（有机化学专业论文）苯丙素类天然产物的不对称全合成研究.pdf

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m e t h o x y b e n o l o y l ) a n e t h o l eg l y c o l2 ，t h r e o ：7 一( 4 - m e t h o x y b e n o l o y l ) a n e t h o l e g l y c o l3 ，t h r e o - 4 一m t h o x y b e n z a l d e h y d ea n e t h o l eg l y c o l l _ c e t a l4 ，i sd e s c r i b e di nt h i s t h e s i s ( 1 ) e a n e t h o l ew a ss y n t h e s i z e dt h r o u g hm o d i f i c a t e dw i t t i gr e a c t i o ns t a r t i n gf r o m 4 - h y d r o x y b e n z o i ca c i di n5 8 6 y i e l d ( 2 ) t h ec a t a l y t i ca s y m m e t r i cd i h y d r o x y l a t i o no f e a n e t h o l eg a v e ( 7 s ，8 s ) 一a n e t h o l eg l y c o ll aa n d ( 7 s ，8 s ) - a n e t h o l eg l y c o ll bi n9 0 1 a n d8 9 1 y i e l d s t h ee n a n t i o m e r i ce x c e s so f l aa n dl bw e r ed e t e r m i n e db yac h i r a l c e l o dh p l cc o l u m n ( 3 ) t h er e a c t i o no fl aw i t h4 - m e t h o x y b e n z o y lc h l o r i d ei np y r i d i n e g a v e t h ec o m p o u n d s o f 2a n d3 i n 2 6 3 a n d4 1 7 y i e l d s ( 4 ) t h er e a c t i o no f l a w i t h 4 - m t h o x y b e n z a l d e h y d ed m e t h y la c e t a l i nb e n z e n eg a v et h ec o m p o u n d s4 aa n d4 bi n 3 0 9 a n d3 8 8 y i e l d s 1 d 0 q o eh a sb e e nu s e df o rt h ed e t e r m i n a t i o no ft h ea b s o l u t e c o n f i g u r a t i o no f4 a ( o r4 b ) t h e i rs t r u c t u r e sw e r ee s t a b l i s h e db ys p e c t r a ld a t a o f1 h n m r ，1 3 c n m r ，i r a n d m s i nt h i st h e s i s ，r e c e n ta d v a n c e sm a d ei nt h ea s y m m e t r i cd i h y d r o x y l a t i o no fn k e n e s h a v eb e e nd e s c r i b e d s o m eo ft h em o s tr e c e n ta p p l i c a t i o n so ft h i sr e a c t i o ni nt h e s y n t h e s i so f n a t u r a lp r o d u c t sa r ed e s c r i b e d 2 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 再专 苯丙索类( p h e n y l p r o p a n o i d s ) 是一类含有一个或几个c 6 一c 3 单位的天然成分，这 类成分有单独存在的，也有以2 个、3 个、4 个甚至多个单位聚合存在的。从生物 合成途径来看，苯丙素类多数由莽草酸，通过苯丙氨酸和酪氨酸，再经脱氨、羟 基化、偶合等反应形成最终产物。s c h e m el 为苯丙素类化合物生物合成途径示意 图。 