（高分子化学与物理专业论文）明胶聚乳酸接枝共聚物的合成与表征.pdf

摘要 为克服天然明胶材料与人工合成聚乳酸材料的缺点，设计合成了一 种新型的生物降解高分子材料明胶一聚乳酸接枝共聚物，用元素分 析、i r 、- h n m r 、热分析等方法表征了共聚物的结构，并对其在水溶液中 胶束的形成及性质进行了研究。 为了制得分子量分布较窄的接枝共聚物，作为原料的明胶必须具有 较窄的分子量分布。本文采用乙醇沉淀分级法对商品明胶进行了分级， 获得了分子量分布较窄的明胶级分。然后用自制并纯化的丙交酯( d ，l l a ) 和明胶级分为原料，以辛酸亚锡作为催化剂，采用了三种路线合成明胶一 聚乳酸接枝共聚物。( 即本体聚合，在d m f 中聚合和在d m s o 中聚合。其中 采用在d m s o 中聚合的方法最为理想，所制得的接枝共聚物的i r 和1 h n m r 谱图结果表明，p l a 链段接枝在明胶的分子链上，这可能是丙交酯与明胶 分子上的氨基、羟基和羧基进行开环聚合反应的结果。此外j 还采用三 甲基氯硅烷保护明胶分子中功能基的方法来控制接枝共聚物的分子量， 并根据明胶级分的分子量和接枝共聚物的氮含量，计算出了接枝共聚物 的分子量、共聚物中明胶的含量和p l a 链段的含量和分子量。根据接枝 反应前后物质重量的变化，计算出反应的接枝率。根据接枝共聚物中明 胶的含量计算出接枝共聚物的接枝数。f 结果说明，随l a 投料比的增大， 其共聚物中p l a 链段的含量增加，相应的分子量增大；通过部分保护明 胶中的活性基团，可降低可接枝聚合的基团的数量，在l a 投料比不变的 情况下，降低接枝p l a 链的的分子量。 由于明胶具有亲水性而p l a 具有亲油性，所以其接枝共聚物具有 两亲性，在水溶液中可形成胶束。荧光光谱的测定表明明胶聚乳酸接枝 共聚物在水溶液中自组装形成了以憎水性聚乳酸p l a 链段为内核，亲水 性明胶链段为外层的高分子胶束。j 采用动态激光光散射技术测定不同组 成的共聚物胶束的水力学半径，发现明胶一聚乳酸接枝共聚物胶束的粒径 随着聚合物分子量和聚合物中p l a 链段分子量的增大，接枝共聚物水溶液 浓度的增大而增大。( 透射电子显微镜观测表明，明胶一聚乳酸接枝共聚物 胶束的形状为规整的圆球型。这利一胶束有希望作为功能材料用于药物释 放系统或者作为酶的纳米级反应器。l 一一 关键词：生物降解高分子明胶丙交酯聚乳酸接枝共聚 明胶一聚乳酸接枝共聚物胶束 a b s t r a c t as e r i e so fn o v e l b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r s ，g r a f tc o p o l y m e 舔o fd ，l l a c t i d eo n g e l a t i nw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t oo v e r c o m et h es h o r t c o m i n g s o fg e l 融i na n dp l ab i o m a t e r i a t s 。t h e c o p o l y m e r s w e r ec h a r a c t e r i z e d b y n i t r o g e na n a l y s i s ，i r , 1 h n m r a n dt h e r m a la n a l y s i s ，t h ea m p h i p h i l i cp r o p e r t i e s o ft h e s ec o p o l y m e r sw e r ei n v e s t i g a m da n dc h a r a c t e r i z e d 。 i no r d e rt oo b t a i np o l y ( g e l a t i n - c o d ，l l a c t i d e ) g r a f tc o p o l y m e r sw i t ha n a r r o w d i s p e r s i o no f m o l e c u l a rw e i g h t s ，t h eg e l a t i nw i t ham o l e c u l a rw e i g h to f 10 2 ，0 0 0d a l t o n sw a sp u r i f i e db yaf r a c t i o n a t i o nt e c h n i q u eu s i n ga l c o h o la sa p r e c i p i t a t i n ga g e n t t og e l a t i ns o l u t i o n t h eg r a f tc o p o l y m e r sw e r es y n t h e s i z e d b yr e a c t i n gr e c r y s t a l l i z e dl a c t i d e ( d ，l l a ) w i t hg