（无机化学专业论文）羟基磷灰石聚己内酯复合材料的制备及其性能研究.pdf

福建师范大学硕士学位论文 摘要 羟基磷灰石( h a ) 是骨组织的主要无机成分，其生物相容性好，具有较高的生物 活性，能够与骨组织形成化学键合，但其脆性和不易加工性也限制了其应用。聚己 内酯u ( p c l ) 是一种具有良好的生物相容性和物理机械性能的可降解聚酯材料，但缺 乏生物活性。而天然骨主要是由纳米h a 和胶原质构成的，可看作在基体中含有纳 米晶体的双相复合材料。因此，从仿生角度出发，模拟人体骨的结构，以有机高分 子特别是可降解高分子材料为基体，以h a 为增强相制备的复合材料可以综合二者 的性能，扬长避短，优势互补，可望得到一种理想的骨修复材料。 本文以p c l 为基底，纳米h a 为增强相，钛酸酯偶联剂为界面助剂，分别采 用溶液浇铸法和熔融共混法制备h a p c l 生物复合材料，对材料的结构、组成和力 学性能进行研究，探讨了材料成分、偶联剂的添加等工艺条件对材料性能的影响， 并采用模拟体液( s b f ) 浸渍实验考察复合材料的体外生物活性。 实验结果表明，复合材料中h a 与p c i ，均以结晶态形式存在，f t i r 显示，添 加偶联剂后，两相问并无显著的相互作用。体外生物活性实验表明，h a p c l 复合 材料h p 3 ( 。h 。= o 3 0 ) 在s b f 中浸渍1 4 d 后，即在其表面上覆盖一层弱结晶的碳磷 狄石( c h a ) 层，说明本实验制备得到的h a p c l 复合材料具有良好的生物活性。且 随着h a 含量的增加，其生物活性逐步增强。偶联剂的添加并不影响复合材料的体 外生物活性。 力学性能测试表明，复合材料的断裂强度和断裂仲长率随材料中h a 含量的增 加而降低；h a 的添加对其屈服强度并无显著影响，说明材料中h a 的分布较为均 匀：复合材料的弹性模量随h a 含量的增加而逐渐增大。偶联剂的添加显著提高了 材料的力学性能，说明偶联剂的添加对h a 粉体有良好的改性效果，进而改善了无 机有机相间的界面关系。 关键词纳米羟基磷灰石聚己内酯复合材料体外生物活性力学性能 福建师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t h y d r o x y a p a t i t eo i a ) i st h em a i ni n o r g a n i cc o m p o s i t i o no fb o n et i s s u ea n di s o f g o o db i o c o m p a t i b i l i t ya n dh i g hb i o a c t i v i t y , w h i c hm a k e sh a b ea b l et oc h e m i c a l l yb o n d t ob o n et i s s u e h o w e v e rt h eb r i t t l e n e s sa n dh a r dm a c h i n i n gl i m i ti t se x t e n s i v ec l i n i c a lu s e p o l y c a p r o l a c t o n 口c l ) i sb i o d e g r a d a b l ep o l y e s t e rw i mg o o dh a v eb i o e o m p a t i b i l i t ya n d h i g hm e c h a n i c a l p h y s i c a lp r o p e r t i e s h o w e v e r , i tl a c k sb i o a c t i v i t y w h i l et h en a t u r eb o n e i sm a i n l yc o m p o s e do fn a n o h y d r o x y a p a t i t ea n dc o l l a g e n ，i tc o u l db ec o n s i d e r e da sa b i p h a s i cc o m p o s i t ew i t hl l a n o c r y s t a l s o ，f r o mab i o m i m e t i cp e r s p e c t i v e ，ag o o db o n e s u b s t i t u t em a t e r i a lw o u l db eo b t a i n e df r o mt h eo r g a n i c p o l y m e r ，e s p e c i a l l yd e g r a d a b l e m a t r i x ，a