c o o h 、一固1 2 囝，0 0 h 苯丙醇类 苯丙烯类 h 。p 叫2 州 n r h 3 松柏醇 木脂素类木质素类 s c h e m e1 苯丙素类生源示意图 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 苯丙素类化合物在自然界中有着非常广泛的分布，是药用植物的有效成分之 一。很多富含苯丙素类化合物的植物都被作为传统药物使用，如苎麻、金银花、 白芷、桑白皮、山豆根、苦参、菖蒲等。 苯丙索类化合物的种类和数目非常繁多，包括苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其 缩酯、香豆素、木脂素、黄酮和木质素等。植物中的苯丙酸类成分主要是桂皮酸 的衍生物。由于羟基在苯环上的数目、排列方式和甲基化程度不同，以及c ，单位 的饱和程度和氧化状态不同，苯丙酸类的性质也有很大差别。常见的苯丙酸有对 羟基桂皮酸、咖啡酸、阿魏酸和芬子酸等。苯丙酸常与不同的醇、氨基酸、糖、 有机酸等结合成酯的形式存在。香豆素( c o u m a r i n ) 是邻羟基桂皮酸的内酯，具有芳 香气味。现已从自然界中分离到近9 0 0 种香豆素类化合物，它们都具有苯骈a 城c 喃 酮母核基本骨架，9 0 以上的香豆素7 一位有羟基或醚基。木脂素( 1 i g n a n s ) 是一类由 苯丙素氧化聚合而成的天然产物，通常所指是其二聚物，少数是三聚物和四聚物。 由于苯丙素单体的聚合方式多种多样，木脂素的化学结构丰富多彩，变化多端， 可细分为十多种，但传统上人们将木脂素分为l i g n a n s 和n e o l i g n a n s 两大类。木质素 是复杂的苯丙烷单体聚合物，3 种主要单体为香豆醇、松柏醇和芥子醇。因单体不 同，可将木质素分为3 种类型：由紫丁香基丙烷结构聚合而成的紫丁香基木质素 ( s y r i n g y ll i g n i n ，s 木质素) ，由愈创木基丙烷结构聚合而成的愈创木基木质索 ( g u a i a c y ll i g n i n ，g 一木质素) 和由对一羟基苯基丙烷结构单体聚合而成的对一羟基苯基 丙烷木质素( h y d r o x y l - p h e n y ll i g n i n ，h - 木质素) 。 苯丙素类化合物的生理活性多种多样，对植物有双重生理活性，低浓度时是 一种植物激素，高浓度时却能抑制植物生长；对人体更是具有抗高血压、抗凝血、 抗菌、抗病毒、抗癌、消炎、保肝、酶抑制、血小板活化因子拮抗、中枢神经系 统作用等多种药理作用。 基于我们对苯丙素类化合物的研究兴趣，我们实验室开展了关于此课题的研 究工作。在过去的三年时间里，在导师侯自杰教授的悉心指导下，我对天然苯丙 素类化合物的不对称合成也做了一些研究工作，希望可以找到一些好的合成方法。 4 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 第一章几种苯丙素天然产物的 不对称全合成 一、引言 八角茴香( c h i n e s es t a ra n i s ef r u i t ) ，又名大茴香，是木兰科常绿乔木植物八角 茴香肼i c i u mv e r u mh o o kf 的干燥成熟果实，为我国的特产香辛料和中药，也是居家 必备的调料。大茴香还被人叫做大料或八角，主要产于广东、广西、云南、贵州、 福建、台湾等地，生长于气候温暖、潮湿、土壤疏松的山地【2 】o 八角茴香是传统的食物调料，可以芳香开胃，增进食欲；又可作药物，具有 丌胃、下气、散寒、驱虫、兴奋神经的功效。其性温、味甘辛，可以温阳散寒、 理气止痛，用于寒疝腹痛、肾虚腰痛、胃寒呕吐，脘腹冷痛，可以治疗于、湿脚 气等症。 大茴香的成分为挥发性茴香油、脂肪油、蛋白质、树脂5 1 等。茴香油主要是 茴香醚( a n e t h o l e ) ，其余为少量的甲基胡椒酚( m e t h y l c h a v i c 0 1 ) 、茴香醛 ( a n i s a l d e h y d e ) 、茴香酸( a n i s i ca c i d ) 、茴香酮( a n i s y la c e t o n e ) 、蒎烯( p i n e n e ) 、水芹 烯( p h e l l a n d r e n e ) 、柠檬烯( l i m o n e n e ) 、l ，8 一桉叶素( 1 ，8 一c i n e o l e ) 、黄樟醚( s a f r o l e ) 等。 这些有效成分都是大茴香有散寒理气开胃作用的物质基础。 1 9 9 8 年，香港大学的l a i k i n gs y 和 g e o f f r e y d 。b r o w n 6 1 从八角茴香( 1 l l i c i u m v e r u mh o o kf ) 中分离出九个新的苯丙素类 化合物和两个木脂素类化合物，它们大多数 是从苏式茴香脑邻二醇1 a 衍生而得。