（物理化学专业论文）金属卟啉的分子识别、不对称催化及理论研究.pdf

! ! 一要二一 o 6 2 易) 弓 摘要 ( 属卧啉是一类在生物无机化学、配位化学和主客体化学等领域都具有重 要意义的化合物，因此对它的研究直是倍受关注的课题。对金属卟啉性质的 研究涉及到现代化学的许多前沿领矽 对称催化性质，并应用理论化学工具， 奎墼研究了金属卧啉的分子识别和不 进行了深入的探讨。本论文主要内容如 f ： ! 一 ，心合成了共十四种新型的由氨基酸衍生物修饰的自由卟啉及其配合物，通过 u v - v i s 、i h n m r 、i r 、c d 等手段对它们进行了表征；借次得到了，b ，d t a p p 的单晶结构，并对其静电势进行了研究，为以后的工作提供了基础 数据。用量子化学方法研究了，i a p p 、t h o p p 、t i p 的旋转阻碍能垒，其 大小顺序为t a p p t h o p p t p p ，圆满解释了异构化速度差异的原因。) 一。o ，参研究了修饰锌卟啉对眯唑类客体的分子识别行为。采用光谱滴定法测定了 主客体之间的缔合常数，计算了配位作用和啪d e * w a a l s 排斥作用的能量， 研究了各种因素对主客体体系缔合能力的影响。陕验结果表明，主体的立 体构型、客体取代基的体积和位置以及温度等均对缔合能力有明显的影响； 研究了该反应的热力学性质和焓熵补偿关系；用量子化学方法研究了客体 的电子结构与其配位能力的关系；用分子力学研究了体系的最低能量构象， 并计算了配位反应前后自洽场能量的变化，其结果与实验结果完全一致。l k n 研究了修饰锌卟啉对氮基酸酯的手性分子识别作用。测定了主客体间缔合 常数，研究了该体系的热力学性质和烩熵补偿关系，计算了各体系的对映 异构体选择性6 供中，z n t ( o b o c a l a ) a p p 对p h c o c h 3 的选择性高达2 1 5 4 ， 这是目前所见报道的最高值；根据对对映异构体选择性与温度的关系的研 究发现，低温有利于提高选择性，该研究为手性分子识别的应用提供了实 验基础和理论依据。研究了主客体体系的紫外可见、荧光和圆二色光谱， 这些光谱丰富了对手性分子识别本质的认识。) 疋， 炒首次将分子力学方法引入卟啉的手性分子识别领域的研究。用t f i p o s 力场 研究了主客体配合物最低能量构象，比较了同一主体与互为对映异构体的 两个氨基酸甲酯形成的配合物的能量差异；用分子动力学模拟方法研究了 手性分子识别行为及体系的氢键分布；用h 岱什力场研究了识别体系的能 南开大学博士学位论文 量。研究结果证明，分子力学方法能深入细致地从微观和统计的角度描述 手性分子识别的本质，是研究该领域的新型有力工具。，l ，l 一 暴首次用分子力学方法研究了金属卟啉的不对称催化烯烃环氧化反应，从理 论上汁算了催化体系中间体的能量，确定了占优势的产物构型。泻文献报 道的实验结果完全一致，表明这是一个研究不对称催化领域的新思p i 土，巳一 关键词：金属卟啉，分子识别，手性分子识别，不对称催化，分子力学， 量子化学 摘要 证 ，_ - ，、一 a b s ，r r a c t m e t a l l o p o r p h y r i n s a r eo f g r o a ts i g m f m a n c e i nt h ef i e l do fb i o i n o r g a n i c c h e m i s t r y ， c o o r d i n a t i o nc h e m i s t r ya n dh u s t - g u e s tc h e m i s t r y s t u d i e so nm e t u l l o p o r p h y r i n sh a v ea l w a y sb e e n ah e a tp o i n t t h e yr e l a t e t o m a n yf i e l d s o fm o d e r nc h e m i s l x y m o l e c u l a rr a c o g n i d o na n d y m m e 砷cc a t a l y s i so fm e t a n o p o r p h y r i n sh a v eb e e ns t u d i e di n t h i st h e s i s ，a n dt h et o o lo f t h e o r e t i cc h e m i s t r yh a sb e e np e r f o r m e dt od e e p l yp r o b et h e s ef i e l d sa sw e l l t h em a i nc n n t e u ti s s h o w na sf o l l o w s ： i f o u r t e e nb o w 丘氆a n dz i n cp o r p h y r i n sm o d i f i e db ya m i n oa c i dd e r i v a t i v e sw c i os y n