n dh y d r o x y a p a t i t ep h a s e ，t h r o u g hs i m u l a t i o no fh u m a nb o n e ss t r u c t u r e t h e c o m p o s i t e sc o m b i n e st h ep r o p e r t i e so ft h et w om a t e r i a l s ，i e ，t oc a r r y t h e i rg o o d p r o p e r t i e sf o r w a r da n dg e tr i do f t h e i rs h o r t c o m i n g s t h eh a p c lc o m p o s i t e sb i o m a t e r i a lw e r ep r e p a r e dt h r o u g hs o l v e n t - c a s tt e c h n i q u e a n dm e l t - b l e n dm e t h o dw i t hp o l y c a p r o l a c t o n em a t r i xa n dn a n o - h y d r o x y a p a t i t ep h a s e t h e i n f l u e n c eo fc o m p o s ea n dc o u p l i n ga g e n to nc o m p o s i t e sw e r ed i s c u s s e dt h r o u g hs t u d y i n g t h e s t r u c t u r e ，c o m p o n e n ta n dm e c h a n i c a lp r o p e r t i e so fc o m p o s i t e s t h e h a p c l c o m p o s i t e sb i o m a t e r i a lw e r ei m m e r s e di ns i m u l a t e db o d ys o l u t i o n ( s b f ) t oe x a m i n e i t s b i o a c t i v i t y t h ee x p e r i m e n tr e s u l t si n d i c a t e dt h a th a a n dp c le x i s tw i t ht h ef o r mo f c r y s t a l l i n e i nt h ec o m p o s i t e s w i t ha d d i t i o no fc o u p l i n ga g e n t ，t h e r ei s n ta n yr e m a r k a b l ei n t e r a c t i o n b e t w e e nt h et w op h a s e s t h ee x a m i n a t i o no f b i o a c t i v i t yi nv i v os h o w st h a ta f t e ri m m e r s e d i ns b fs o l u t i o nf o r1 4 d ，t h es u r f a c eo fh a p c l ( w n a - - o 3 0 ) c o m p o s i t e sw e r ec o v e r e d w i t hac o a t i n go fl o wc r y s t a l l i n ec h a ( c a r b o n a t e dh y d r o x y a p a t i t e ) i tm e a n $ t h a tt h e c o m p o s i t e sp r e p a r e di nt h ep a p e rd i s p l a y e dw e l lb i o a c t i v i t y a n dt h eb i o a c t i v i t yi n c r e a s e w i t ht h ec o n t e n to f h a i ts e e mt h a tt h eb i o a c d v i t yo f c o m p o s i t e sw e r ei n d e p e n d e n to f t h e a d d i t i o no f c o u p l i n ga g e n t t h e t e s t o f m e c h a n i c a l p e r f o r m a n c es h o w t h a