动形式是相互独立的，则分子间相互作用能具有加和性。于是，系 统性质s p 可以表示为： s p = a o + 口【r ，+ a 2 万f + a 3 , z ；+ a 4 f + a 5 哆 式中，西是由系统性质实验值与分子参数回归所得的常数，因此我们只要知道化 合物的分子参数值就可以预测出所需要的理化性质数值。 本论文基于上述思想，研究了液相扩散、纯液体的自扩散、纯液体的表面张 力和蒸发焓等基本的流体热物理性质与五种分子参数之f n j 的关系。研究结果表 明，应用本方法所得的方程具有较高的估算精度，并且方程形式简单，物理意义 明确，分子参数易得。本方法揭示了这些流体热物理性质与分子结构参数之间的 定量关系，不仅具有学术意义，而且有一定的工程应用价值。与国内外研究同类 性质的其它方法如基团贡献法、拓扑指数法、人工神经网络法以及关联式法等比 较，本方法不仅具有一定的理论基础，而且普适性强，作为工程设计应用有较大 优势。迄今，应用上述理论对流体热物理性质的研究尚未见有报道。本法是相关 领域估算方法的一次突破。 本文所研究的物性数据取自权威出版社出版的数据手册，或从文献中收集的 已发表数据。另外，本文还收集了文献中己发表的一千五百多种化合物的分子描 述符数据，为各项物理性质的深入研究提供了丰富的数据。本文所研究的物质具 有代表性，所包含的物质种类较多，基本e 将一般的有机物包含在内，如烷烃、 烯烃、炔烃、醛和酮、芳香烃等，以及含n 、0 、卤素等杂原子的有机化合物。 对液相扩散系数，我们根据体系的物质种类和溶剂不同分为两部分，分别研 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文摘耍 究了物质在水中的无限稀释扩散和物质在有机溶剂中的无限稀释扩散系数。将水 作溶剂的1 4 9 种化合物( 溶质) 的6 4 0 个数据点参与回归，所得方程相对平均偏 差为5 6 5 。从相对平均偏差看，本文方程明显优于文献方程：且本文研究的 物质种类多，包括了有机物的烃类、芳香族类、酸、醚、酯、醇等大多数化合物， 因此，本文方程在研究和工程应用中更具普适性。考虑到有机物类极性物质如醇、 酸、酚分子问的作用力与非极性分子间的作用力不同，本文将7 4 3 个有机二元体 系分成四种情况分别加以讨论，得到四个无限稀释扩散系数方程，相对平均偏差 在2 9 6 8 6 7 之间，而文献方程中二元有机体系无限稀释扩散系数方程的相 对平均偏差大多数在1 0 以上，且都含待定参数，方程形式较复杂，使用不便。 本文方程不管从预测精度上还是方程形式上都取得了很好的效果；且本文所研究 的物质几乎涵盖了有机物的各个种类，方程适用范围广。 对于纯液体的自扩散系数，我们建立的方程为： i n d k = a 十4i n t + 彳2 r a t + a 3 刀：r + a 4 口a r + a 5 a t + a 6i n a + a 7 i n 式中，参数的系数4 由自扩散系数的实验值和各分子参数( 描述符) 回归所得。 本文考察了7 类体系共6 0 种物质的3 6 4 个数据点，得到7 个方程的复相关系数 都在0 9 8 0 以上，相对平均偏差在3 2 5 一7 1 3 之间。 对于纯物质的表面张力，我们将化合物分为1 6 类，有3 7 0 种物质参与回归， 所得1 6 个方程的相对平均偏差在2 9 4 5 6 6 之间。方程包含的参数除五个特 征分子参数外，还引入了影响液体表面张力的一个关键的量温度。在一定的 温度范围内，表面张力与温度成线性关系，本文研究了高温下液体的表面张力， 因此引入了温度的二次方来表现高温部分液体表面张力随温度的变化趋势。将本 文所得方程外推，亦取得良好的预算精度。 对于纯物质的蒸发焓，其性质和随温度变化趋势相似，因此本文所得蒸发焓 的方程与表面张力的方程形式相同。我们将1 2 类3 1 2 种化合物参与方程回归， 所得1 2 个方程的相对平均偏差在1 3 6 一5 7 6 之间，其中卤代烷的相对平均偏 差最高，为5 7 6 ，复相关系数大部分在0 9 9 0 以上，方程拟合效果良好。将 方程外推，预测结果偏差较小。 最后，我们对表面张力和蒸发焓预测方程中偏差较大的烷烃类物质的预测方 程进行了分析，发现用分子总表面积对以进行修i e ，可明显地改进烷烃表面张 力和蒸发焓预测方程的计算精度。这一方面说明对k 进行修正是必要的、成功 的，另一方面说明k 项未能很确切地反映造腔作用的贡献，尤其是对于支链化 的烷烃。 关键词：q s a r 分子特征参数互扩散系数自扩散系数表面张力蒸发焓 液体 i i 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文 a b s t r a c t m a n yp h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e so fs u b s t a n c e sc a nb ed e t e r m i n e db ye x p e r i m e n t a l m e t h o d b u tt h e s ep r o p e r t i e sa r ed e c i d e db yt h em o l e c u l a rs t r u c t u r e s t h ep r o p e r t i e sa r e c o n f i r m e dw h i l et h em o l e c u l a rs t r u c t u r ei sc o n f i r m e d u n d e rt h ec e r t a i nc o n d i t i o n ，w ec a n c o n j e c t u r et h ei n f o r m a t i o no fm o l e c u l