e l a t i nu s i n gs t a n n o u so c t o a t e a sc a t a l y s t t h eb u l kp o l y m e r i z a t i o no fd ，l - l a c t i d ei nt h ep r e s e n c eo fg e l a t i n a n ds o l u t i o n p o l y m e r i z a t i o ni nd m f o ri nd m s ow e r et r i e di no u rl a b o r a t o r y t h er e s u l ts h o w e dt h a tt h e p o l y m e r i z a t i o ni nd m s o w a st h eb e s t i ra n d 1 h n i v l rd a t ao ft h e s ep r o d u c e dc o p o l y m e r ss u g g e s t e dt h a tp l ac h a i n sw e r e g r a f t e do n t og e l a t i nb yt h e r e a c t i o no fd l l aw i t hf u n c t i o n a l g r o u p so n g e l a t i nc h a i n s ，s u c ha sh y d r o x y l ，c a r b o x y l i ca n da m i n og r o u p s t h em o l e c u l a r w e i g h t s o ft h e s e c o p o l y m e r s c o u l db ec o n t r o l l e d t h r o u g ht r i m e t h y l s i l y l p r o t e c t i o no f s o m ef u n c t i o n a lg r o u p so n g e l a t i nb e f o r eg r a f t i n gp o l y m e r i z a t i o n 。 t h em o l e c u l a r w e i g h t s o ft h e c o p o l y m e r s ，t h ep e r c e n t a g e o fg e l a t i n ，t h e p e r c e n t a g ea n dm o l e c u l a rw e i g h t so fp l a b l o c k si nt h e s ec o p o l y m e r sw e r e m e a s u r e d b y s t a t i cl i g h ts c a t t e r i n gt e c h n o l o g ya n dc o u l db ec a l c u l a t e db a s e do n t h er e s u l t so f n i t r o g e na n a l y s i s t h ep e r c e n t a g eo fg r a f t i n gc a l lb ec a l c u l a t e d a c c o r d i n gt o t h ew e i g h t c h a n g eo fs u b s t a n c e si nt h er e a c t i o n t h ea v e r a g e n u m b e ro f g r a f t s w a sc a l c u l a t e df r o mt h e p e r c e n t a g e o f g e l a t i n i nt h e c o p o l y m e r s t h er e s u l t s i n d i c a t e dt h a tt h ep e r c e n t a g eo fp l ab l o c k sa n dt h e m o l e c u l a rw e i g h to ft h ec o p o l y m e r sw e r ei n c r e a s e dw i t ht h em a s si n c r e a s eo f l ai nt h e p r o c e s s o fp o l y m e r i z a t i o n t h en u m b e ro fr e a c t i o ns i t e sw a s d e c r e a s e d t h r o u g ht r i m e t h y l s i l y lp r o t e c t i o n o fs o m ef u n c t i o n a l g r o u p s o n g e l a t i nc h a i n sa n dt h ep e r c e n t a g eo