t h e s i z e d a n dc h a r a c t e r i z e db yu v - v i s ，1 h n m 凡i kc ds p c g u a l m t h ec r y s t a ls t r l l c t l h eo f o l , o 【，p ，p t a p pw b so b t a i n e df o rt h e 缅哑t i m e a n di t se | e c t r o s _ t a t i cp o t e n t i a lw a s i n v e s t i s t e d t h e r o t a d o n a lr e p u l s i v ee n e r g yb a r r i e r so f 瑚只t h o p p , t p pw e r eo b t a i n e db yu s i n gq u a n t u m c h e m i s t r y , t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e yd e c r e a s ei nt h eo r d e ro ft a p p t h o p p t p p , w h i c h i n t e r p r e t e dt h ed i f f e r e n c e so f i s o m e r i z a t er a t e 2t h em o l e c u l a rr e c o g n i t i o no fi m i d a z o l e sb ym o d i f i e dz i n cp o r p h y r i n sw a ss t u d i e d t h e b i n d r i gc o n s t a n t sb e t w e e nh o s ta n dg u e s tm o l e c u l e sw o r em e a s u r e db yt h em e t h o do fu v v i s s p e c u o p h o t o m e t r i ct i t r a t i o n t h ee n e r g i e s o fa x i a lc o o r d i n a t i o na n dv a l ld e rw a n l s r e p u l s i v ei n t e r a c t i o nw e r ec a l c u l a t e d a n da f f e c tf a c t o r so f b i n d i n go o u s t a n t sw 骶d i s c u s s e d , w h i c hi n c | u d et h es t e r l cc o n f i g u r a t i o no f h o e t m o l e c u l e s ，t h ev o l u m ea n dp o s i t i o no fg u e s t s s u b s t i t u t i n gg r o u 阳，a n dt e m p e r a t u r e t kt h e r m o d y n a m i cp r o p e r t i e sa n de n t h a l w - e n t r o p y c o m p e n s a t i o nw c i ec o n s i d e r e d n 峙r e l a t i o n s h i pb e t w e a ne l e c ( r o n i cs t r u c t u r ea n db i n d i n g a b i l i t i e so f g u e s tm o l e c u l e sw a sd e c i d e db yt h em e t h o d so f q u a n t u m c h e m i s t r y ；t h em i n i m a l e n e r g yc o n f o r m a t i o n so fh o s t - g u e s ts y s t e m sw o t r oo b t a i n e db ym o l e c u l a rm e c h a n i c s ，a n dt h e s e l f - c o n s i s t e n tf i e l de n e r g i e sw e l l ：c a l c u l a t e d , w h i c hi sw e l lc o n s i s t e n tw i t ht h ee x p e r i m e n t u l r e s l l l t s 3t h ec h i r a lr e c o g n i t i o no fa m i n oa c i do s t e r sb ym o d i f i e dz i n cp e r p b y r i