a rs t r u c t u r ea c c o r d i n gt oe x p e r i m e n t a lp r o p e r t i e s i n p r i n c i p l e ，t h em a c r o s c o p i cp r o p e r t i e so fc o m p o u n d sc a nb ep r e d i c t e db ys o m em i c r o s c o p i c p a r a m e t e r sw h i c hc h a r a c t e r i z i n gb a s i cp r o p e r t i e so fm o l e c u l e s l i n e a rs o l v a t i o ne n e r g yr e l a t i o n s h i p s ( l s e r s ) t h e o r yi sam e t h o dt or e s e a r c ht h e p r o p e r t yo fs u b s t a n c e t h et h e o r yp r o v e st h a tt h es y s t e mp r o p e r t yc a nb ee x p r e s s e db yt h e f o l l o w i n ge q u a t i o n ： s p = c o n s t a n tt e r m + c a v i t yt e r m + d i p o l a rt e r m + h y d r o g e nb o n dt e r m a c c o r d i n gt ot h i st h e o r y , t h eb a s i cp r o p e r t yo rc h a r a c t e r i s t i c so fm o l e c u l e sc a nb e q u a n t i t a t i v e l ye x p r e s s e db yf i v em o l e c u l a rd e s c r i p t o r sw h i c h a r er 2 ，a ne x c e s sm o l a r r e f r a c t i o n ；口 ，t h es o l u t ed i p o l a r i t y p o l a r i z a b i l i t y ；甜 ，t h ee f f e c t i v es o l u t eh y d r o g e nb o n d a c i d i t y ；尉，t h ee f f e c t i v es o l u t eh y d r o g e nb o n db a s i c i t y ；a n dk ，t h ec h a r a c t e r i s t i c a lv o l u m e o fm c g o w a n t h em a c r o s c o p i c a lp r o p e r t yi sd e c i d e db ys u b s t a n c es t r u c t u r ea n dr e c i p r o c i t y o f m o l e c u l e s s ow et h i n kt h a tt h es y s t e mp r o p e r t ys pc a nb ee x p r e s s e db yt h ef o r m u l a ： s p = a o + n i r 2 + d 2 石 + d 3 口 + m 芦笋+ 口s w h e r et h ec o n s t a n t sa ，i so b t a i n e db yt h em e t h o do fm u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o na n a l y s i su s i n g e x p e r i m e n t a ld e t e r m i n e ds y s t e mp r o p e r t ys pa n dm o l e c u l a rd e s c r i p t o r s s ow ec a ne s t i m a t e t h ep h y s i c a lc h e m i s t r yp r o p e r t i e so ft h ec o m p o u n d st h r o u g ht h ev a l u e so ft h em o l e c u l a r p a r a m e t e r s b a s e do rt h i st h e o r y , w es t u d yf o u rb a s i cp h y s i c a lp r o p e r t i e si n c l u d i n gl i q u i dm u t u a l d i f f u s i o n ，s e l f - d i f f u s i o n ，s u r f a c et e n s i o na n de n t h a l p i e so fv a p o r i z a t i o no fp u r el i q u i d s t h e p r e d i c t i v ee q u a t i o n sa r eo b t a i n e d t h er e s u l t ss h o wt h a to u rm e t h o dc a ng i v eb e r e tp r e c i s i o n ， s i