这些 化合物的合成至今未见报道，我们选择其中 三个新的苯丙素类天然产物2 、3 、4 ( f i g u r e 2 ) 进行了不对称全合成研究。 l a t h r e o a n e t h o l e g l y c o l ( 7 s ，s s ) l b t h r e o a n e t h o l e g l y c o l ( 7 r ，8 r ) f i g u r e1 反式一茴香脑邻二醇 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 c h o v v i r i g 试剂 s c h e m e2 化合物2 的反合成分析 6 g o洲太y 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 2 2 化合物2 、3 、4 的合成路线( s c h e m e3 ) c p f o h 9 邺。y c 。c d 6 h a c o 2 o i | p h 2 p c h 2 c h 37 b o i l 9 “2 p ，c h 3 颧删。 l a 3 8 r e g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) ( c h 3 ) 2 s 0 4 ，n a o h ，5 0 c ；( b ) n b u m ，t h f , o ( 3 0 r a i n ) ，t h e n 一7 8 。c ； ( c ) n a b h 4 ，e t o h ，r e f l u x ；( d ) n a h ，d m f , 5 0 c ；( e ) a d m i x 。，t b u o h - h 2 0 ，c h 3 s o z n h 2 ；( f ) c h 3 0 c 6 h 4 c o c l ，d m a ep y r i d i n e ；如) 4 - m e t h o x y b e n z a l d e h y d ed i m e t l l y la c e i a l ，p - t o l u e n e s u l f o n i c a c i d ，b e n z e n e s c h e m e3 目标分子的合成路线 三、结果与讨论 3 1 反式一对甲氧基苯丙烯( 反式一茴香烯) 的合成 w i t t i g 反应是构筑碳碳双键的重要方法【7 l 【8 1 。我们选择用该反应合成关键中间 体反式一对甲氧基苯丙烯。 7 9 。 姗杰y j 一 呲吼q，巍 o 怕 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 参照我们实验小组以前制备磷叶立德试剂的方法引，首先由三苯基磷和溴乙烷 在苯中回流制得演化三苯基乙基膦，然后将十二燥后的固体溶于水中，再用0 5 m 0 1 l 的n a o h 调至碱性，使固体析出，就可以得到相应的叶立德试剂。然而我们的实 验结果却并没有得到相应的叶立德试剂，加入n a o h 并没有固体析出，我们推测 可能是n a o h 碱性太弱，不能夺取溴化物中的氢。我们改用n a h 为碱，仍然没有 得到叶立德试剂1 。i ( s c h e m e4 ) 。 a n a o h p h 3 p + c h 3 c h 2 b r ! 婴ip h 3 吉c h 2 c h 3 b r - * 一p h 3 p = c h c h 3 b n a h s c h e m e4 磷叶立德试剂的制备 文献1 1 1 报道了使用二甲亚硫酰钠溶液产生叶立德试剂，而且生成的就是我们 需要的叶立德试剂，于是我们采用该法进行我们的实验( s c h e m e5 ) 。首先由 0 ，0 5 卫n a l l 和1 0 m l 二甲亚砜在氩气保护下制得二甲亚硫酰钠f 1 2 】溶液，用冷水冷却， 在搅拌下加入0 3 1 9 溴化三苯基乙基膦的二甲亚砜( 1 0 m l ) 溶液，于是生成深红色 的磷内锚盐。室温搅拌1 5 m i n 后，再加入o 1 m l 茴香醛( 对甲氧基苯甲醛) ，在室 温继续搅拌3 h ，在6 0 。0 搅拌2 h ，分离提纯就会得到相应的烯烃。文献l 1 报道利用 该方法成功的合成了1 ，1 一二苯基丙烯 “1 ，而我们的实验尽管也得到了磷叶立德， 但由该叶立德与茴香醛反应却并未能得到我们想要的茴香烯。于是我们只能寻找 另外的合成方法。 c h 3 宵s c h 3 型堂c h 3 霄s c h 2 n a + 一 。 p h 正s c h 2 c h 3 b f m o c h o p h 矿= c h c h j 一m e o 扒 s c h e m e5 w i t t i g 反应 一般来说，利用w i t t i g 反应可以由茴香醛合成茴香烯【1 3 1 ，但是按照通常的步 骤由茴香醛和溴化三苯基乙基磷反应得到的是顺式一和反式一茴香烯的混合物【l 4 】， 而且它们的分离非常困难。