ft h ep l ab l o c k si n t h ec o p o l y m e r sw a s d e c r e a s e d t h ef l u o r e s c e n tp r o b et e c h n i q u ew a su t i l i z e dt od e t e c tt h ef o r m a t i o no f m i c e l l e sf r o mo n eo ft h eg r a f tc o p o l y m e r sw i t hp y r e n ea sap r o b em o l e c u l e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec o p o l y m e r sc o u l db ea s s e m b l e di n t o s p h e r i c a l m i c e l l e sw i t had e n s eh y d r o p h o b i cc o r ef o r m e db yp l aa n dah y d r o p h i l i c c o r o n ac o n s i s t i n go fg e l a t i nw h e nt h e yw e r ed i s s o l v e di nw a t e r t h er e s u l t s o b t a i n e db yd y n a m i cl i g h ts c a t t e r i n gm e a s u r e m e n t ss h o w e dt h a tt h er a d i io ft h e m i c e l l e si n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo ft h em o l e c u l a r w e i g h t s o ft h e c o p o l y m e r s a n dt h ec o n c e n t r a t i o no ft h e i rw a t e rs o l u t i o n t h es p h e r i c a lm i c e l l e c o r e sw e r eo b s e r v e d b y t r a n s m i s s i o ne l e c t r o n m i c r o s c o p y ( t e m ) s u c h m i c e l l e sa r e e x p e c t e dt o b eu s e f u la sf u n c t i o n a lm a t e r i a l s i n c l u d i n gc a r r i e r s y s t e m so f p e p t i d ed r u g sa n d an a n o m e t r i c s c a l er e a c t o rf o r e n z y m e s k e y w o r d s ：b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r ，g e l a t i n ，d ，l - l a e t i d e ， p o l y l a e t i ca c i d ， g r a f t c o p o l y m e r i z a t i o n ，m i c e l l e ， p o l y ( g e l a t i n c o - d ，l - l a c t i d e ) g r a f tc o p o l y m e r 第一章前言 第一节生物降解高分子材料 生物降解高分子材料是指在生物体内能逐步降解，其降解产物可 以代谢，并最终排出体外的一类高分子化合物，其特点是在体内无 毒、无积累，具有良好的生物相容性。随着高分子科学的高度发展， 生物降解高分子材料的研究和应用日益受到人们的重视，天然生物降 解高分子材料及各种聚酯的研究常有报导。生物降解高分子材料的应 用广泛，已涉及到食品包装、农用薄膜和医用材料等领域，其中尤以 医用材料研究的最为深入。由生物降解高分子材料能够制作外科植入 材料、骨针、骨钉、矫形外科材料、外科手术缝合线、药物释放系统 载体等。对这类材料的具体要求是：1 ) 高分子及其降解产物无毒 性，无免疫原性：2 ) 较高的物理机械性能；3 ) 具有实际应用中所需 要的降解速度。 作为体内可降解材料，除了优异的生物相容性、血液相容性和应 用上所需的物理力学性能外，还要求材料能在体内以适当的速度进行 降解，而且降解反应生成的低聚体和最后产物对机体都是无害的。在 研究p g a 等聚酯类生物降解高分子材料的降解情况时，人们发现了两 种现象，一是降解从材料的表面开始，二是随着降解的进行，产生了 大量的酸性端基和酸性小分子不能及时排出而积累，它们能催化材料 的降解，即自催化效应 1 。