m p l ee q u a t i o na n dd e f i n i t u d ea c a d e m i cm e a n i n g c o m p a r i n gw i t ht h eo t h e rm e t h o d s ，f o r e x a m p l e ，g r o u pc o n t r i b u t i o nm e t h o d ，t o p o l o g ym e t h o da n dn e u r a ln e t w o r km e t h o de ta l ，t h e m e t h o dp r e s e n t e dh e r ei sb e r e r u pt on o w , w eh a v en o tf o u n dt h a tt h ea b o v em e n t i o n e dp r o p e r t i e ss t u d i e db yt h e s e m o l e c u l a rd e s c r i p t o r s t h e r e f o r e ，o u rm e t h o di sa ni n n o v a t i o ni nt h er e l a t e df i e l d s t h es u b s t a n c ep r o p e r t i e su s e di nt h i st h e s i sa r eo b t a i n e df r o mt h ef a m o u sd a t ah a n d b o o k a n dr e f e r e n c e sp u b l i s h e di nl i t e r a t u r e s i na d d i t i o n ，w eh a v ec o l l e c t e df i v em o l e c u l a r d e s c r i p t i o nv a l u e so fa b o u t15 0 0s u b s t a n c e s t h e s ed a t ap r o v i d ea b u n d a n tr e s o u r c ef o ro u r l i 中山大学2 0 0 6 届硕= 匕学位论文 摘要 s t u d y , t h es u b s t a n c e si nt h i ss t u d yi n c l u d em a n yk i n d s ，f o re x a m p l e ，a l k a n e s ，a l k e n e s ，a i k y n e s ， a l d e h y d e s ，k e t o n e s ，a r o m a t i ch y d r o c a r b o n ，e t c ，a n da l s ot h eo r g a n i cc o m p o u n d sc o n t a i n a t o m i cn ，o ，a n dh a l o g e n f o rl i q u i dd i f f u s i o nc o e f f i c i e n t ，e s t i m a t i o no fd i f f u s i o nc o e f f i c i e n ta ti n f i n i t ed i l u t i o ni n w a t e ra n di n o r g a n i cs o l v e n t i s i n v e s t i g a t e d t h e e q u a t i o nf o rp r e d i c t i o no fd i f f u s i o n c o e f f i c i e n ta ti n f i n i t ed i l u t i o ni nw a t e rh a sb e e no b t a i n e df r o mr e g r e s s i o nu s i n g6 4 0d a t a p o i n t so f1 4 9s u b s t a n c e s ，i tg i v e sm e a nr e l a t i v ed e v i a t i o no f5 6 5 ，o u re q u a t i o ni sb e t t e r t h a nt h ep u b l i s h e de q u a t i o n sa st h em e a nr e l a t i v ed e v i a t i o n a n dt h e r ea r em a n ys u b s t a n c e si n t h i ss t u d y , i n c l u d i n gh y d r o c a r b o n ，a r o m a t i c s ，a c i d ，e t h e r , e s t e ra n da l c o h o le t c s oo u r e q u a t i o ni su n i v e r s a li nt h ef i e l d so fs t u d ya n de n g i n e e r i n g i no r g a n i cs o l v e n t s ，c o n s i d e r i n g t h ep o l a r i t yo fc o m p o u n d sa n dp o s s i b l ea s s o c i a t i o nb e t w e e nm o l e c u l e s ，f o re x a m p l e ，a c i d ， p h e n o la n da