t b o t h o f t h e f r a c t u r es t r e s s a n d f r a c t u r e s t r a i no ft h ec o m p o s i t e sd e c r e a s ew i t ht h ec o n t e n to fh a w h i l et h ey i e l ds t r e s so f n - 福建师范大学硕士学位论文 c o m p o s i t e ss e e mi r r e l e v a n tt ot h ec o n t e n to fh a ，i ti n d i c a t e dt h a th ad i s p e r s e h o m o g e n e o u s l yi nt h em a t r i x t h et e n s i l em o d u l u so ft h ec o m p o s i t e si n c r e a s e sw i t ht h e c o n t e n to fh a t h ea d d i t i o no fc o u p l i n g a g e n tc l e a r l ye n h a n c e dt h em e c h a n i c a l p e r f o r m a n c eo f c o m p o s i t e s i td u et ot h em o d i f i c a t i o no f h ap o w d e rw i t l lc o u p l i n ga g e n t a n dt h ei m p r o v e m e n to f r e l a t i o nb e t w e e ni n o r g a n i c o r g a n i ci n t e r f a c e s k e yw o r d sl l a n o - h y d r o x y a p a t i t e ，p o l y c a p r o l a c t o n e ，c o m p o s i t e ，i nv i t r ob i o a c t i v i t y , m e c h a n i c a lp e r f o r m a n c e - 1 1 1 福建师范大学硕士学位论文 中文文摘 羟基磷灰石o n ) 是骨组织的主要无机成分，其生物相容性好，具有较高的生物 活性，能够与骨组织形成化学键合，但其脆性和不易加工性也限制了其应用。聚已 内酯( p c l ) 是一种具有良好的生物相容性和物理机械性能的可降解聚酯材料，但缺 乏生物活性，不能与骨组织产生化学键合。而骨作为一种天然生物复合材料，其力 学行为远比一般工程材料复杂得多。从骨的构成来看，它是由多种物相组成的，以 骨盐即羟基磷灰石( h a ) 为主的结晶无机相与非结晶无机帽，它们占骨重量的2 3 及 体积的1 2 ；还有以胶原纤维为主的有机相及充满在骨骼空穴内呈流体特性的液 相。胶原纤维是一种纤维性蛋白，表现出粘弹性性质，有很好的韧性。通常胶原纤 维排列成束，羟基磷灰石晶体沿胶原纤维方向排列，由此构成了这种力学性质优良 的天然复合材料。因此，从仿生角度出发，模拟人体骨的结构，以有机高聚物特别 是可降解高聚物为基体，以羟基磷灰石为增强相制备的复合材料可以综合上述二者 的性能，扬长避短，优势互补，可望得到一种理想的骨修复材料。 本文选用可降解的聚己内酯为基底，纳米羟基磷灰石为增强相，采用熔融共混 法制各h a p c l 生物复合材料。模拟体液( s b f ) 浸渍实验表明，h a p c l 复合材料 m - h p 3 在s b f 中浸渍1 4 d 后，即在其表面上覆盖一层弱结晶的碳磷狄石( c h a ) 层，说明本实验制备得到的h a p c l 复合材料具有良好的生物活性。因此， h a p c l 复合材料有望成为新型的生物复合材料，而被应用于骨组织修复领域。 本论文主要分为以下五个部分： 第1 章绪论 本章介绍了骨修复复合材料的研究进展，对骨修复复合材料的选择进行了详细 介绍，并提出了骨修复复合材料的设计原则。分别从材料性能互补和仿生的角度出 发，论述高分子基复合材料用于制备骨修复材料的优势及其可行性。最后，针对现 有高分子基复合材料存在的不足，尤其对于无机有机复合材料普遍存在的界面问 题，提出了新的设想。 第2 章材料与方法 本章对本论文实验所使用的主要试剂、仪器设备的名称、规格和产地及相关信 息迸行介绍，对研究方法及表征手段进行了详细的说明。 福建师范大学硕士学位论文 第3 章h a p c l 复合材料的制备及其生物活性研究 本章主要研究了溶液共混法制备的h a p c l 生物复合材料的工艺条件，如h a 含量、偶联剂的添加改性等对材料组成、结构和界面关系的影响。