我们所要得到的是反式一茴香烯，所以不能按照通常的 w i t t i g 反应来合成茴香烯。文献【1 5 1 报道了立体选择地得到顺式产物z - ( 1 4 ) 或反式 产物e 一( 1 4 ) 的方法( s c h e m e6 ) 。 参照文献1 1 5 】改进的w i t t i g 反应，我们设计了反式一茴香烯1 0 的合成路线 ( s c h e m e7 ) 。首先，由三苯基磷与溴乙烷反应制得溴化三苯基乙基磷1 5 ，1 5 在强 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 碱的作用下生成化合物7 ，7 在丁基锂存在f ，与对甲氧基苯甲酸甲酯反应制得化 合物8 ，8 甩n a b k l 4 还原羰基得到化合物9 ，9 在n a h 作用下生成反式一茴香烯l o 。 反应总产率为5 8 6 。 0 i i 卧2 p r 1 p 1 l 1 b u l i 0 c ，t h f 2 ，r 2 c h o 7 8 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 1 8 u l i 2r 2 c 0 2 e t 3 n h a c i 4s e p a r a t e r r 2 e r y t h r o - ( 1 3 ) n a h d m f o rk o h d m s o r 1 n a h 。m f - 一 r 2 o rk o h ，d m s o t h r e o - ( 1 3 ) r i r 2 z - ( 1 4 ) r 1 e 一( 1 4 ) s c h e m e6 立体控制的w i t t i g 反应 0 p h ，p ：兰! ! 旦! ! i p h 3 p + c h 2 c h 3 b r 竺! ! ! 旦一p h ：c h ：c h 。 仁e n z e n e 1 b u l i t h f ，c i - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 2 h 3 c o o c o o c h 扩7 8 c p h 2 p , 啼_ c h 3 h 我o 。吼 9 8 n a h d m f ，- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 1 n a b h 4 , e t o h - - - - - - - - - 一 2 s e p a r a t e s c h e m e7 反式一茴香烯1 0 的合成路线 9 ，i h 1 1扎麓 h 一0 一 日一峙4 一ah 一些舢 a 一引 n 一割 竺撕 。： o i h0 i 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 3 2 反式一茴香烯的不对称双羟化反应 按照s h a r p l e s s 对烯烃不对称双羟化产物构型的预测( s c h e m e8 ) ，我们运用 a d m i x c 【应该能制得( 7 s ，8 s ) 一茴香脑邻二醇l a ，运用a d m i x d 应该能制得化合 物l a 的对映体( 7 r ，8 r ) 一茴香脑邻二醇l b 。 s e h e m e8 烯烃的不对称双羟化反应 据文献【6 1 报道，他们从l l l i c i u mv e r u mh o o k 分离得到的茴香脑邻二醇绝大多 数为t h r e o 一茴香脑邻二醇，只有少数为e r y t h r o 一茴香脑邻二醇。为了确定t h r e o 一茴 香脑邻二醇分子中两个相邻手性碳原子的绝对构型，他们使用了m o s h e r 法1 ”l 。该 方法是将仲醇分别与( r ) 和( s ) 一m t p c i ( 甲氧基三氟甲基苯基乙酰氯) 反应形成 酯( m o s h e r ) ，然后比较( r ) 和( s ) 一m t p a 酯的1 hn m r 得到6 ( 6 = 6 s 一6 r ) ，在与 m o s h e r 酯的构型关系模示图比较的基础上，根据6 的符号来判断仲醇手性碳的绝 对构型。 香港大学的l a i k i n gs y 和g e o f f r e yd b r o w n 利用m o s h e r 法不仅确定了 ( 7 s ，8 s ) 一茴香脑邻二醇1 a 和( 7 r ，8 r ) 一茴香脑邻二醇1 b 的绝对构型，而且发现他 们从l l l f c i u mv e r u mh o o k 分离得到的t h r e o 一茴香脑邻二醇实际上为1 a 和1 b 的混 合物( 1 a ：l b = 2 ：1 ) ，并且测得叫d _ 十7 7 0 。