l c o h o l ，7 4 3o r g a n i cb i n a r ys y s t e m sa r ed i v i d e di n t of o u rs o r t s e q u a t i o n sf o r p r e d i c t i n gd i f f u s i o nc o e f f i c i e n t si ni n f i n i t ed i l u t i o ni no r g a n i cs o l v e n t sg i v eo u tm e a nr e l a t i v e d e v i a t i o n sr a n g e df r o m2 9 6 t o8 6 7 ，b u ti sm o r et h a n1 0 i nt h el i t e r a t u r ee q u a t i o n s ，a n d t h e s ee q u a t i o n s f o r m sa r ec o m p l e x t h i se q u a t i o ng i v e so u tg o o dr e s u l t sn o tt h ee s t i m a t i o n p r e c i s i o nb u tt h ee q u a t i o nf o r m f o rp u r el i q u i ds e l f - d i f f u s i o nc o e f f i c i e n t ，w ee s t a b l i s ht h ef o l l o w i n ge q u a t i o n ： i n d a = a o + a 1h a t + 42 r a r + a 3 万：r + a 4 d a r + a 5 a r + a 6 l n l a + a 7 i n w h e r et h ec o n s t a n t s 爿，a r eo b t a i n e db yt h em e t h o do f m u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o na n a l y s i su s i n g 3 6 4d a t ap o i n t so f6 0s u b s t a n c e sw h i c ha r ed i v i d e di n t o7s o r t s w eo b t a i n e de q u a t i o n sf o r e s t i m a t i n gp u r el i q u i ds e l f - d i f f u s i o nc o e f f i c i e n tw i t hm e a nr e l a t i v ed e v i a t i o n sr a n g e df r o m 3 2 5 t o7 1 3 a n dt h em u l t i p l er e l a t i v ec o e f f i c i e n tri sa l lm o r et h a n0 9 8 0 f o rs u r f a c et e n s i o no f p u r el i q u i d s ，b a s e do nd a t ao f 3 7 0s u b s t a n c e sd i v i d e di n t o1 6s o r t s ， w eo b t a i n e de q u a t i o n sf o re s t i m a t i n gp u r el i q u i ds u r f a c et e n s i o nw i t hm e a nr e l a t i v ed e v i a t i o n s r a n g e df r o m2 9 4 t o5 6 6 w ea d da ni m p o r t a n tp a r a m e t e r - t e m p e r a t u r ee x c e p tf i v e m o l e c u l a rd e s c r i p t o r s w i t h i nac e r t a i nt e m p e r a t u r er a n g e ，s u r f a c et e n s i o ni sal i n e a r r e l a t i o n s h i pw i t ht h et e m p e r a t u r e b u ti nt h i sp a p e rw ea l s os t u d ys u r f a c et e n s i o na tt h eh i g h t e m p e r a t u r e s ow ea d dt h es q u a r et e m p e r a t u r et or e p r e s e n tt h ec h a n g eo ft h es u r f a c et e n s i o n w i t ht h et e m p e r a t u r e i tc a ng i v eo u tb e a e re s t i m a t i o np r e c i s i o ni nt h ee x t r a p o l a t e dr a n g e f o re n t h a l p i e so f v a p o r i z a t i o no f p u r el i q u i d s ，i t sc h a n g e sw i t ht h et e m p e r a t u r ei ss i m i l a r t ot h es