u sw a si n v e s t i g a t e d t h e b m d i n g c o n s t a n t sb e t w e e nh o s ta n d g u e s tm o l e e u l a s 啪m e a s u r e d t h e t h e r m o d y n a m i cp a r a m e t e r sa n d e n t h a l p y - e n t r o p yc o m p e n s a t i o n r e l a t i o n s h i p w o t o i n v e s t i g a t e d t h ee n a n t i o s e l e c t i v i t i a sw e ec a l c u l a t e d , a m o n gw h i c hz n t ( o - b o c a i a ) a p pt o 南开大学博士学位论文 i v 4 5 p b o o c h 3i s 勰h i g h 2 15 4 ，w h i c hi st h eh i g h e s t v a l u er e p o r t e d t h er d a t i o u s h i pb e t w e e n s e l e c t i v i t ya n dt e m p e r a t u r eh a sb e e nd i s c u s s e d , w h i c hs h o w e dt h a t t h es e l e c t i v i t yw i l l i n c r e a s ew h e nt h eo x p e r i m e a ( a lt e m p e r a t u r ed e c r e a s e s a n di ti se x p e c t e dt ob eu s e f u lt ot h e a p p l i c a t i o n o fc h i r a l r e c o g n i t i o nu v - v i s ，f l u o r e s c e n c e ，c df l p e c l l u m o fh o s t - g u e s t c o m p l e x e s 、v e a l s oi n v e s t i g a t e d w h i c h e n r i c ho u rk n o w l e d g eo fe h i r u lm o l e c u l a r r e c o g m t i o n m o l e c u l a rm e c h a n i c sw a sm l x o d u c e di n t ot h ef i e l do fc h i r a l r e c o g n i t i o n o f m e t a l l o p o r p h y r i f o rt h e f i r s tt i m e t h em i m m a le n e r g yc o n f o r m a t i o n so fh o s t - g u e s t c o m p l e x e sw e l _ i g o b t a i n e dw i t ht r i p e sf o r c ef i e l d m o l e c u l a rd y n a m i c ss i m u l a t i o n sw e r e c a r r i e do u tt o i n v e s t i g a t ec h t r a lm o l e c u l a rr e c o g n i t i o na n dt h e d i s t r i b u t i o no fh y d r o g e n b o n d st h ee n e l - g i e so fr e c o g n i t i o ns y s t e mw mc a l c u l a t e dw i t hm m + f o r c ef i e l da sw e l l o u rr e s e a r c hp r o v e dt h a tm o l e c u l a rm e c h a n i c sc a nd e s c r i b ec h i r a lr e c o g n i t i o ni nd e t a i l s ，a n d i sal i e wt o o li nt h ef i e l do f c h i r a l r e c o g n i t i o n m o l e c u l a rm e c h a n i c s 恤c a r r i e do u ti no r d e rt op r o b et h ef i e l do fa s y m m e t r i cc a t a l y t i c o x i d a t i o no f u n f u n