近年来人们发现p g a p l a 共聚物的大尺寸 和较厚的材料也存在着不均匀降解现象r 2 3 9 。 生物降解高分子按来源可分为化学合成高分子，生物技术合成高 分子和天然高分子，但由生物技术合成的聚酯类高分子正日益引起人 们的重视，其前途不可限量。 1 1 化学合成可生物降解高分子 ( 1 ) 聚羟基酸酯类 大量的研究表明聚羟基酸酯类高分子，如聚羟基乙酸酯 ( p g a ) 、聚羟基丁酸酯( p h b ) 、聚己内酯( p c l ) 、聚乳酸( p l a ) 及它们的共聚物，具有较好的可生物降解性和生物相容性，作为生物 医学材料已得到广泛的应用。 聚羟基乙酸酯( p o a ) 是这类高分子结构中最简单的一个，也是 体内可生物降解高分子材料中最早商品化的一个品种。早在1 9 6 2 年 p g a 医用缝合线已经商品化4 ，别，商品名叫d e x o n 。它是一种高熔 点、高度结晶、柔韧性差、难溶于大多数有机溶剂的可降解聚酯旧 3 | 。由于p g a 的亲水性，d e x o n 的机械强度在体内损耗较快，一般只 适用于2 - 4 星期伤口就能愈合的外科手术 5 。在最初被用做医用手术 缝合线时，人们发现降解较慢是它的又一缺点。后来将它与l a 共聚 得到的共聚物因破坏了结晶而使柔韧性提高，同时降解速度也提高了 8 3 。p g a 在体内降解后变成羟基乙酸，它易参与人体内的新陈代谢。 p g a 无毒，无发炎性排斥反应。 聚羟基丁酸酯( p h b ) 只是最近才被发现的一种有前途的可降解 材料 7 。它可降解，具有生物相容性和热塑性。p h b 可以通过微生物 来制得 副。在自然界参与碳和能量的循环 钊。p h b 能被石油菌分解。 在体内p h b 的均聚物同样是高度结晶的硬而脆的材料，但当与羟基戊 酸( 6 一h y d r o x y v a l e r i ca c i d ) 共聚后，得到的共聚体因降低了结晶 度而提高了柔韧性和加工性。现在p r b 及其与h a 的共聚物已用于药 物释放，医用手术缝合线，人工皮肤等。 聚己内酯( p c l ) 作为一种可降解聚酯最早被人们所认识。它能 被微生物分解 10 1 ，也能水解【l 。但p c l 的降解速度却比p g a 和p l a 慢得多，因此p c l 可用做长期存在的药物释放载体。在常温下它处于 橡胶态，它还能结晶，因此它的用途很广泛，同时它与许多高分子材 料的相容性都很好，已被用来制得许多共混体系n 2 h 川。p c l 无毒，它 的组织相容性也很好。 p l a 是至今为止研究最多的聚羟基酸酯，其均聚物和共聚物均有 大量报道。因此，关于p l a 的研究概述，将在本章第二节中详述。 ( 2 ) 聚原酸酯和聚羧酸酐 聚原酸酯可以分为两类。第一类是由象2 ，2 一d i e t h o x y t 鲫t r a h y d r o f u r a n 和二醇缩聚得到的( 14 i 。它们水解时释放出酸性的副产物 并存在自催化效应。第二类是由3 ，9 - b i s l e n t h y l i d e n e ，2 ，4 ，8 ， l o - t e t r a o x a s i ) i r o 5 ，5 a n d e c a n e ( d e t o s g ) 和二醇反应制得 15 | 。它 们水解时不放出酸性副产物，也不存在自催化效应。 比较理想的降解材料在体内降解应仅发生在表面而不同时发生在 其本体中，因为这样可以使药物释放保持恒速，从而可以通过面积的 大小及药物的浓度来控制释放速度，通过材料的厚度来控制药物可释 放时间。要做到这点就必须在材料的分子结构中既要引入高水解活性 的化学键又要引入适当的疏水基团，使位于材料表面的活性键的水解 速度远较水渗入到材料内部的速度快。在这种设计思想的指导下， h e l l e r 1 6 - 2 1 3 和l a n g e r 2 2 翻1 等分别发展了聚烷基原酸酯和聚羧酸酐。 其中聚羧酸酐的控释效果更好，因此应用较广。聚羧酸酐的缺点是羧 酸酐是亲电试剂，对药物可能会有些作用。 ( 3 ) 聚碳酸酉目类和聚亚肢碳酸酯类 第一种报道的可生物降解的聚碳酸酯是聚次乙基碳酸酯，但它在 体内的降解状况不理想。为改善聚碳酸酯的生物降解性能，常用的方 法是引入功能基团如甲基、羟基等心别。目前，聚羟基碳酸酯的合成、 性质及应用的研究已经取得一些进展【2 6 。 相对来说，在医用领域研究较多的是聚亚胺碳酸酯。聚亚胺碳酸 酯与聚碳酸酯比较，仅是酯链上的羰基被亚胺基代替。这种结构的改 变导致聚亚胺碳酸酯的水解稳定性降低，而机械性能与聚碳酸酯相 当。正是由于它的水解不稳定性和优异的机械性能使其适于作为医用 材料使用 2 7 。 ( 4 ) 聚磷腈类 在合成高分子中，聚磷腈( p 0 1 ) r p h o s p h a z e n e s ，p n ) 是一类有发 展前途的体内可降解、吸收生物材料。a l l c o c k 对p n 化学的发展进行 了许多有先驱的研究28 | 。作为体内可降解、吸收生物材料，聚磷腈类 的优点除了其水解降解的最后产物只有n h 3 、h 3 p 0 4 、及r o h r c h 2 外， 就是其分子结构的可变性大。