实验证实，复合 材料中h a 和p c l 均以结晶形式存在；添加偶联剂前后，材料中h a 和p c l 均未 见显著的相互作用。同时，本章采用浸渍模拟体液( s b f ) 实验考察h a p c l 复合材 料的体外生物活性。将h a p c l 复合生物材料浸渍于s b f 溶液中，观察片材表面 的形貌变化及溶液中p h 值随时间的变化情况，比较了复合材料中h a 含量，偶联 剂的添加对复合材料体外生物活性的影响。实验表明，h a p c l 复合材料h p 3 ( 。h a = o 3 0 ) 在s b f 中浸渍1 4 d 后，即在其表面上覆盖一层弱结晶的碳磷灰石( c n a ) 层，具有良好的生物活性。研究还发现，随着h a 含量的增加，复合材料的生物活 性也随之提高：偶联剂的添加对其体外生物活性并无显著的影响。 第4 章h a p c l 复合材料的力学性能研究 采用熔融共混法制备h a p c l 复合材料，粉碎成粒状，经注塑成型制得力学性 能测试试样，用电子试验机测试材料的拉伸强度、弹性模量等力学参数；比较了复 合材料中h a 含量，偶联剂的添加对复合材料力学性能的影响。实验结果表明，随 着h a 含量的增加，复合材料的拉伸强度降低、脆性增大；偶联剂的添加有效提高 了材料的断裂强度和断裂伸长率，说明钛酸酯偶联剂改善了h a p c l 的界面关系， 有效提高了h p c l 界面的结合性能。 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 骨修复材料的研究现状 骨组织修复一直是临床常见的一个难题，不论是外伤、感染、肿瘤造成的骨缺 损，还是老年或其它原因造成的骨萎缩，都将引起严重的功能障碍和畸形。对此， 唯一可行的治疗方法就是修复骨缺损，以恢复功能和矫正畸形。临床已经证明，自 体骨移植是治疗骨缺损的最好方法，但其来源有限，取骨区有一定的并发症i l 】。异 体骨具有自体骨的一些优越的组织特点，但其存在免疫排斥反应，并有感染h i v 和肝炎等病毒的可能，而且制样、处理和存贮的成本很高，所以其应用受到很大限 制1 2 j 。随着现代生物医学技术与材料科学的发展，具有生物相容性、力学相容性以 及生物活性的人工替代材料被广泛的用于人体硬组织与器官的修复中。对于骨修复 材料的研究与制备已成为当今国际生物材料研究中的前沿性课题n 引。 金属材料由于具有较高的强度和韧性而最早被用作骨修复材料【5 ，6 】。然而体内 生理环境可导致医用会属材料中的会属离子释放，对机体造成不良影响。同时，会 属材料的不可降解和过高的弹性模量所导致的应力集中限制了他在儿童矫形手术中 的应用。长期以来，国内外一直采用金属材料作骨折固顶材料，由于金属模量太大 产生应力遮挡保护容易形成骨质疏松，且愈合后需二次手术【7 l 。聚合物材料具有较 好的韧性和接近天然骨的弹性模量【8 9 l ，但缺乏生物活性，难以与骨组织形成化学 键合，且对x 射线具有穿透性，不便于临床上显影观察。生物陶瓷材料虽然具有 良好的化学稳定性和生物相容性，但材料的抗弯强度低，脆性大，在生理环境中的 抗疲劳强度不高，一般只能用于非负荷或仅承受纯压应力负荷的场合。如具有生物 相容性的羟基磷灰石( h a ) 、z r 0 2 陶瓷可作为人工替代骨材料，但其力学性能目前 还达不到应用的要求。因此，单一组分的人工材料在临床应用中均有一定的局限性 0 0 l 。鉴于骨组织复杂的组织结构及相应的各种功能，研究和开发复合材料成为骨修 复材料领域的一个重要方向。 复合材料是指将两种或两种以上的材料相结合，使复合后的材料具有多种特 性，以提高材料的整体应用性能。复合材料中的组分至少需要两帽，即连续相和分 散相。连续相为分散相提供填充空间，并起一定的力学支撑。分散相则为复合材料 增强一种或多种性能通常我们将其连续相称为基体，而其分散相称为增强相多 福建师范大学硕士学位论文 数复合材料旨在增强材料的力学性能如刚度和强度，而生物复合材料则是既要增强 材料的生物学性能，还要保证材料具有一定的力学性能“”。 m o d u l u s ( g p a ) o n 删b o 呻l 1 3c b o n e t a c l m c e l o o s - o e n a m d 4 - o e n z r i 憎a 钿c 啦 开瞳o n - 一 u 珏t l m d o n s l m 口b + r a o c u b rh s t a i n l e s ss t e e l x c o o a 铆 x 1 1 - 帅 o a r m 崎a m + a i m z 阳睢 1 3 b 蛐 o 竹d r o g y a p a l 4 e - p o l y i h h y k 9 n e 【p 日 r 灯w 删岫鼍【嗍 口阳忡酊岍嘶姆呻l 期= 日 x r 村叫i p o 岣 脚r m 帅口y h e l 腓j + 托竹酬_ i y e 呻懈唧h 嘲k i 哪 口脚d i o ( 啷q r 灯鲰。