c t i o n a l i z e do l e f m sb ym e t a l l o p o r p h y r i mf o rt h ef n s tt i m e t h ee n e r g i e so f i n t e r m e d i a t e sw f f l ec a l c u l a t e d , w h i c hi sc o n s i s t e n tw i t ht h ee x p e r i m e n t a ll e s l l l 茜t h e r e s e a r c hs h o w e dt h a ti tp r o v i d e san c ) wc l u el ot h ef i e l do f a s y m m e t r i cc a t a l y s i s k c w w o r d s ：m e t a l l o p o r p h y r i n s ，m o l e c u l a rr c c o g n i t i o n c h i r a l m o l e c u l a r r e c o g n i t i o n a s y m m v u i cc a t a l y s i s ，q u a n t u mc h e m i s t r y , m o l e c u l a rm e c h a n i c s 第一章前言 一1 一 第一章前言 一n m泠。旷n h 柚飞，。 产鼍、n k 太， 查茎查兰苎主兰焦丝苎二! 二一 来越深的交叉，同时也促进了原学科的发展。卟啉化学在原有的基础上融入 其他领域的观点、方法和手段，又有了新的发展方向。其中，分子识别和不对 称催化是其发展最为迅速的两个方向。 12 卟啉的分子识别研究进展 1 9 8 7 年诺贝尔化学奖授予了c j p e d e r s e n ，j - m l e h n 和d j c r a m ，这标志 着化学的发展进入了一个新的时代，发轫于p e d e r s e n 对冠醚的基本性发现丽分 别由c r a m 、l e h n 发展起来的主客体化学( h o s t - g u e s tc h e m i s t r y ) 、超分子化学 ( s u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r y ) 的重要意义也因此才被人们真正认识到。对以非共价 键弱相互作用力键合起来的复杂有序且具有特定功能的分子集合体，即超分子 化学的研究，可以说是共价键分子化学的一次升华、一次质的超越，被称为“超 分子概念的化学”，因为弱相互作用力的协同作用普遍存在于生命体的各种过 程中。分子识别是主客体化学( 超分子化学) 的一个重要研究方面，它是生物体 系高度组织化过程赖以进行的一个基本作用方式，其研究内容是设计合成既具 有一定结合部位，又具有一定识别部位的分子。冠醚1 6 l 、环糊精m 、卟啉【8 1 等都 是常见的丰体分子。 卟啉是一种识别能力很强的主体化合物，这是因为它具有以下几个独特的 优点： a 冗电子共轭的平面结构。该结构很适合作为设计立体结构分子的框架。 b 较大的表面。对轴向配体周围的空间体积和相互作用方向的控制余地较大。 c 种类多样性。它具有四个m e s o 位和八个d 吡咯位置可用以立体分子设计。 基于以上优点，卟啭可对多种有机和生物分子，如氨基酸、核苷、糖类等 进行识别。故它的分子识别研究将具有广阔的前景。 l2l 对氨基酸的分子识别研究 氨基酸是生命体系中蛋白质的主要组成部分，对氨基酸及其衍生物的分子 识别一直是主客体化学领域中的重要课题f 9 】。这不单单是由于它具有重要的生 物意义，还因为其独特的结构也使其非常适合作为被识别的容体l 。氨基酸独 特的性质之就是它能以多种作用方式与其它分子组成复合物，如氢键、静电 第一章前言 相互作用、范德华力、亲水作用、立体排斥作用、配位作用等。因此，氨基酸 作为客体的主客体体系为分子识别研究提供了一个理想的化学工具，通过它我 们可以系统地探讨识别体系的功能和分子间的相互作用。 以卟啉作为主体分子对氨基酸醣的分子识别是最近几年来的热点之一。当 金属卟啉作为主体分子时，卟啉环中的金属离子起到l e w i s 酸的作用，可以结 合l e w i s 碱如氨基酸酯，其中锌卟啉是一类最常用的主体。 t a d a s h im i z u t a n i 等人合成了以下类型的卟啉：【1 1 1 舡碧c 驽 l h i r l lc n m ) 图1 2 作为主体分子的锌卟啉1 和2 在氯仿中测量其与氨基酸酯结合过程的平衡常数如韵1 所示： 表ll1 5 c c h c | 3 中主体分子1 和2 与氨基酸酯结台的平衡常数 上述图表表明，主体分予1 比2 具有更强的识别能力。这是由于氨基酸酯 中羰基上的氧原子与1 的羟基形成了氢键，导致1 与氨基酸酯的结合能力大于 2 。其结合过程如下图所示： 堕茎奎兰苎圭兰壁堕奎一一二! 二一 圈13 主体分子1 与氟差酸酯的结合过程 核磁共振t h n m r 和圆二色光谱c d 实验结果进步证实了主体与客体分 j 二之间氢键的存在。