u r f a c et e n s i o n s ow eo b t a i nt h ee q u a t i o n so f e n t h a l p i e so f v a p o r i z a t i o na r es i m i l a rt o t h es u r f a c e t e n s i o n t o o t h e s ee q u a t i o n sb a s e d o nd a t ao f 3 1 2s u b s t a n c e sd i v i d e d i n t o1 2s o r t s ， w eo b t a i n e de q u a t i o n sf o re s t i m a t i n gp u r el i q u i de u t h a l p i e so f v a p o r i z a t i o nw i t hm e a nr e l a t i v e d e v i a t i o nr a n g e df r o m1 3 6 t o5 7 6 t h eb i g g e s tm e a nr e l a t i v ed e v i a t i o ni sf o u n d e di n p r e d i c t i o no ft h i sp r o p e r t yf o rt h ea l k y lh a l i d e a n dt h em u l t i p l er e l a t i v ec o e f f i c i e n t sro f 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文 摘要 t h e s ee q u a t i o n sa l ea l lm o r et h a no 9 8 9 t h er e g r e s s i o nr e s u l t so ft h e s ee q u a t i o n sa r eg o o d i t c a ng i v eo u ta l s oab e t t e re s t i m a t i o np r e c i s i o ni nt h ee x t r a p o l a t e dr a n g e a tt h ee n do ft h i st h e s i s ，t h ep o s s i b l er e a s o nf o rl a r g er e l a t i v em e a nd e v i a t i o nf o u n d e di n e s t i m a t i n gs u r f a c et e n s i o na n de n t h a l p i e so fv a p o r i z a t i o nf o ra l k a n e sa r ea n a l y z e d w et h i n k t h a tt h em o l e c u l a rc h a r a c t e r i s t i cv o l u m e d e f i n e db ym c g o w a nm a yb en o te x a c t l y r e f l e c t e dc o n t r i b u t i o no f c a v i t yt e r mt os y s t e mp r o p e r t y , e s p e c i a l l yf o rc h a i n e da l k a n e s s ow e p r e s e n tt h a tt h e 略v a l u ec a nb ec o r r e c t e dw i t ht h et o t a lm o l e c u l a rs u r f a c ea r e a ( t s a ) w h i c hi s ap a r a m e t e rc h a r a c t e r i z i n gb e t t e rt h er e a ls i t u a t i o no fc h a i n e da l k a n e s a f t e ru s i n gc o r r e c t e d kv a l u eo b t a i n e de q u a t i o n sf o rp r e d i c t i o no fs u r f a c et e n s i o na n de n t h a l p i e so fv a p o r i z a t i o n f o rp u r el i q u i da l k a n e sg i v eo u tm u c hs m a l lm e a nr e l a t i v ed e v i a t i o n st h a nb e f o r ec o r r e c t i n g 以， t h e r e f o r et h ee s t i m a t i o np r e c i s i o na r ei m p r o v e d k e yw o r d s ：q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ( q s a r ) ，m o l e c u l a rd e s c r i p t o r , m u t u a ld i f f u s i o nc o e f f i c i e n t ，s e l f - d i f f u s i o nc o e f f i c i e n t ，s u r f a c et e n s i o n ，e n t h a l p i e so f v a p o r i z a t i o n ，l i q u i d v 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文第1 章绪论 1 1 定量一构效关系 第1 章绪论 有机物结构与活性关系( s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s ) 或结构与眭质关系 ( s t r u c t u r e p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p s ) 即构效关系，简称s a r 或s p r 。