怕1 3 u s 目o n e b 目l 鳓 图1 - 1 用于生物医学方面的多种材料的刚度与强度间的相互关系 f i g 1 一lt e n s i l es t r e n g t hv s m o d u l u so f m a t e r i a l sw i t hr e l e v a n c ef o rc o m p o s i t ed e s i g n w h e nc o n s i d e r i n gb i o m e d i c a la p p l i c a t i o n s 用作复合材料的基体材料可以是金属、陶瓷或者高分子材料。图i - 1 为用于生 物医学方面的多种材料的刚度与强度间的相互关系【1 2 1 。从图中可以看到金属与陶瓷 的硬度和强度均比生物硬组织大。而聚合物与硬组织具有相同数量级的力学强度， 但却比硬组织具有更低的模量。生物硬组织比其他材料具有更广的力学性能范围。 由图中可以清楚地看到，通过将聚合物与生物陶瓷材料复合，有望得到力学性能和 生物学性能与生物硬组织相匹配的新型复合材料。 作为生物医学材料的另一个研究领域，天然物向来被认为是设计生物复合材料 的重要向导u 3 。模拟天然材料的形成是使植入材料达到所需性能较为有效的方法。 用于组织替代的材料其发展都是基于对所替代材料的结构和组分的深刻理解的基础 上展开的。对于材料性能的要求很大程度上取决于替代物应用的部位以及它所要恢 复的功能。理想的取代材料应该能在力学性能、化学性能、生物学性能及其功能效 应上均能与其仿造的活性组织相一致。 第l 章绪论 值得注意得是，无机矿化物组织如骨、牙齿和贝壳等可以看作是具有适量力学 性能结构的天然各向异性型复合材料。事实上，自然一直都是最好的材料科学家。 从宏观到超微观结构看，没有人能超出自然而设计出如此复杂的结构并能控制好导 致生物体形貌和结构各异的各种复杂的现象。无机矿化组织和生物矿化路线是未来 材料学科学家们将能从中学到最好的实物样本及方法。对于致力于研究制备替代矿 化物组织的复合材料的工程师们尤为如此。 这一方法的主要特征在于矿化物组织的形成过程，即以有机物为基底，无机增 强相在其表面逐步生长形成最终的复合物。牡蛎贝壳、珊瑚、象牙以及海胆脊椎等 正是由生物体自身通过各种形式的矿化过程形成的。许多生物结构性材料都是由无 机矿物质和有机聚合物组成的。对这些材料的研究已经逐步引起人们的重视。因为 生物化工艺的改进有利于制备具有较强可控性的智能材料。到目前为止，无论是精 确的生物矿化机制，还是错综复杂的复合物微观构造，均无法通过非生物方法复制 得至1 j 1 1 4 , 1 5 , 1 6 | 。 天然骨的密度变化范围跨度很大，既有致密而刚硬的皮质骨，也有松软而呈泡 沫结构的小梁骨。通常情况下，长骨的外部为皮质骨，其密度愈趋向骨腔则愈低， 骨腔处主要为小梁骨。小梁骨为多孔状，其孔隙为骨髓所填充。从结构上看，骨基 质是由沿胶原纤维方向沉积的纳米h a 晶体增强l 型胶原纤维而组成的。其无机相 使骨表现出刚性，而胶原使骨具有一定的柔韧性。除去矿物质的骨显得非常柔韧而 容易弯曲，而除去胶原的骨则脆性极大。因此，从材料科学的角度看，天然骨是由 有机相( 胶原质) 的增韧相和纳米无机相( h a ) 的增强相组成的复合材料。胶原纤维的 抗压性和弹性均较差，羟基磷灰石易碎，但在骨基质中针状羟基磷灰石结晶分布于 呈网状排布的胶原纤维上，其中心晶轴与胶原纤维长轴平行，这种复合结构使骨组 织同时具备坚固和韧性。这是任何一种单一材料所无法比拟的l l ”。 因此，从仿生角度出发，模拟人体骨的结构，以有机高聚物特别是可降解高聚 物为基体，以具有良好生物活性的生物陶瓷为增强相，通过优化工艺制备得到的复 合材料可以弥补单一材料存在的不足，成为理想的骨修复材料。 1 2 骨修复复合材料的选择和设计原则 理想的骨修复材料不仅要有良好的力学性能，还要有优异的生物学性能。以可 降解高分子为基体，以生物陶瓷为增强相的高分子基骨修复复合材料综合了生物陶 福建师范大学硕士学位论文 瓷的生物活性，同时具有高分子材料的力学性能和可降解性能，有望成为新型的骨 修复材料。如前所述，复合材料一般是由基体材料与增强相组成。对于无机有机 复合材料，由于两相之间物化性能有较大的差异，在两相界面间存在界面应力，必 然限制材料的整体性能。因此，在制备此类复合材料时，一般需要选取一定的偶联 剂改善其界面关系对于高分子基骨修复复合材料，其基体材料主要作为承重部 分，一般要求具有良好的生物相容性和合适的力学性能。选用可降解的医用高分子 作为基体材料时，要求具有与之匹配的降解速率，并在降解过程中不产生大量的毒 性物质。增强相主要是提高材料的刚性和硬度，此外，对于生物复合材料，选择具 有良好生物活性的无机物以赋予复合材料一定的生物学性能，促进植入材料在骨修 复期间的修复速率。