我们据此可以推测1 a ( 7 s ，8 s ) 应该是右 旋的，而1 b ( 7 r ，8 r ) 应该是左旋的。经测定，我们的合成样品1 a 是右旋的( 旺】d = + 3 5 。，c h c l 3 ，c1 2 9 ) ，1 b 是左旋的( 嘲d = 一2 1 。，c h c l 3 ，c0 9 0 ) ，前已提及预计 的l a 的绝对构型为( 7 s ，8 s ) ，l b 的绝对构型为( 7 r 8 r ) ，可见合成样品1 a 和1 b 的 旋光一绝对构型的对应关系是与文献【6 】报道一致的，另外合成样品1 a 和1 b 的波谱 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 数据办与文献报道一致，至此可以确定我们合成的1 a 和1 b 的结构f 确无误。 化合物l a 和l b 的e e 值是用高效液相色谱( h p l c ) 测定的1 1 8 j ，使用手性o 卜h 柱，流速为1 m l m i n ，流动相为难己烷：异丙醇= 9 0 ：1 0 ，检测方式为u v - 2 5 4 n m 。 首先将1 a 和1 b 以质量比1 ：1 混合，进样分析，l a 和l b 在手性o 卜h 柱上基本分 开，1 a 的出峰时间为1 7 2 0 7 r a i n ，l b 的出峰时问为1 8 4 4 6 m i n 。据此我们测定了合 成样品1 a 和1 b 的e e 值，得到的结果是l a9 9 4 1 e e ，l b1 0 0 e e ( f i g u r e3 ) 。这 似乎与前述l a 和l b 的比旋光值有些矛盾，为此，我们将1 a 和1 b 以质量比1 ：1 混合，然后测定该混合物的比旋光值，结果为零，这说明我们的e e 值测定结果基 本正确。而1 a 和1 b 的比旋光度的绝对值不相等，可能与测定时两者的浓度不同 等因素有关。 化合物l a 和1 b 混合样的h p l c 合成样品1 a 的h p l c * - 帅“* * ”曲i i ；一j ；赫霉* * 合成样品l b 的h p l c f i g u r e3 用h p l c 测定合成样品l a 和l b 的e e 值 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 3 - 3 化合物2 和3 的合成 一般经典的酯化反应0 1 观都是将酸溶于或悬浮于过量的醇中，以反应物之一一的 醇( 如甲醇、乙醇) 为溶剂，加热回流制得的。而本文中的手性邻二醇1 a 和对甲氧 基苯甲酸都是固体，需要寻求合适的溶剂来反应，我们经过查阅文献【2 叭，选择了 苯作为溶剂，尝试了对甲苯磺酸和浓硫酸两种酸催化剂。结果都没有得到所要的 产物，可能是因为酸和醇的酯化反应比较难发生。 因为羧酸羰基活性低，羧酸和醇通常反应很慢，一般加入强酸( 硫酸、无水氯 化氢、磺酸、三氟醋酸酐、酸性离子交换树脂) 可以提高酯化反应速度。另外，空 间效应对酯化也有很大的影响；醇的酯化从伯醇到叔醇也逐渐困难。就酰氯5 2 1 l 或 酸酐而言，由于羰基活性的显著增大，它们的醇解要比羧酸和酯容易得多，但是 酸和碱依然有加速作用。 这样我们改用对甲氧基苯甲酰氯1 2 2 1 与手性邻二醇l a 进行酯化反应删，而且仲 醇的酯化需要加入d m a p ( 4 n ，n 二甲胺基吡啶) 催化剂【2 4 1 。这样，以吡啶为溶剂， 在d m a p 催化下，手性邻二醇1 a 和对甲氧基苯甲酰氯反应生成了化合物2 和 3 ( s c h e m e9 ) ，产率分别为2 6 3 和4 1 7 ，2 和3 经核磁共振氢谱、碳谱、质谱和 红外光谱验证，结果正确。 + h ，c o c o c h h o c h ， h 熟耘 2 s e h e n l e 9 化合物2 和3 的合成 需要说明的是，文献【6 】根据其所报道的天然产物2 和3 分子中h 一7 和h 一8 原 子的偶合常数( 7 4 h z ，7 2 h z ) 推测该二化合物两个相邻手性中心的相对构型为苏 式，并利用m o s h e r 法测定了化合物3 的绝对构型，结果表明其为接近于1 ：i 的绝 对构型为( 7 s ，8 s ) 及( 7 r , 8 鼬的两个对映体的混合物，对于2 则未报道其比旋光值， 也未测定其绝对构型。而我们的合成样品2 和3 则是由l a ( 7 s ，8 s ) 与对甲氧基苯甲 酰氯反应得来的，由于反应过程中末触及手性中心，且未影响手性中心各基团的 排序，故可推断合成样品2 和3 的绝对构型仍为( 7 s ，8 s ) ，经测定，合成样品2 的 1 2 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 h分u,。r13 3 c o 聪：鼍。