化合物的分 子结构与其性质之间的关系，目前已从个别的、定性的描述方式发展到一般的、 定量的数学模型表达，称为定量结构一活性关系或定量一性质关系，即q s a r q s p r ( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p s ) 。所谓定量构效关系，就是 定量地描述和研究有机物的结构与活性性质之间的关系。定量构效关系分析是 指利用理论计算和统计工具来研究系列化合物结构( 包括二维分子结构、三维分 子结构和电子结构) 与其效应( 如药物的药效学性质、药物代谢动力学参数、遗 传毒性和生物活性等) 之间的定量关系，即采用数学模型，借助理化参数或结构 参数来描述有机小分子化合物与有机大分子化合物之间的结构和性质的相互关 系。无论是q s a r 还是q s p r ，虽有所区别，但表达的内容是一样的，只是表达 的方式不同而已。 有机化合物结构与活性定量关系( q s a r ) 的研究最初作为定量药物设计的 一个研究分支领域，是为了适应合理设计生物活性分子的需要而发展起来的。早 在十九世纪，人们对化学结构有了初步认识后，就有人设法建立化合物的生物活 性和结构的关系。后来发现，当时归纳的所谓通用规则并不存在。到了二十世纪 初，人们普遍认为化合物的生物效应主要取决于它们的物理性质，如溶解度、表 面张力、分配系数等。h a n s c h ( 1 9 6 2 ) 和f r e e w i l s o n ( 1 9 6 4 ) 运用统计方法并 借助计算机建立起结构活性关系表达式，标志着q s a r 时代的开始，从此成为 相当活跃的前沿领域。 构效关系在国外是一个相当活跃的研究领域【5 。1 ”，出版有多本专著。应用领 域也由最初的药物化学1 1 4 - 17 、环境化学”。2 推广到生物化学 2 1 - 2 3 】、计算机化学 2 4 - 2 6 、农药和理论化学等研究领域，所用的方法电不断推陈出新。这一领域的研 究为人类从已知预测未知，从微观推断宏观开辟了一条崭新的道路。 q s a r 之所以有如此迅速的发展，一方面是化学品评价的需型2 】【4 】。据美国 化学文摘( c a ) 统计，化学物质已达近千万种，而且已有约十万种化学物质进 入了人类环境。那么，这些进入人类社会的化学物质中，哪些对环境中的人类和 生物有害，危害的程度如何，怎样控制和减少危害? 都需要对这些化学物质进行 理化性质和生物活性实验。但是，据估计仅每个化学物质的急性皮肤毒性、双周 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文第1 章绪论 吸入毒性和二年饮食毒性三个指标的测试费用即达2 9 0 0 5 0 0 0 万美元。所以， 要对所有化合物进行毒理学、生态学的全面测试，财力上不可能，人力上也无法 做到。为此，必须找到一种行之有效的方法进行定量计算或近似估算，q s a r 则 可以做到这一点。 其次，科学的发展需要从经验性向理论性过渡，从描述向推理、从定性向定 量、从宏观状态向微观结构发展。研究分子的基本结构特征和生物活性的关系， 可根据己阐明的构效关系结果，为设计、筛选或预测任意化合物的生物活性或其 他宏观物理化学性质指明方向。并根据化学反应知识探求生理活性物质与生物体 系的相互作用规律，推论生物活性所呈现的机制。q s a r 将现代合成化学、药物 化学、环境化学及农药化学等各学科的发展方向推进到一个新的领域。 1 2 定量构效关系的发展历程n 1 结构一活性关系研究可以追溯到科学发展的初期，其发展历史大致可分为对 结构一活性关系的朴素认识、对结构一活性定性关系研究( s a r ) 和对结构一活 性定量关系研究( q s a r ) 三个阶段。先后出现了许多研究方法，其中有些已经 在实践中得到了很好的应用。 定量构效关系的发展历程可大致概括为如下几个阶段： ( 1 ) 早期朴素认识：在十九世纪，人们就已认识到物质的反应性与其结构 之间存在着一定的关系。由于当时对物质认识水平还不够，这种对结构一活性关 系的认识是朴素的，也是原始的。 ( 2 ) 定性阶段：就在1 8 6 9 年门捷列夫提出元素周期表的几乎同一时期， c r u m b r o w n 和f r a z e r 开创了s a r 研究的先河，他们认为，化合物的生物活性与 其结构之间存在着某种函数关系，即 p = ，( c )( 1 一1 ) 其中，p 是化合物活性的某种度量，c 代表化合物的结构特征。 s a r 研究的系统开展始于十九世纪末二十世纪初r i c h e t 、m e y e r 和o v e r t o n 等人的研究。r i c h e t 的研究发现醇和酯在水中的溶解度越大，其毒性越小：m e y e r 和o v e t o n 等人发现，简单的中性有机物( 醇、酮、酯等) 对生物的麻醉效力与 其油水分配系数有关。 ( 3 ) 定量阶段：1 9 6 4 年，h a n s c h 等人从研究取代基与活性的关系出发，建 立了线性自由能关系模型( l f e r ) ，从而使构效关系的研究从s a r 转向q s a r 。 