目前，增强相主要以纤维增强或粒子增强的方式与基体复合， 达到提高材料力学性能的目的。偶联剂的添加旨在改善两相的界面关系。应用于植 入用的生物复合材料，一般要求添加的偶联剂安全，无毒，不影响材料的有效性 能。 1 2 1 基体材料的选择 目前可用作骨修复复合材料基体材料的生物医用高分子材料可以根掘其来源分 为合成高分子材料和天然高分子材料。天然材料主要有蛋白质和多糖两大类；合成 高分予材料按大分子主链的结构特征又分为聚烯烃类、聚酯类、聚酸酐类、聚酰胺 类、聚原酸酯类、聚a 氰基丙烯酸类、聚膦腈等【1 3 1 。目l j ，用作基体材料的天然 高分子材料主要有胶原纤维、壳聚糖、淀粉基材料；而合成高分子材料则主要包括 高密度聚乙烯、聚乳酸、聚酰胺和聚己内酯。下面就这几种材料的特性及在生物复 合材料方面的应用进行综述。 1 2 1 1 胶原纤维( c o l l a g e nf i b e r , c f ) 胶原纤维广泛存在于动物骨、腱、软骨和皮肤 及其他结缔组织中，约占哺乳动物总蛋白的l ，3 ，是人体重要的细胞外基质成分。 胶原具有良好的生物学特性，可作为组织的支持物，对细胞、组织乃至器官行使正 常功能并对外伤修复等有重要影响。天然骨主要由纳米磷灰石晶体和胶原纤维束组 成胞外基质，纳米磷灰石晶体包埋于胶原微结构中，沿胶原纤维呈c 轴排列，胶原 纤维沿骨轴方向定向排列。因此，制备成分、结构和特性仿天然骨的胶原，纳米h a 复合材料是目前生物材料研究的热点之一。 c u i 等【1 9 i 在胶原介质中控制磷酸钙的成核和生长，制备得到自组装h 刖胶原复 第1 章绪论 合体，并确定其中胶原与矿物结晶之间的超结构关系，已作为一种新型的骨修复材 料，成功地进行了超过1 5 0 例的临床实验。林晓艳等凹】以c a ( o h ) 2 、h 3 p 0 4 和可溶 性胶原为原料，用仿生共沉淀法，用戊二醛作交联剂，制备出直径为5 1 5 p m 柱 状孔道、纳米h a 晶体沿胶原纤维排列、具有三维网状多孔结构的胶原纳米羟基 磷灰石复合材料；陈际达等【2 i j 采用电化学方法在脱钙骨基质内原位电沉积纳米羟基 磷灰石，制备得到纳米h a 胶原复合材料。f e n g 等【2 2 l 采用仿生共沉淀法，王振林 等 2 3 1 采用仿生原位沉积矿化法，均制备出仿生胶原纳米羟基磷灰石复合骨材料， 与普通的胶原微米羟基磷灰石复合材料相比具有生物可降解性高、表面能较大、 生物相容性和生物活性更好等特点。 但是，胶原的降解速度快，机械强度小，其复合材料表现为强度较低，体内生 物降解太快，不能与骨生长速度很好地匹配，因而限制了胶原及其复合材料在承重 部位及长降解周期修复材料领域的应用1 2 4 】。 l - 2 i 2 壳聚糖( c h i t o s a n , c s ) 壳聚糖是一种天然的生物可降解多糖，其降解产物为 氨基葡萄糖。壳聚糖具有一定的碱性，它与降解产物均对人体及组织无毒、无害。 除此之外，壳聚糖还具有天然的药物活性、抗肿瘤活性及消炎作用，对受损生物体 能诱生特殊细胞响应，加快创伤愈合。因此，研究者认为将壳聚糖与纳米经基磷灰 石复合，不仅可克服经基磷狄石的脆性和不易成型性，而且其降解又可为细胞及组 织的长入提供空间，从而促进新骨的生成，使植入物与骨组织白j 结合更为牢固。 z h a n g 等【2 5 1 通过预先制备多孔的h a 仍_ t c p 双相陶瓷，然后将其浸入2 w t 的 壳聚糖溶液中，抽真空，以使壳聚糖溶液完全充满陶瓷空隙，然后迅速将其转移入 冷冻干燥机中在- 2 0 c 冷冻干燥，得到力学强度优良的多孔复合支架。将成骨细胞 m g 6 3 在其上培养，发现细胞在该复合支架表面黏附、增殖，并向孔内壁迁移生 长，在培养期间均表现出很高的a l p 活性。a n g 等1 2 6 1 使用一种新型的微机快速成 型系统设计并制备了三维多孔壳聚糖h a 复合组织工程支架，其孔隙大小可控，重 复性好，并具有三维贯通的微观结构，细胞在其上生长良好s a i l a j a 等【2 7 l 制备了 h a 填充增强的壳聚糖聚丙烯酸聚合电解质( p e c ) 骨替代材料，当h a 在其中的含 量达7 0 w t 时，力学强度最高，可达2 2 3 m p a 。m u z z a r e u i 等 2 8 】通过化学改性制备 了n n - - - 羧甲基壳聚糖( d c m c ) ，将该材料植入羊体内后，能够与体内的c a 2 + 和含 p 基团形成可溶性的d c m c c a p 络合物，它有形成凝胶的性能，非常适于骨缺损 部位无定形钙磷物质的传送，并能在体内迅速转化为具有生理活性的h a 。动物实 榻建师范大学硕士学位论文 验还发现，d c m c c a p 络合物兼具壳聚糖的骨传导性能和无定形钙磷盐的生物矿 化性能，使羊体内很难治愈的骨缺损迅速修复并重新钙化。 