客体使主体分子l 上羟基的质子信号移向低场，表明该质 子在结合前后受到的作用力场有所变化。客体与主体l 和2 的c d 检测结果有 明显的区别。锌卟啉1 作主体的体系都在s o r e t 带表现出分裂的c o t t o n 效应， 而2 与氨基酸酯的配合物则未显示明显的c o t t o n 效应。 由于手性是生物分子的一个重要特征，人们在对氨基酸酯的手性识别方 面做了大量的工作。要产生手性识别，主客体分子之间至少必须要有三个作用 点。虽然通过氢键、空间排斥、疏水作用和静电作用等方式可以实现多重相互 作用，但要使这些作用固定在特定的位置和方向却不容易，因此手性识别需要 更加精密的分子设计。 t a d a s h im i z u t a n i 合成了圈1 五所示的锌卟啉配合物【1 2 1 ，其中主体分子3 是一个具有c ，对称性的手性分子，利用手性柱可以分出它的对映体3 ( + ) 和3 3 一( - ) ( rr )3 - ( + ) ( s ，s ) 图1 4 锌卟啉主体分子3 的两个对映体 ( - ) 。研究者认为主体分子3 - ( + ) 具有( s ，s ) 型构象，它与氨基酸酯的作用如图1 5 。 第一章前言 - 5 主客体分子之间配位键和氢键的“两点结合”决定了氨基酸酯的排列方向，主 体分子3 ( + ) 的c h 2 c o o c h ；基团依氨基酸酯的手性和侧链基团的性质而起不同 的功能：对大多数氨基酸酯来说，基团对l 型起较小的立体排斥作用，而对d 型则起较大的排斥作用，然而丝氨酸苄酯例外。这是因为l 氨基酸酯与3 + ) 结合时，侧链基团与主体分子c h ，c o o m e 基团之间的距离远，立体排斥小， 结合常数大；d 氨基酸酯与3 + ) 结合时，侧链基团与主体分子c h 2 c o o m e 基 团之间的距离近，立体排斥大，故结合常数小。对于d 丝氨酸苄酯，由于它 的侧链有羟基，与3 ( + ) 结合时侧链羟基可与主体分子c h 2 c o o m e 基团形成氢 键，结合常数反而比l 丝氨酸苄酯大。 图1 53 - ( + ) ( s ，s ) 型锌卟啉主体分子对氨基酸酯的分子识别 实验测量的结果如图l6 所示。 图1 63 - ( + ) 对氨基酸酯的手性分子识别 塑墅查塑主兰篁笙苎一 一二皇二一 1 2 2 对核苷碱基小分子( 嘌呤，嘧啶) 的识别 自七十年代末r j f i e l 与其同事发现了匹t ( 4 - n 甲基吡啶) 卟啉能够嵌入牛 胸腺核苷【1 3 1 以来，卟啉与核苷的相互作用已被几个研究小组进行了深入的研究 1 4 1 。尽管卟啉与核苷之间的相互作用的许多方面已被研究者们阐明，但核苷碱 基与卟啉金属中心的赢接轴向配位研究却仍没有十分清楚的信息资料。 h i s a n o b uo g o a h i 等人报道铑卟啉对核苷碱基，特别是腺素产生非常强烈的亲和 力【”1 ，如图1 7 所示。 嵇带搭 x l s ) 7 x ： 王0 啪( ) 血声吼 她。札q h 8 91 01 1 圉17 佬卧噼主体分子4 气毛，和客体分子8 t9 ，l ql l 尽管客体之间差异很大，但主体分子毫无选择性地与其强烈键合。例如， 4 与客体分子8 的结合常数超过了l o l v l - 1 ，这表明结合过程几乎是不可逆的。 因此不管是怎样的作用模式，铑卟啉无法对这些客体分子进行识别。 研究者认为，该类复合物的形成是基于酸碱之间的相互作用，即r h ( ) 这 一l e w i s 酸与核苷上碱基n 原子这一b 邱n s t e d 碱之间的相互作用。其它的金 属卟啉同样也应该能够作为碱基的受体。实验事实表明，锌卧啉确实与腺苷、 鸟苷、胞苷等形成了配合物。但是与铑卟啉不同的是锌卟啉与核苷形成配合物 的过程是可逆的，它们只能在非极性溶剂如氯仿、苯中结合，其平衡常数介于 1 0 2 一1 0 4 之间。这些配合物形成过程中另一个有趣的现象是，当锌卟啉平面同一 侧上有两个羟基时，它与腺嘌呤类衍生物形成1 ：2 的复合物。锌卟啉之所以 能够作为“二齿受体”，是因为它同时利用了氢键和配位点。如图1 8 所示： 第一章前言 一7 r 圈1 8 锌卟啉主体分子1 2 与有机碱的新结合模式 t 这个例子充分显示了用卟啉作人工受体的优点，受体的许多重要特性诸如 与客体的亲和力，和配合物的形成模式等都可以通过对卟啉结构略作修饰而简 便系统地得以调整。 1 2 3 糖类的分子识别 糖类与氨基酸、核苷碱基一样，在生命科学中占有重要的地位。有关卧啉 对糖类分子识别的研究工作也有很重要的意义旧。x 射线衍射研究表明，甘露 糖蛋白质复合物中甘露糖分子与氨基酸侧链通过氢键连接。为了模拟这样的 氢键结构，t a d a s h im a z u t a n i 等人设计了带有两个氢键结合点和一个l e w i s 酸 位置的卟啉分子( 图】9 ) ，用于对糖客体分子( 图l ，1 0 ) 的分子识别【1 7 】： 图19 锌卟啉主体分子1 3 对糖的分子识别 刚, g r 粥以衰岛。