与此同时，f r e e 和w i l s o n 提出了q s a r 的取代基贡献模型。近年来，随着对分 子结构的深入认识，以及数理统计方法的引入和计算机水平的提高，q s a r 的研 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文 第1 章绪论 究正向三维发展，先后提出位穴模型、比较分子场法等，不仅取得了令人欣慰的 成果，而且开辟了更为广阔的应用前景。 q s a r 的要点是从化合物的结构出发来建造某种数学模型，然后运用这种模 型去预测化合物的活性或性质，从而为新分子的设计、性质评价提供理论依据。 目前，几乎所有探索化合物结构一活性关系的分析方法都是以统计学为基础的。 最常用的方法为h a n s c h 分析法和f r e e w i l s o n 分析法，模式识别、人工智能及其 他数据统计法等许多方法相继不断涌现，目前已有2 0 多种方法。尽管这些方法 形式多样，但都符合相同的原理，它们的应用都是以下面的前提为基础的： 1 ) 假定化合物的结构和生物活性之间存在一定的关系。也就是说，结构s 和活性a 之间存在函数关系f ( s ，a ) = o ； 2 ) 根据已知化合物结构一活性数据建立的函数f ( s ，a ) = o ，可以外推至新的 化合物； 3 ) 化合物的结构可用适当的结构描述符来表示。 从以上三个前提条件可以看出，要进行q s a r 研究，首先必须找出合理的、 能够正确表示分子性质的结构参数( 描述符) ，总结归纳出结构和性质之间的函 数关系，给出合理的定量关系式，最后预测新的相关化合物的性质。 1 3 定量构效关系模型及研究方法 q s a r 的研究程序通常包括五个主要步骤： ( 1 ) 选择合适的待试数据资料，建立待试数据库。要求数据准确、可靠。 ( 2 ) 从数据库中选择合适的分子结构参数。 ( 3 ) 选择合适的方法建立性质与结构参数的定量关系模型。 ( 4 ) 模型检验。选择更好的结构参数或建模方法，使模型最优化；同时需 给出模型的约束条件和误差范围。 ( 5 ) 应用于实际。用建立的最优化模型来预测、预报新化合物的性质。用 示意图表示如下： 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文 第1 章绪论 1 3 1 结构参数的选择 分子结构参数的选择与确定是q s a r 研究中非常重要的环节。目前，主要 有三种结构信息参数，即理化参数、拓扑指数和量子化学参数。 经典的q s a r 研究主要采用理化参数来表达分子的结构信息，以分子式为 基础，根据实验测得的经验参数与相应的性质如药效、污染物的生物毒性等建立 定量关系式。这种方法在实际应用中已有较大的进展，也确实解决了一些实际问 题。但该方法的缺点是所用的参数大多是由实验测定的，存在一定的误差，因此， 用该方法所作的预测不是很可靠。 另一种方法是用量子化学的方法对分子进行精确计算，以了解分子的全部信 息，这是了解分子性质的好方法。但该方法计算繁琐复杂，并非具有普通基础的 人能掌握，而薛定谔( s c h r s d i n g e re ) 方程的近似计算又会失去许多信息，使该 方法受到很大限制，因此，浚方法尚未获得重大进展。 以分子连接性指数为代表的拓扑指数的引入，为q s a r 注入了新的活力， 成为q s a r 的研究热点。分子连接性方法由于具有方便、简单、所用指数并非 依赖于实验等优点，同时用这种函数预测的理化性质误差小，因而在很多研究领 域得到广泛使用。 i 3 2q s a r 研究中的分子结构参数 描述有机物分子结构方面的参数已达2 0 0 多个。一般可分为三类：间接结构 参数( 理化参数) 、分子几何结构方面的特征参数和电子模型方面的特征参数( 如 某些量子化学参数) 。常用的间接结构参数是以代表物质结构的某种性质作为基 中山大学2 0 0 6 届硕士学位论文 第1 章绪论 础，从而间接地表示物质在该方面的结构特点。常用的是辛醇一水分配系数，用 以表示物质的极性或者憎水性。几何结构参数包括分子的长度、体积、表面积、 价键角度、立体空间结构及分子拓扑指数等。分子的电子构型包括原子的种类、 价键的类型、偶极距、轨道构型、电子云密度、氢键、官能团及其他量子化学参 数等。下面主要介绍有机分子的问接结构参数和量子化学参数。 ( 1 ) 辛醇一水分配系数( 1 0 9 k o 。) 在二十世纪初，m e y e r 和o v e r t o n 就发现醇类等的油水分配系数能够比当时 常用的水的溶解度( s 。) 更好地表示有机物的生物活性；h a n s c h 和l e o 等更认 为在所有可能的因素中，化合物的分配行为最能影响其生物活性。辛醇一水分配 系数被定义为化合物在辛醇和水两种介质中的平衡浓度的比值，其中处于水相中 的浓度做分母，即 ，平衡时化合物在正辛醇中的浓度 1 0 9 2 0 w2 1 霸砀磊砑砰丽丽r 一( 1 - 2 ) 目前，辛醇一水分配的应用非常广泛。大量研究表明，对于l o g k o 。过大或过 小的有机物，其分子都很难进入或穿出脂肪。因此，两种极端情况都可能导致物 质活性的降低。相对而言，处于中间数值范围的化合物的生物活性比较高。 ( 2 ) h a m m e r 取代基常数和t a f t 取代基常数 人们很早就认识到取代基对物质活性的影响。1 9 3 0 年l o u i s 以口常数作为描 述苯环上取代基的电子效应之标度。1 9 3 1 年h a m m e r 发现多类化学反应平衡常 数与口常数存在线性关系，并建立了h a m m e r 方程，盯也被称为h a m m e t t 参数。 h a m m e r 参数定义为 o - = l g k 一l g k h ( 1 - 3 ) 其中k 。表示含有取代基x 的化合物的离解平衡常数，k 。为相应母体