结构的可变性之所以大主要是由于这类 高分子可以通过其高分子活性母体聚二氯磷腈分子中氯原子的置换来 合成，而在每个磷原子上都有两个容易置换的氯原子。这样，通过侧 基结构的设计与组合，不仅可以调节材料水解降解的速度，控制药物 释放的速度，改变材料的力学状态( 弹性体或塑料) ，而且还可以通 过生物大分子及其组合体在其表面的固定化而达到生物功能化和生物 智能化的目的。这些都是上述其他体内可吸收高分子生物材料所不及 的。 ( 5 ) 聚l q 一氨基酸 l q 一氨基酸是蛋白质水解降解的最后产物，生物技术的发展又在 价格和产量上使许多l q 一氨基酸可以成为合成高分子的原料。因此， 人工合成的聚l - a 一氨基酸理应成为一类理想的体内可吸收的生物材 料。可是实际上却不然，其主要原因是，虽然l a 一氨基酸没有毒性， 但其聚合物在水解降解的过程中生成的低聚体却往往有抗原活性；另 外，在合成方法上，目前也上缺乏生成高分子量的聚q 一氨基酸的聚合 方法。所以，近年来多把l - u 一氨基酸及其二肽转化为适当的高分子单 体，然后再通过经典的聚合反应进行聚合2 引。 1 2 天然高分子类 ( 1 ) 多糖类 壳聚糖是目前研究最多的多糖类天然高分子，对于生物体来说， 壳聚糖特别值得提出的性质是其生物亲和性和生物可吸收性。也就是 说，当把它植入生物体内后，引起的生物组织反应小，且可被组织中 的酶慢慢吸收。利用这些特性，已被开发做外科手术中的可吸收缝合 线、人工皮肤等多种医用品。另外，壳聚糖还可作为药物控释胶囊的 载体材料【3 0 。 ( 2 ) 蛋白质 胶原蛋白是一类由动物细胞合成的生物高分子，具有以下特点： 1 ) 良好的生物亲和性；2 ) 可消化吸收性；3 ) 经处理可消除抗原性i 4 ) 对组织恢复有促进作用：5 ) 无异物反应；6 ) 不致癌等。因此，胶 原广泛的应用在医学领域，如作为止血剂、硬脑膜代用品、血液透析 膜、血管代用品、心瓣膜、各种眼疾治疗装置、取代眼睛的玻璃体及 药物缓释载体等。另外，有以硅橡胶和胶原并用来制作人工皮肤已获 得成功3 1 3 副。 明胶、血纤维蛋白原、纤素蛋白作为天然生物降解高分子材料也 有较多的研究。其中，明胶为胶原变性与降解的产物，具有胶原的某 些生物医学特征，同时比胶原更容易加工，其详细的内容将在本章第 三节讨论。 第二节聚乳酸的研究概况 人们研究生物降解高分子材料的初衷是为了免除病人因二次手术 而造成的痛苦。通过研究人们发现了聚乳酸( p l a ) 、聚羟基乙酸 ( p g a ) 、聚己内酯( p c 乙) 等可降解合成聚酩在医学上的巨大应用前景。 早在十九世纪，c a r o t h e s 就制备了l a c t i d e ( l a ) 和g l y c o l i d e ( g a ) 的 聚合物旧剖，因这些聚合物的分子量不高而无应用价值。但在1 9 5 4 年，d u p o n t 公司 3 5 发现除去g a 和l a 中的水和其他杂质如小分子的 醇和酸等易引发链转移反应的物质后，能聚合得到高分子量的有价值 的聚合物。1 9 6 6 年k u l k a r n i 等人发现高分子量的p ( l - l a ) 和p ( d ，l l a ) 同样可在体内降解36 | 后来d u p o n t 公司洲和e t h r i c a n 公司 3 8 生 产的可降解医用手术缝合线中都加入了p l a 以提高p g a 水解稳定性和 材料的柔韧性。1 9 7 7 年p e a r c ee m 【3 9 等人合成了c l 和l a 的无规共 聚物，并用于药物的缓释。1 9 7 1 年k u l k a r n i 等人h 叫将p l a 用于上颌 骨韵外科手术中。这以后人们对可降解医用材料的应用研究就主要集 中在医用手术缝合线，药物释放和骨外科内固定等方面。 在各种降解材料中，聚乳酸( p o l y l a c t i ca c i d ，简称p l a ) 有许多 突出的优点，如生物相容性好，降解产物可参与人体的新陈代谢，毒 性低，原料价廉等。现在人们在实际应用中多用p l a ，而且对p l a 及 p l a 与其它物质的共聚物的研究比较多，也较深入。 p l a 是由乳酸制得的丙交酯聚合而来的，因为乳酸是一种价廉易 得的原料，所以p l a 相对于其它可降解聚酯来说要便宜的多。先是荷 兰人p e n n i n g sa j 【4 等研究了聚乳酸的聚合条件，如催化剂用量、 聚合时的温度、单体的纯度及聚合时的真空度对分子量的影响；接着 有人铊4 3 3 研究了p l a 的纺丝条件对p l a 纤维在体内抗张强度及结晶度 的影响。 因为乳酸分子中有一个手性碳原子，所以用乳酸制得的聚合单体 有三种异构体，l ，l 一型，d ，d 一型，d ，l 一型，这样可制得三种构型的聚 合物。对这三种聚合物人们进行了深入的研究，它们的主要性质如表 1 6 j 。 t a b l e1 p r o p e r t i e s o fp l aa n di t ss t e r o i s o m e r s 对p ( l ，l - l a ) 和p ( d ，d - l a ) 而言，单体的光学纯度必须在9 5 以 上，才有可能结晶，否则结晶度会很小。