， l i d j h 0 yh 图1 1 0 糖客体分子1 4 ，1 5 1 6 , 1 7 1 4x 一l ny = h1 5x - h ，y = c f | i p 1 6r = b e n z o y l1 7r _ a c e t y l 主客体分子间结合常数的测定结果见表1 2 ： 壹墅查兰堡主兰篁笙奎- 二j ! 二一 表1 2 锌卟啉主体分子与糖客体分子的结舍常数( 氯仿，1 5 c ) h o 。t1 r 1 r 强丽 1 2 1 8 0 2 7 0 6 0 0 5 3 0 锌卟啉1 3 对辛基b d 吡喃葡萄糖苷( g u e s t1 4 ) 显示出极大的选择性结 合，它们之间可能的识别模式如图1 9 。1 3 对糖的结合常数比1 2 大得多，这是 山以下两个因素造成的：在与糖形成氢键时，1 3 的喹啉氮是氢键受体，1 2 的 萘酚羟基因具有酸性而成为氢键给体，两者形成氯键的性质和强度不同；1 2 与 糖形成的氢键不能沿丰体分子c o 键的方向旋转。导致了不利于氢键形成的嫡 损失。 尽管上文所举的例子十分有限，但显而易见，卟啉是一个对于研究分子识 别非常具有吸引力的分子。现代合成技术和手段为设计卟啉主体分子提供了多 种途径和广阔的自由度。值得指出的是，卟啉独特的光谱特征，如n v l r ，e s r ， u v - v i s 和发射光谱使我们非常容易地检测主客体之间的分子识别。 1 3 金属卟啉的不对称催化研究 结构和立体复杂的天然产物全合成是一个极为重要的和挑战性的研究领域 m j 。迄今为止，不少天然产物的全合成，虽然各步反应都是立体选择性的，但 最后得到的是消旋的化合物，需经过拆分才能获得个符合天然构型的对映 体，因此至少要损失百分之五十的产品。消旋化合物虽然比较容易合成，但它 的生理活性一般只能达到天然产物的一半，因为往往只有一个对映体有效，而 另一个对映体则无效或作用不同，甚至有相反的活性。例如，只有( s ) - 构型而 不是( r ) 构型的氨基酸在体内能合成蛋白质；( - ) 3 - 羟基- n 甲基一吗啡烷有显著 的止痛作用，而它的对映体则无此作用；( s ) 天冬酰氨是苦的。但是其偎) - 异构 体却是甜的：僻) 3 氯i ，2 丙二醇是有毒的，但其( s ) 异构体却是正在研究中 的节育剂。因此，需要有个经济简便的方法来合成单一所需的对映异构体。 不对称催化是在获得各种光学活性物质的方法中较为理想和最具挑战性 的，它是一种手性倍增过程，即一分子的手性催化剂能产生成千上万倍的新手 性分子，手性催化剂犹如酶在生物体内的反应一样，因而，不对称催化被形象 第一章前言 一9 地称为化学酶反应n 9 j 。通过近三十年的研究，一系列高效的不对称催化反应， 如不对称还原反应4 0 l ，不对称二乙基锌对醛的加成反应2 ”，不对称硅腈化反应 【2 2 】，以及不对称s h a p e l e s s 环氧化反应等反应已被化学家们所发现，它们中 的许多反应业已应用到工业化的生产中。 环氧化物是一类在有机合成、医药和工业领域都有广泛用途的化合物。不 对称催化环氧化反应是不对称合成的一个重要方面。1 9 8 0 年k a t s u l d 和s h a p e l e s s 首次报道了一个新的用金属催化的烯丙醇不对称环氧化方法，它比以前所有的 环氧化方法都要好【2 4 1 。这个环氧化方法比较简单，所需试剂均容易得到。此法 的对映选择性极高，很容易高于9 0 ，并且可以得到任一对映面选择的产物。 它在天然产物的合成中已经得到广泛的应用。这类体系最大的限制是它要求底 物分子中有一个羟基基团，通过它底物与催化剂的金属离子配位，可以稳定地 固定在催化剂上。对于那些没有可用来定位的极性基团的底物，即非官能团化 烯烃来说，进行不对称环氧化反应是比较困难的。对非官能团化烯烃的不对称 环氧化研究至今仍是的不对称合成研究中一个具有挑战性的课题。 实际上，许多天然氧化酶如细胞色素p - 4 5 0 可以高效率并且高对映选择性 地完成这过程。许多药物进入人体后，碳碳双键可被肝脏中的细胞色素p 4 5 0 混合功能氧化酶系统催化环氧化1 2 5 l 。例如：卡马西平代谢成1 0 ，1 1 环氧化物， 后者有强抗惊作用，己证明卡马西平的抗癫痫作用是在体内环氧化后致活的。 c o n i - k 一洳c o n h 2 图1 1 l 卡马西平的环氧化反应 己烯雌酚的主要代谢产物是双键的环氧化物： 图1 1 2 己烯雌酚的环氧化物 h 南开大学博士学位论文 - 1 0 一 化学家们在模拟细胞色素p - 4 5 0 氧化酶方面做了大量的工作。早期比较出 色的是g r o v e s 和m e y e r s 的工作i ”1 ，他们的细胞色素p - 4 5 0 模拟化合物得到明 显的手性催化效果。1 9 9 0 年j o e o b s e n 与其合作者发现，用锰的s a l e n 配合物f 2 7 】 代替金属卟啉，环氧化选择性将明显地提高，许多体系的对映选择性都高于 9 0 。该体系还有一个优点，就是氧化剂便宜易得，商品化的漂白粉就可以作 为氧化剂，并且催化剂的价格较低，易于制备。然而这类催化剂最大的缺点是 催化活性较差，般转换数在8 0 1 2 0 之间。