1 2 1 3 淀粉基( s t a r c h b a s e ) 材料淀粉基材料具有原料来源广泛，价格低廉、易生 物降解等优点 2 9 1 ，在地膜和包装领域得到广泛的应用。近年来各国学者对淀粉基材 料在生物医学领域的研究十分重视，其中采用h a 增强淀粉基材料制备用于骨修复 的生物复合材料尤为引人注目，是生物复合材料新的研究热点之一 目前，研究最多的h a 淀粉基材料是由h a 和淀粉与乙烯乙烯醇共聚物的掺 混物( s e v a c ) 形成的复合材料1 3 0 3 , 3 2 , 3 3 】。此外，r l r e i s 等用h a 增强淀粉与乙酸 纤维素的掺混物( s c a ) 【3 4 ，3 甜、淀粉与聚己内酯的掺混物( s p c l ) 3 1 翊以及淀粉与聚乳 酸的掺混物( s p l a ) 1 3 3 】，制备在生物医学应用中具有应用潜力的替代型生物可降解 复合材料。 熔融共混法是h a 淀粉基复合材料的制备过程中使用最多的方法 3 6 , 3 7 3 8 j 9 1 。它 一般是由在双螺杆挤出机上的复合阶段和在注射机上的注射成型阶段两部分所组 成。其工艺流程是；将h a 与淀粉基材料及工艺助剂按定的配比混合，在双螺杆 挤出机共混挤出。由于所用的基体材料为具有热塑性的淀粉基材料，它在双螺杆挤 出压缩段的高剪切力和高温高压作用下里熔融态，h a 颗粒在熔融体中充分分散， 形成以h a 为增强相的高分子“合会”从出料口挤出。然后，物料通过注射成型机 注射到一定规格的模具中成型。r e i s 等1 3 8 】将剪切控制定位注塑( s c 0 r i m ) 技术应用 于h 刖s e v a c 复合材料的制备中，将双螺杆挤出机共混挤出的混和物料，注射形 成含有h a 和具有分子定位效应的紧密微结构复合材料。性能测试表明，采取 s c o r i m 技术注塑成型的制品具有更强的机械性能，且具有更好的生物降解性能。 当h a 的添加量为5 0 时，复合材料的正切模量大于7 g p a ，这与人体皮质骨的模 量( 7 - 5 0 0 p a ) 相当。 但是，由于熔融过程中，刚性填料h a 的存在增大了熔融粘度，因而要求更高 的反应温度或更强的剪切压力以保证聚合物基底熔融体的正常流动，这导致热敏性 聚合物的降解，从而在细胞毒性测试中，增大了浸提液中低分子量聚合物链段的存 在，对细胞产生一定的抑制作用。因此，如何改进h a 淀粉基材料的复合工艺，使 之在较低温度下完成复合，从而降低材料的细胞毒性是这类新型复合材料的主要研 究方i 吉j 1 3 4 1 。 第1 章绪论 1 2 1 4 高密度聚乙烯( h d p e ) h d p e 具有无毒、耐湿性、化学稳定性、低温韧性 和易成型加工等优异性能，尤其是其良好的力学性能，使之能作为骨修复材料的基 体材料而提供力学支撑。正是基于其这些优良的性能，h d p e 最早被作为基体材 料，与生物活性陶瓷h a 复合制备骨修复替代材料，是目前研究最广泛、最深入的 无机，有机复合骨修复材料。 英国剑桥大学b o n f i e l d 教授对h a h d p e 复合材料的制各方法、机械力学性能 及各种改性方法进行了详细研究 4 0 , 4 1 a 2 4 3 】，并于8 0 年代初期丌发出以h a p e ) ( t m 为 商品名称的h a h d p e 复合材料，它主要用于低负荷骨的替代与重建。此材料的复 合过程一般包括颗粒掺混、混合物研磨、压制成形三个过程。h a p e x t m 复合材料 的扬氏模量在1 - 8 g p a 范围内，与人体皮质骨( 7 - 5 0 g p a ) 大致相当，其韧性断裂强度 也接近于人体皮质骨。当h a 含量为4 0 v 0 1 时，复合材料具有最佳的力学性能和 生物学性能。h a 含量大于4 0 v 0 1 时，材料将由韧性向脆性转变，力学性能降低。 体外实验表明，h a p e x o m 的初始人类成骨细胞样细胞较早刀：始分化，h a 颗粒提 供了细胞附着的有利位置。下颌骨修复的临床应用证实，使用标准的医疗器械即可 完成该复合物的加工和植入，人体对植入物的接受情况较好，在骨与植入物之间有 一良好的界面。但是，传统的h a p e x r m 复合材料中h a 粒子与h d p e 基体间仅存 在机械键合，界面结合强度低，限制了其在承重部位的应用。 w a n g 等 4 4 4 5 1 为了提高h a 与h d p e 之问的键合作用，将以卜甲基丙烯酸丙酯 基三甲氧基硅烷偶联剂对h a 进行改性处理，然后与已接枝丙烯酸单体的h d p e 复 合，得到一种新的a h d p e 复合材料。结果显示复合材料中h a 颗粒与h d p e 基 体间存在一个含硅的界面层，两者之日j 产生化学键合。