p ( d ，l l a ) 在应用时会有些 麻烦，因它在体内会发生收缩，收缩率可达5 0 以上 4 引。而p ( l ，l - l a ) 和p ( d ，d _ l a ) 收缩则小的多。具有光学活性的p l a 聚合物链段排列比 较规整，具有较高的结晶度和机械强度，这一点是外消旋p l a 难以作 到的，因此现在人们多用l 一型或d 一型的p l a 。当用p l a 纤维做医用手 术缝合线时，在体内会出现局部发炎和排异反应，这时候可通过掺八 非甾体的抗炎来抑制别，在缝合部位的各种大细胞反应随时间而逐渐 消失h6 j 。对于p l a 用做药物缓释载体，人们己研究了其控制释放的机 理，并针对使用用途制成了各种形状象薄膜、圆柱状、微胶囊、中空 纤维等并应用于许多方面如抗菌素，避孕用各种甾体，各种化学治疗 等 4 7 - 5 3 。 在外科固定方面，因为p l a 或其它的可降解聚酯材料的强度都较 低而只适用于小型骨的固定，对中型和大型骨的内固定则要加入增强 剂。这期间人们用过玻璃纤维和碳纤维增强，但因用来增强的材料不 可降解而渐渐被淘汰了。现在人们多采用自增强的方式 5 r 7 1 | 。用做自 增强的材料也是p l a ，其强度相当高，因而可以用来增强。t o r m a l a 小组 6 0 3 曾用自增强的p l a 在3 2 位病人身上进行了手、足、肘及髌骨 等的内固定，研究表明：可降解材料做外科内固定材料植入体内后， 不会引起组织发炎及过敏性反应。 此外，p l a 还被用于牙齿的修复7 2 7 引，组织再生的支架m ，人造 神经末梢小管道和输尿管的连接材料n 引，血管愈合材料和人造血液容 器76 j ，人造皮肤7 引，人工骨，骨成型蛋白载体 t s - s h ，细胞移植剂 e 2 j ，医用粘合剂及骨再生的泡沫等8 3 8 引。 p l a 聚合机理的研究一直受到人们的注意，迄今为止，人们提出 过阴离子开环聚合8 5 ，阳离子开环聚合。9 0 。现在人们普遍认同配位 开环聚合机理 g l ，9 引。所用的催化剂主要有以下几类： 第一类是金属烷基化合物体系如b t 2 z n ，b u 2 z n ，c d e t 2 ，a 1 e t 3 ， s n p h d ，a 1 ( i s o b u ) 3 等。如 h ，0 t f - 一蛰斗一 。火丫刚，i - o 、 j h ，卜r 一一。 一r l - 日- 0 一尊l 一c h i 8 c e t 且一p 0 】y m “ 第二类是金属烷氧基化合物体系如m g ( o c t ) 2 ，( i s o p r o ) 。a 1 ， g n ( o b u ) 2 ，t i ( o b u ) d ，z r ( o b u ) d ，b u 2 s n ( o m e ) 2 ，b u 3 s n o m e ，z n ( o c t ) 2 ， s n ( o c t ) 2 等9 3 1 96 | 。其中s n ( o c t ) ：是目前用的最多的催化剂，其催化机 理如下： c 7 0 c 、 o 、 s n ， 风，o c c 董0 - - o - - s n - - - - o - - 7 h - - c h ii一。一fh一直一一圣一剐肿r3 o c h 3 ii i 一f 卜一一! 一一阳l y m c 。 l 7 o 乙7 第三类是金属烷氧基水体系如s n ( o c t ) 2 h 2 0 ，z n ( o c t ) 2 h 2 0 ， a 1 ( o m e ) 3 h 2 0 等9 引，这类催化剂发生了如下反应： s 叫。哪：+ h ：。c 广耻。一s 。h + c 广址。h ( a )( b )( c ) s 。咖：吗一此一。，广o h c 广趾佣十c 广驻o _ s r 。书p 。一址c ， ( a )( b )( c ) ( d ) 生成的( a ) ，( b ) ，( d ) 等参与聚合时机理和第二类相同，但( b ) 和( d ) 的催 化活性比( a ) 高得多，即加水后聚合速度提高了，但体系中的醇，酸等 会引发链转移而降低了分子量。 第四类是双金属催化体系，如 e t o 、 ，o e t a l o 一血一o 一 e t o 。、o e t 它对l a 的催化机理是通过在一a l o 一之间进行配位插入来增长的。 这与第二类相似，但加入第二金属组分后会使催化效率大为提高 9 8 - 9 9 。 在p l a 的加工方面，人们发现不同的加工方式及条件对材料性能 的影响非常大，通过选择不同的加工方式及条件可以得到不同性能， 适用于不同用途的材料。主要的加工方法有溶液浇铸法 ，册一加。| ，熔融 纺丝法1 0 唰，溶液纺丝法n 0 7 训1 | ，以及其他加工方法1 1 2 ，1 13 。 作为一种医用材料，其生物相容性是一项重要的指标。幸运的是 所有的研究都表明：p l a 具有良好的生物相容性 1 1 4 。至于p l a 在体内 的毒性 1 1 5 ，人们发现它在降解初期并不大量释放出酸性副产物，对 人体的影响不明显，但后来由于材料降解时自催化效应的影响，酸性 产物大量增加，在材料周围造成局部高酸度，以致引起组织发炎甚至 组织坏死。