在这一方面相比，金属卟啉化合 物是更有前途的催化剂，它们在许多反应的转换数都在1 0 0 0 以上，在某些非 手性催化环氧化反应中，转化数通常高达l o ，1 0 6 。 近二十年来，人们已在手性金属卟啉催化非官能团化烯烃的反应方面做了 大量的研究工作。早期的工作有g r o v e s 的以联萘为手性源的体系【2 6 l ，如图1 1 3 所示： 图1 ，1 3g r o v e s 合成的手性卧琳 g r o v e s 将所得手性卟啉用于催化一些非官能团底物反应体系，如芳香烯 烃环氧化、烷烃羟基化等。催化剂的效果尽管不是很好，却引起了许多科学工 作者的研究兴趣。随后有越来越多的有关手性卟啉催化剂的研究成果相继问 世。在不对称催化反应中，是否能以最少量的催化剂，高对映选择性获得光学 纯化合物，其关键点之一就是手性配体的设计和合成。很明显，卟啉环上的手 第一章前言 。1 1 性基团对反应底物有着越明显的阻碍，则反应的选择性越好，百分对映异构体 j ：$ _ l ( p e r c e n te n a t i o m e re x c e s s ，ee ) 也就越高。yn a r u t a t 2 8 等人对g r o v e s 的催 化剂进行了改进，同样采用联萘酚为手性单元，却采用了2 , 5 - 二羟基取代的四 苯基卟啉作为母体，在卟啉环上下共引入了四个手性环，这种卟啉有着更好的 催化效果，e e 得到了大幅度提高，很多在8 0 e e 以上，对3 ，5 - 二硝基苯 乙烯的催化反应达到了9 6 e e 。 rlh a l t e r r n a n l 2 州等人和j fb a r r y l 2 ”1 等人各自合成了一种手性醛，再用这种 手性醛和吡咯缩合得到具有d 4 对称的手性卟啉( 如图1 1 4 ) ，并研究了它们对一 些非官能团化烯烃底物不对称催化反应，得到了较好的e e ；另一方面，催化 剂的稳定性非常好，转换数一般都在2 0 0 0 以上，在某些催化反应中甚至高达 1 5 0 0 0 。相比之下，这种d d 对称的卟啉有了飞跃的进步。 图1 1 4 ( a ) h a l t e r m a n ( b ) b a r r y 的d 4 对称性手性卟啉 然而手性联萘酚不易得到，手性醛更是难以制备，使上述催化剂的实用价 值受到限制。j a m e spc o l l m a n t 3 0 1 采用便宜易得的手性酒石酸作为手性单元，用 四羟基苯卟啉为母体，在卟啉环上引入一或两个手性环，如下图1 1 5 所示，令 人振奋的是，催化剂的效果弗没有减弱，绝大部分反应体系有大于7 0 ee 的 对映选择性和较高的收率。 ，口 两劈 鸯 鋈 p 融9 饥 x ；m i i ( ) ， f e ( m ) 图11 5j pc o l l m a n 制备的以酒石酸为手性源的手性卟啉 手性卟啉作为催化剂在应用上的个突出问题是卟啉的合成比较困难，价 格昂贵，采用吡咯和醛缩合制备卟啉，产率一般只有2 0 7 4 左右，但是由于这类 催化剂在不对称催化中的独特功能，而且此类催化剂可以回收，各种简便易行 的制备方法也将不断出现，手性卟啉在不对称催化上还是很有应用前景的。 1 4 理论化学应用 随着计算机和计算方法的不断发展，理论化学计算方法及其应用有了很大 的发展，并且在化学和生物等领域中的应用也越来越广泛，有力地推动了这些 学科的发展。本论文将理论化学作为一个工具，用于解释实验现象，分析和讨 论实验结果。理论化学可大体上分为三种：量子化学、分子力学和分子动力学。 14l 量子化学 量子化学计算又称分子轨道法，是计算分子的结构与性质的最重要的方 法。根据量子力学原理，分子的所有性质均可以通过解s c h r 6 d i n g e r 方程来获 得： h 、l ，2 e v 其中h 为哈密顿算符，、| ，为波函数，e 为体系的能量或称为本征值。通过计算 可以得到分子的电子状态、系统总能量、各个轨道的形状和能量、原子的静 电荷和分子的静电势等许多直接或间接的信息。分子轨道计算大体上可分为非 经验性方法和半经验性方法两种。非经验性方法又称为从头算法仇bi n i t i o ) ，计 算的精度较高f 3 2 】，但随着精度的提高，计算时间增长，比较大的分子实际是难 以用非经验性方法来处理的。半经验性方法1 3 3 】有许多种，如c n d o 、i n d o 、 翅 第章前言 m n d o 、m i n d o 3 、a m i 、p m 3 等是近似程度不同的计算方法，计算精度虽 不如非经验性方法，但计算时间短，可处理比较大的分子，是它们的优点。本 论文中由f 研究的分子较大，大量采用半经验计算方法。 i4 2 分子力学”1 分子力学( m o l e c u l a rm e c h a n i c s ) 是以经典牛顿力学为基础的一种计算方 法，用经验性的能量函数和参数评价一孤立分子或处于相互作用分子系统的势 能。该势能是分子中诸原子坐标的函数，因而通过分子力学计算和能量最低化 操作，叮对化合物的空间结构即构型或构象加以确定。