碧h i , 了 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 丹计 l li!卜 立 川il u 姒k 、k j 2 m 2 5 i j = 二二二二二，j 注：第一个峰为杂质，第二个峰为茴香醛，第三个峰为4 b ，第四个峰为4 a 慨时月 妊i j mi 自目鞠 l 丹* l 曲辩p 队洲ot m 2 w 蒯p d a2 扎口帅1 , 2 w 2 钟b p 队搿。o i 玎 0 w 鞠站p o 笛o 潲12 f i g u r e 4 用h p l c 色谱分离化合物4 a 和4 b 4 a 和4 b7 碳原子的绝对构型是通过n o e o o l 差谱确定的。对于4 a ，照射7 氢 原子( f i g u r e6 ) ，n o e ( 8 ) = 十1 4 6 ；照射7 氢原子( f i g u r e7 ) ，n o e ( 9 ) = + o 9 7 ； 照射8 氢原子( f i g u r e8 ) ，n o e ( 7 ) 一+ 0 8 8 ，n o e ( 9 ) = + 1 1 2 ；这说明7 氢原 子和8 氢原子在新生成的五元环的同一侧，由于7 碳原子和8 碳原子的构型已知 为7 s 和8 s ，则7 碳原子的构型为7 r ( f i g u r e5 ) 。对于4 b ，照射7 氢原子( f i g u r e 9 ) ，n o e ( 7 ) = + 1 8 5 ；照射7 氢原子( f i g u r e l 0 ) ，n o e ( 7 ) = + 1 2 8 ，n o e ( 9 ) = + 1 0 5 ；这说明7 氢原子和7 氢原子在新生成的五元环的同一侧，由于7 碳原子 和8 碳原子的构型已知为7 s 和8 s ，则7 碳原子的构型为7 s ( f i g u r e5 ) 。 4 a ( 7 s 8 5 , 7 。r )4 b ( 7 8 8 s 7 s ) f i g u r e5 化合物4 a 和4 b 的绝对构型 1 4 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 糊j 鹕螨懒抵炒娜枷黼嗡鳓酬西艄蝴猁 ， i： 。” “肾 “4 f i g u r e6 化合物4 an o e 差谱( 照射7 氢原子) 鹌i 旗 毯懋 懒删晒蝴一r 懒删书黼黼一 一，敬 奄 。0 f i g u r e 7 化合物4 a n o e 差谱( 照射7 氢原于) 1 5 = 上一。 一 j 一， ， ，$ = 鬻 ；：l=跫蹲 髅铲黼蓬 i | # 一 ；a一 ，；l量_ 一、 | 。 lteitijtl* 4 童 一 瞎 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 ；镳 i i i 。甜 鼎。 4 帑一i f i g u r e 8 化合物4 a n o e 差谱( 照射8 氢原子) ；l 帮i 丫 f i g u r e9 化合物4 bn o e 差谱( 照射7 氢原子) 1 6 一；蓑 上一 l_ |l， m 杰 i ： 一 曼 嚣一必rl 酚一u年f n _1l - = ) 转趋 姥q0； -_l ：=：=一u；i 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 一一一j睡。；一。lj。一圭。a+。一一 两研w 丁+ r 丁r _ 丁丁_ 了一；i z = 菇t 二 巍， 忍 二_ “；五 f i g u r e1 1h p l c 分离得到的4 a 用c d c l 3 作的谱图 1 7 鹾1= 霹臀尹： 瓣移l ；_i； 镰n -f，； 聪嚣书帮00； 醛一” t#+*0， 0一，正 瓣“0 =li ；p ： - # 转rii； = t ； ：搴 o ， h靛二； r_5 麓；二舻， 辏曩。 *hjli聪薯1 ； # # h 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 文献6 1 报道了其所得到的天然产物4 的比旋光值【d d = + 2 。1 。( c h c l 3 ，c0 0 8 ) ， 利用n o e s y 实验测定4 的绝对构型为( 7 s ，8 s ，7 r ) ，这与我们通过合成得到的化合 物4 a 是一致的。 四、实验部分 4 1 实验仪器和试剂 本文台成的化合物的熔点用国产k o f l e r 型显微熔点仪测定( 温度未经校 j f ) ，i r 用n i c o l e tn e x u s6 7 0 f t - i r 型红外光谱仪测定( k b r 压片法) ，质谱用a p e x 1 1f t - i c r 型质谱仪、t r a c ed s q 气相色谱质谱联用仪或v gz a b h s 高分辨气相 色谱质谱联用仪测定，核磁共振谱用a v a n c em e r c u r y p l u s - 3 0 0 型核磁共振仪测定 ( t m s 为内标，c d c l 3 或c d 3 c o c d 3 为溶剂) ，h p l c 用w a t e r s 高效液相色谱仪测 定，旋光用3 4 1 型旋光仪测定。 