这些酸性产物的释放和降解机理及材料分子量都有关系。 为了进一步提高p l a 的优良性质，人们作出了很多努力，其中最 常用的方法就是将p l a 与其它合适的单体共聚6 1 19 | 。例如j a n n e k e h e l d e re ta l 1 2 叫报导了d ，l 一乳酸一赖氨酸的共聚物的合成，表征和 性质，这种共聚物是通过6 一甲基一2 ，5 吗啉二酮和d ，l 一丙交酯的开 环聚合来制各的。d e n i s ea e ta l 合成了聚乳酸一赖氨酸的共聚物 ( p o l y ( 1 a c t i ca c i d c o l y s i n e ) ) 并把多肽g r g d y 用化学方法接到 共聚物的赖氨酸残基上 t 2 1 。通过把生物活性多肽接枝到合成高分子 上的方法，共聚物就结合了合成和天然材料的优点。m a c i e jb e r oe t a 1 用含a l 和z n 的催化剂如m e t 2 0 e t ，z n e t o i p r ，a i ( a c a c ) ，合成 了l ，l 一丙交酯和一羟基己内酯的高分子量的共聚物u 22 | 。k j z h u e ta l 【1 2 3 1 用低毒性的s n ( o c t ) ，做催化剂，在1 8 0 。c 下，用本体聚合的 方法，合成了p l a p e g 的a b 型共聚物。p l a p e g 的a b a 型共聚物也已 方法，合成了p l a p e g 的a b 型共聚物。p l a p e g 的a b a 型共聚物也已 被报导 1 2 4 - 1 2 b 。这些嵌段共聚物被用做相容剂和可降解性弹性体和热 固性材料的母体高分子n 2 1 33 | 。y i n gj u nd ue ta l 进行了p l a - p e g 的a b a 型共聚物的动力学，机理和模型研究 1 3 制。y o s h i h a r uk i m u r a e t a l 用m e 3 a 卜h 2 0 作为催化剂，合成了p l l a - p p g 的型共聚物 1 3 5 | 。 通过三甲基硅烷保护法，可以将l 一丙交酯接枝到支链淀粉上 】3 6 j 。 m i c h a e ls r e e v ee ta l 对( r ) 一聚b 羟丁酸一p l a 可降解性两嵌段 共聚物进行了合成和表征 1 3 7 | 。x i a n h a ic h e ne ta l 合成了l 一丙交酯 和d 一木呋喃糖的共聚物 1 3 8 i 。i o a n n i s a r v a n i t o y a n n i se t a 1 用 s n ( o c t ) ，做催化剂，用l l a 和a h p d 或者a p d 反应，合成和表征了两 个系列的新型聚合物并对它们的降解性进行了研究 1 3 9 。近年来，新 型p l a 共聚物的研究一直是热点，其聚合物的合成方法，聚合物的表 征和聚合机理也有待进一步的研究。 第三节明胶的研究概况 3 1 明胶的结构与组分 明胶是以动物的骨和皮( 我国常用的是牛骨、牛皮及猪骨猪皮) 作 原料，将原料中的胶原蛋白质尽量提纯，再经局部水解( 解旋) 而制成 的。胶原是脊椎和无脊椎动物支持结构的主要组成，是人身体中皮 肤、骨骼及结缔组织的最主要的蛋白质。现在普遍认为：胶原分子 链是一个右手超螺旋，由三条左手螺旋组成，由氢键维系着n 4 0 1 北 ， 其示意图如图1 所示。 在这三条q 链中有两条d 链的氨基酸排列次序是相同的，而第三 条链的氨基酸排列却略有不同。两条q 链通过其共价交联形成b 链， 三条q 链则形成y 链。胶原分子链长度为2 8 0 0 埃，直径1 4 1 5 埃， 分子量3 0 0 0 0 0c ，1 川，每条q 链的分子量为i 0 0 0 0 0 ，在链上共有 i 0 1 1 个残基。每条q 链是以肽键 1 4 5 - 1 4 9 连接起来的，即相邻的两种氨 一4 一一 基酸的氨基与羧基缩水后结成的酰胺基团，这一肽键是 多数蛋白质的基础。 图1 胶原分子链示意图 当含有胶原的组织温和的经受降解作用，通常是用碱或酸处理后 再在水存在下加热，胶原纤维的结构便不可逆的断裂 1 5 0 - 1 5 。通过这 个变化所取得的产物的特性，是一种能在水中形成高粘度的溶液，冷 却后形成胶冻，其化学成分在很多方面与它的母胶原相似。根据 a g w a r d ( 1 9 5 0 ) 所提出的规定，将胶原经温和而不可逆的断裂后的主 要产物称作明胶( g e l a t i n ) ，从而避免了许多在术语上的混乱。这样 得到的蛋白质，虽然它不是均一的 1 5 2 j ，但在化学性质上它是确定 的。明胶这个术语，是指制造过程的总产物，它没有确定的分子式， 明胶质所含的成分主要是明胶以及较少量的无机和有机杂质。 明胶的成分主要有水分、蛋白质组分和杂质： 1 水分： 干燥明胶，其水分在1 0 - 1 4 ，是稳定的固体，在清洁的情况下可 氏期保存不变。因此在实验操作中，明胶是很容易称量和运用的。当 空气干燥的明胶在真空中加热到适当的温度或在较高的温度下直接暴 露于空气中时，极大部分的水分很快的逸出。