现行的分子力场方法很 多，目前广泛应用的有：t r i p o s 、a m b e r 、c h a r m m 、u n i c e p p c 以及a l l i n g e r 几个版本的程序；m m i m m p i 、m m 2 m m p 2 、m m 3 m m p 3 及m m x 等。尽管 不同的力场具有不同的能量项，但几乎所有的力场都包含了以下几项；键长伸 缩、键角弯曲、二面角扭曲和非键作用项。其中的非键作用项又包括了范德华 引力能量项、范德华排斥能量项以及静电能量作用项。在分子力学计算中，所 有力场的总能量e 可用式们) 表示： e 。：e 健长+ em m + e 二面角+ e 藏t 华+ ez l + e 静电+ e 儡撮( 1 1 ) 其中，e t 长= x i ( r - r o ) 2( 1 2 ) e 键长是与共价键长相关的能量项。两原子间距离r 与平衡距离r o 相差越大，对 于能量越不利。r 0 是晶态结构中的键长，k b 是各键特定的力常数。 e 键_ = x k ( 0 - 0 0 ) 2( 13 ) et 舟是与键角的弯曲相关的能量项。e 是键角，e 。是平衡态的键角，k 。是该键 角的力常数。在有机分子中有张力的键角比无张力的键角最多差1 5 。 e 二面 _ z i ( d 【1 + c o s ( n 币- r ) 】2( 1 4 ) e ：面南是与键扭转势垒( t o r s i o nb a r r i e r ) 相关的能量项。在饱和的分子中的扭转势 垒是由于电子的离域化造成参差构象产生能井造成的。复键的扭转势垒是非常 大的。式中n 是势垒的周期性，( p 为二面角，r 为相补偿( p h a s eo f f s e t ) ，是与 势垒高度有关的常数。 e 范- 华= b 【( 鱼) u 一2 ( ! b s 】( 1 5 ) 南开大学博士学位论文 e 范穗华是两个非键合原子间范德华相互作用的能量项。r 是两个原子核问的实际 距离，r 0 是原子核问作用能最低的距离，是在最低能量时势能井的深度。 趔皂一等) ( 1 6 ) r u e 氢键是形成分子内或分子间氢键的能量项。式中c 。和d b 分别是势能井身函数 和氧给体和氢接受体相瓦作用平衡时的距离。h 是氢给体和氢接受体间的实际 研! 离。 e 静电一e q a r i ( 17 ) e 静电是两个电荷相互作用的能量项。q 。和q j 是原子i 和j 上的部分电荷量，h 是 电荷间的距离，为介电常数。 e 儡极= 肛。( c o s x - 3 c o s c c o s ) ( 1 8 ) e 弭掇是分子内或分子间偶极- 偶极相互作用的能量项。和屿是分别是两个偶极 的偶极矩，) c 是两个偶极间角度，和分别是两个偶极与连接这两个偶极向 量的夹角。 得到的势能和作为原子核坐标函数的原子经受的作用力，可用于计算单个 分子固定构象的势能，并可绘制分子在各个自由度的能量图。然而，我们通常 希望确定分子最低能量的构象，就需要在势能超平面上找到最低值，为此需要 用优化的方法，常用最陡下降( s t e e p e s td e s c e n t ) 法、共轭梯度( c o n j u g a t eg r a d i e n t ) 法和n e w t o n - r a p h s o n 法等。在优化的过程中，分子会遇到势能超平面的第一 个局部最低能量构象( 1 0 c a lm i n i m u n ) ，但未必能保障这是整个分子的最低能量 构象。分子中可旋转的键数较少时，可以对所有的构象空间作全部搜索；但可 旋转键数目一多，就难以实现了，此时需要“砍掉”那些因立体障碍不能达到 的区域。 但是，有一点需要注意的是不同力场采用的模型不同，或者是势能表达式 选取的能量项不同，或者是其表达形式不同，因而它们适用于不同的体系。通 常只有总能量对于构象能量计算有意义，因此引用力场时，要注意力场的完整 性，不能将不同力场的单个部分混合起来使用。分子力学计算出的能量不是分 子的绝对能量值，所以不能用来比较不同分子之间的能量的差异，但可以用来 第一章前言 1 5 。 比较同一分子不同构象能量的高低。虽然分子力学不能像量子化学计算分子的 电亍二性质，但分子力学方法可以有分子的二维结构快速地计算出分子的三维结 构，提供了一种快速建造分子低能构象的方法。 l43 分子动力学方法【”j 分子动力学方法是根据分子的势能函数得到作用在每个原子上的力，利用 牛顿第二定律求解运动方程，得到原子在势能面上的运动轨迹，从而达到构象 搜索的目的。分子动力学中的运动方程可以表示为： 鸭学强翻= f 一，e ( 1 。) 其中，m 为原子的质量，x ( t y oi 原子的位置矢量，f 为施加在原子i 上的 力，e 是用势能方程表示的体系的能量，v 。为势能对x ，的梯度。在设定的时间 间隔t 内，原子移动的距离为 ；( ，+ a t ) 一- r o ( f ) ：掣：4 v ( t ) a t ( 11 0 ) 讲 原子在t 时间间隔内各时刻的速度不同，其平均速度相当于t + a t 时刻的 速度。为了使原予动起来，在分子动力学计算的开始需要给原子+ 个力或一个 初速度v n 。不同原子的初速度不同，一般符合b o l t z m a n n 分布。在t 时间内