产品的纯化均采用硅胶的柱层析或制备薄层层析法，柱层析硅胶( 2 0 0 3 0 0 目) 和薄层层析硅胶g f 2 5 4 均为青岛化学试剂厂生产。 所用的溶剂和试剂除特殊说明外均为国内或国外试剂公司购得，部分液体试 剂经重蒸提纯后使用，固体试剂未提纯。 4 2n b u l i 的制备2 9 1 n 。h 0+ 塑堕+ n c 4 h g l i + i cb r2 l ic 4 h 9 l i l i b r n d q+ n 一 + a 1 在氩气保护下，取约o 9 9 ( 2 5 e q ) 的锂块浸入液体石蜡中，加热至锂块熔化， 打成锂砂。然后滗出液体石蜡，用石油醚( 沸程3 0 6 0 c ) 清洗三次后，加入约2 0 m l 石油醚( 沸程3 0 6 04 c ) 。在搅拌的条件下将溶在1 0 m l 石油醚( 沸程3 0 6 0 0 c ) 中 的正溴丁烷5 9 ( 1 e q ) 慢慢滴加到锂砂中。控制滴加速度，使反应体系保持微沸。滴 加完毕后，用油浴将反应体系加热至6 0 。c ，使体系回流2 h ，然后充入氩气保存。 用双标定法标定得浓度为1 3 7 5 m o l l ，待用。 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 4 3 茴香醛二甲缩醛的制备2 8 j o c h ， + h c ( 。c h 3 ) 。 l c h o 1t s o h 2 n a 2 c 0 3 9 8 h 3 8 在l o o m l 圆底烧瓶中加入2 7 5 m l 对甲氧基苯甲醛( o ，2 3 m 0 1 ) 、2 7 2 m l 原甲酸 三甲酯( o 2 5 m 0 1 ) 、0 2 2 9 对甲苯磺酸( 1 1 3 m m 0 1 ) ，室温搅拌1 8 h 后，加入 o 2 4 l g n a 2 c 0 3 ( 2 2 6 m m o d 继续搅拌1 h 。反应液过滤后，常温减压蒸馏除去甲酸甲酯， 剩下的液体蒸馏提纯得到茴香醛二甲缩醛( 3 2 m l ，8 3 ) ，b p c a1 0 0 。ca t7 m m h g ， d1 0 6 9 m l 。1 hn m r ( c d 0 3 ) 6 ：7 3 5 ( 2 h ，d ，j 2 3 = j 5 6 = 9 h z ，h 2 h 6 ) ；6 8 6 ( 2 h ，d ， j 2 3 = j e 6 = 9 h z ，h 3 h 5 ) ：5 3 2 ( 1 h ，s ，h 7 ) ；3 8 2 ( 3 h ，s ，h 9 ) ；3 2 9 ( 6 h ，s ，h 8 ) 。 4 4 对甲氧基苯甲酸甲酯的制备 + ( c h a ) 2 s 0 4 n a o h 9 称取1 3 8 m g 对羟基苯甲酸和0 1 2 9 ( 3 n ) n a o h 于2 5 m l 圆底烧瓶中，加入1 0 m l 水使n a o h 溶解。在搅拌下濂加入0 3 8 m l ( c h 3 ) 2 s 0 4 ，控制温度为5 0 。c ，搅拌l o h ， 有白色固体析出。反应完毕后，滴加入2 m o l lh c l 使溶液由碱性变为中性，加入 乙醚白色国体溶解。用乙醚萃取，无水m g s 0 4 干燥。薄层层析分离( vr a 酬v c 。 。自】一4 ：1 ) ，得到9 8 m g 白色固体，熔点为4 6 - - 4 8 。c ，产率为5 9 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：7 9 7 ( 2 h ，d ，j 2 3 ；j 5 6 = 9 h z ，h 2 h 6 ) ：6 8 9 ( 2 h ，d ，j 2 3 = j 5 6 = 9 h z ，h 3 l q 5 ) ；3 8 6 ( 3 h ， s ，o c h l ) ；3 8 2 ( 3 h ，s ，o c h 3 ) 。 4 5 对甲氧基苯甲酸的制各 h 3 c 0 c o 洲。 称取1 , 4 9 对甲氧基苯甲酸甲酯于4 9 9 k o h ( 3 ，5 n ) 的水溶液中，加入无水乙醇 1 9 0洲人y 7 搏 筘o 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 搅拌p l 流l o h 。蒸去乙醇，加入2 m o l l h c i 至p t l 值为1 ，用乙醚萃取，饱和食盐 水洗涤，无水m g s 0 4 干燥。粗产品提纯后得到1 0 8 9 白色固体，熔点为1 7 7 1 7 8 。