干燥的最后阶段是累积 性的减慢。这是由于水分子很牢固的与明胶结合在一起。在蛋白质化 学中，水分子具有特殊的作用1 1 5 3 ，它具有给出和接受氢键的能力。 由于是一种小分子，完全可以进入蛋白质间的空隙位置。按照水分子 在凝胶结构中所占的地位，水被结合的牢固程度也是不一样的。 h i t c h c o o k 【1 5 4 发现，空气二f 燥的明胶放在真空| l ，在6 0 。c 或8 0 。c 下，在m g c i 0 。3 h 2 0 上，二星期后可达到恒重。如在1 0 5 空气下干 燥，需三天才可达到恒重，而在烘箱中空气的湿度对最后重量的影响 是很小的。在i i o 。c 或高于此温度时的真空中，则发生连续失重，这 表明在接近此温度时，有机组分的分解开始变的明显。e s i p o v a 1 5 5 等 指出水沿着明胶的纤维轴线长链中作为分子的结构并可能使胶原和明 胶的结构稳定。水可能在几个c = o 基团中构成双氢链桥而使蛋白质结 晶稳定。从核磁共振和介电性能的研究中，c h a p m a n 和m c l a u g h l a n 1 5 6 也得出结论：水存在于胶原和明胶分子的连续长链中，水可能完全延 伸到或者包含在螺旋线中，或者其它周期性形式中。r a m a c h a n d r a n 和 c h a n d r u s e k l a n a n i s 7 认为：在分子长链内部的氢键中的水是处于介质 之间的，红外线研究也指出水为胶原和明胶结构整体中的一部分 1 5 8 1 5 9 。 2 蛋白质组分： 在明胶分子中共有1 8 种不同的氨基酸60 | ，见表2 。其中甘氨酸 占1 3 ，脯氨酸和羟基脯氨酸占2 9 ，丙氨酸占i 9 ，其他1 4 种氨基 酸占5 1 2 ，所以明胶的分子长链中有下列重复的单元；。每单元的长度 为2 8 6 埃( 图2 ) 。 表2 明胶分子中的1 8 利，氨基酸表 分类普通化学名称分子量含量山现简名分子 名称频率结构式 中性甘氮酸n 一氨基酸 7 5 72 5 2 8i 3 甘。 n h 2 - - c h 2 - c 0 0 h 琉水脂肪丙氨陂n 一氪基 8 9 0 98 ，7 9 6i g j jf 如 族侧链丙酸n h 广c h c o o h 琉水脂肪缬氯酸n 一氨基1 1 71 52 5 - 2 7 ， 颉仁h ( c h 3 ) 2 族侧链异j 兑酸n h 厂c h - - c o o h 疏水脂肪亮氨酸n 一氨基 1 3 1 1 73 ，0 - 4 1 亮 c h 正h ( c h 3 族侧链异己酸 n h 厂c h c o o h 疏水脂肪异亮氨酸目一| f | 基一d 1 3 1 1 71 6 2 1 异亮 c h 广f 旷c f 族侧链一氟基戊酸 n h f c h c u u h 芳香环侧苯丙氨酸b 一苯基一n 1 6 51 02 2 2 6 苯丙 f h 广o 链一氨基丙酸 n h f _ c h c o o h 芳香环侧酪氨艘b 一对羟苯1 8 1 1 9o 5 1 1 酪 链基一n 一氪基 f h 廿 丙酸 n h 厂c 卜f c o o h 泉水陉基丝氨酸b 一羟基一a 1 0 5 0 93 2 4 3 始 仁h 2 。h 侧链一氪基丙酸 n h 2 - - c h - - c o o h 泉水陉幕茄氨酸日一羟堆一。 1 1 9 1 21 9 2 ：l c h 厂c i 十一o h 倒链一氟捧丁艘n h f c 旷c o o h 】，3 陉拈测链天门冬。一氪暴丁1 3 3 15 5 6 8天门冬 仁h f c 0 0 h 氪酸二艘 n h 广c i 卜_ c o o h 羟，南例链符氨陵n 一氪捶伐 1 4 71 31 0 1 4 脊 一瞳 # h r c h f n h f c i 十一c o o h 禽畹删f n生钮艘y r p 巯艰 】4 92 】08 1 0篮 u 氧j l 【；r f l 【r c h r n h i c 】r _ 一c o o h 睦 城州删钍组氯艘b 咪畔牲一 1 5 5i b0 6 一j j叭 # 旷 a = 五【七i x jl 3 州” 胜 n h f c 卜一c o o h 槭制删锚愤缸艘”e：缸 ld 61 91 】_ 59蛳 ( # m ) i n 2 - 扎l 三帻 n h i c i 卜。c o o h 眦州侧钮 铽幢 i 胍j i l ( 】 i7 4 2 ( jhl ；u ，f - i 缸坫戊艘 0 j 1 2 ) r n h 馘俐计r j - 粗缸l i r缸 l5 2 川- 8 【一， i 啦 n i i - c ib - c o o h 陪坫6 砼l ( 1 2 ) r - c 菲共价交联： 指电价的和配位的相互作用( 包括氢键) 。天然的多酸和多酚物 质如阿拉伯胶、果胶和鞣酸产生的明胶凝固作用是人所共知的，人们 对此进行了广泛的研究2 0 0 锄5 | 。r w u s t n e c k 等 a 0 6 研究了非离子表面 活眭剂对水溶液中明胶构象的影响。y a s u ok i k u c h i 等 2 0 7 ；研究了硫酸 葡聚糖钠和明胶的聚电解质复合物。j a y a