c ， 产率为8 4 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：8 , 0 6 ( 2 h ，d ，j 2 3 - _ j 5 6 = 8 h z ，h 2 h 6 ) ：6 , 9 4 ( 2 1 1 ， d ，j 2 3 = j 5 6 = 8 h z ，h 3 h 5 ) ；3 8 5 ( 3 h ，s ，o c h 3 ) 。 4 6 对甲氧基苯甲酰氯的制备【2 2 j h 。c o c o o h s o c l 2 h 3 c o 9 c o c i 称取2 o g 对甲氧基苯甲酸于2 5 m l 圆底烧瓶中，加入1 0 m l ( o n ) 重蒸的氯化 亚砜，加热回流4 h ，水浴减压蒸去剩余的氯化亚砜，产物直接用于下一次反应。 4 7 化合物1 5 的合成 p h 3 p + c h 3 c h 2 b r b e n z e n e p h 3 p c h z c h 3 8 r 1 5 取2 0 9 p h 3 p 于1 0 m l 苯中，加入o 6 m l c h 3 c h 2 b r , 搅拌回流2 4 h ，放置，抽滤， 用石油醚洗涤，干燥，得产品1 6 6 9 ，测熔点为2 0 7 - - 2 0 8 。c ( 文献值为 2 0 6 5 2 0 7 5 ) 。滤液蒸干后回收p h 3 p o 8 9 ，产率9 7 7 。 4 8 化合物7 的合成 p h 3 p c h 2 c h 3 b r 1 5 n a o he1 2 p h 2 p c h 2 c h 3 称取1 4 5 9 化合物1 5 ，0 8 9 n a o h 于2 5 m l 圆底烧瓶中，加入2 0 m l 水，搅拌。 控制反应温度为8 0 。c ，让生成的苯从反应体系中蒸出，直到没有苯生成，使反应 体系冷却，用氯仿萃取，无水m g s 0 4 干燥，减压蒸馏除去氯仿得到白色固体o 8 6 9 ， 产率为9 5 7 ，测熔点为1 2 0 一1 2 2 。c ( 文献值为1 2 3 1 2 4 c ) 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：7 9 - - 7 3 ( 1 0 h ，m ，p h 2 p o ) ；2 3 0 ( 2 h ，m ，h 1 ) ；1 ，2 0 ( 3 h ， i t ，j 1 2 = 7 h z ， j 2 v = 1 7 h z ，h 2 ) 。m sr r d z ( ) ：2 3 0 ( m + ，6 2 ) ；2 0 1 ( p h 2 p o ，1 0 0 ) 。 2 0 兰州大学2 0 0 5 届硕士研究生学位论文 4 9 化合物8 的合成 o p h ：p ”c h ：c h 。+ h a c o 电- c o o c h 3 223+弋 7 1 0 o c h 3 荨 反应瓶中加入i 4 9 化合物7 ，3 0 m l 无水t h f ；在氩气氛围中，于0 z ：下加入 45 m l b u l i ( 1 3 7 5 m o l l ) ，反应液立即变为深红色。反应3 0 m i n 后，使体系降温至 。7 8 。c ，滴加入对甲氧基苯甲酸甲酯6 ( 1 9 ) 的无水t h f ( 1 0 m l ) 溶液，反应2 h ，溶液 逐渐变为黄色，升至室温继续反应6 h 。反应完毕后加入饱和n h 4 c 1 溶液，减压蒸 去t h f ，剩下的残渣用饱和食盐水稀释，氯仿萃取，无水m g s 0 4 干燥，蒸去氯仿 所得的残渣用柱层析分离提纯( 洗脱剂为乙酸乙酯) ，得到1 7 4 9 白色固体，产率为 7 85 ，熔点1 5 2 1 5 4 。c ( 文献值为1 5 7 一】5 9 ) 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：7 9 2 ( 4 h ， m ，p h 2 p o ) ；7 7 4 ( 2 h ，d ，b _ j 5 6 = 8 h z ，h 2 ，h 6 ) ；7 4 4 ( 6 h ，m ，p h 2 p o ) ；6 ，8 t ( 2 h ， d ，j 2 3 = j 5 6 = 8 h z ，h 3 h 5 ) ；4 5 4 ( 1 h ，d q ，j s 9 - 7 h z ，j s z = 1 6 h z ，h 8 ) ；3 8 3 ( 3 h ，s ， o m e ) ；1 5 4 ( 3 h ，d q ，j 7 f 7 h z ，j 9 p = 1 6 h z ，h 9 ) a m sm z ( ) ：3 6 4 ( m + ，5 9 ) ： 2 2 9 ( p h 2 p o c h c h 3 ，1 7 4 ) ；2 0 1 ( v h ：p o ，2 9 5 ) ；1 6 3 ( c h 3 0 c 6 1 - 1 4 c o c h c h 3 ，2 ) ： 1 3 5 ( c h 3 0 c 6 h 4 c o + ，1 0 0