硅烷偶联剂的使用还促使高 分子相渗透进h a 颗粒间的空隙中，增强了有机无机相界面问的机械锁合。h a 颗 粒与h d p e 基体之间物理和化学键合的共同作用大大提高了新型h a h d p e 复合材 料的力学性能。 李冬梅等1 4 6 1 将羟基磷灰石超高分子量聚乙烯( h a u h m w p e ) 复合材料植入新 西兰白兔体内，观察其组织帽容性及骨传导性。结果显示植入物无脱出、移位现 象。组织学检查显示h a u h m w p e 组中材料的边缘反应同h a 组，在术后l 周即 有新生血管长入和成纤维细胞活跃增殖，在术后8 周可见骨细胞，术后1 2 周可见 钙盐呈板状骨样沉积这些结果说明h a ，ij i m w p e 复合材料不仅具有h a 的良好 生物活性及骨传导性，还保留有u i - 1 m w p e 的可塑性，因此有望成为一种较为理想 福建师范大学硕士学位论文 的骨替代材料，尤其是眶骨整复的替代材料。 但是，由于h d p e 不是可降解高分子材料，它与h a 的复合材料在体内难以降 解，如发生炎症反应，仍需要采取二次手术取出，势必增加患者的痛苦和经济负 担。 1 2 1 5 聚乳酸( p l a ) p l a 是一种可降解的无毒聚合物，它具有良好的生物相容 性，其力学性能及降解性能与分子量密切相关。p l a 是具有优良的生物相容性和生 物可吸收的聚合物，经美国食品与药物管理局( f d a ) 批准可用作医用手术缝合线和 注射用微胶囊、微球及埋植剂的材料。p l a 在体内代谢最终产物是c 0 2 和h 2 0 ， 中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，所以不会在重要器官聚集，而随新陈代 谢排出体外 4 7 1 早在上个世纪5 0 年代就开始了p l a 的合成及应用研究，之后合成 高分子量的具有旋光性的d 或l 型p l a ，并用于药物制剂和外科等方面的研究， 同时为了克服p l a 单靠分子量及分布调节降解速度的局限，开始合成以p l a 为主 的各类共聚物。随着p l a 及其共聚物的丌发，其应用领域被不断扩大，逐步发展 到骨修复材料和药物控释等生物医学工程方面。 尽管p l a 具有良好的生物相容性，但是它缺乏与骨组织的结合能力，作为骨 修复材料时，无法为植入材料提供骨诱导性能。将p l a 与具有生物活性的h a 复 合既有助于提高材料的初始硬度和刚度，还能提高复合材料的骨结合能力和生物相 容性，促进骨组织愈合和生长。 v e r h e y e n 等【4 8 】将相分离的p l l a h a 溶剂混合物低温冷冻干燥，使之变成硬而 具有韧性的泡沫，探索了高度多孔羟基磷灰石复合材料温度诱导相分离技术的制造 工艺。r i c h 等【4 9 l 从乳酸单体出发，预聚后用丁基二异氰酸酯扩链，合成聚乳酸衍 生物聚酯一氨基酯，以之为基体与羟基磷灰石等生物陶瓷复合，得到了硬度和玻璃 化温度都提高的复合材料。李亚军等 5 0 l 采用溶液共混法将纳米级h a 粉末、p l a 和造孔剂n a c i 制备得到孔径为1 0 0 5 0 0 1 a n 的h a p l a 羟基磷灰石复合型多孔可降 解生物材料。d e n g 等【5 1 】利用流延法成功的制备了纳米h a p l a 复合材料。水热法 合成纳米h a 浆料后，将冷冻干燥得到白色的纳米h a 粉体分散到 _ 二甲基甲酰 胺( o m f ) q a ，经超声处理分散均匀后，将聚乳酸加入到溶液中，挥发溶剂得到纳米 复合材料薄膜。实验表明加入纳米h a 后提高了复合材料的拉伸模量，当纳米h a 含量达到1 0 5 时，模量达到2 4 7 g p a ，比纯的p l a ( 1 6 6 g p a ) 提高了很多，但是复 合材料的断裂为脆性断裂。主要是由于复合材料的界面成为材料受力的薄弱环节。 第1 章绪论 但是，p l a 在体内降解速度很快，其复合材料在植入体内的很短的时间内，力 学性能便急剧降低。此外，将p l a 及共聚物为基底的复合材料植入人体后，可能 出现无菌性炎症反应，需要手术切开引流。组织学证据表明，材料周围存在大量的 吞噬细胞，说明这种现象应该属于非特异性炎症反应。这些结果似乎表明反应的本 质是对p l a 及共聚物生物刺激的生物学反应。同时，这类生物材料在降解过程 中，还会出现植入部位溶骨性改变，其临床意义仍不清楚。有关强度衰减与并发症 发生等问题的根本解决方法则是开发一种比p l a 更具疏水性、降解速率慢、水解 时不产生酸性降解产物的聚合物。 1 2 1 6 聚酰胺( p a ) 聚酰胺( p a ) 分子结构中含有大量的极性酞胺基团，大分子末端 是氨基或羧基，是类强极性、分子间能形成氢键且具有一定反应性的结晶性聚合 物。其性能具有以下特点：有很高的抗张强度和良好的耐热性、耐磨性耐化学腐 蚀性、自润滑性和较好的成型加工性。更重要的是它与构成骨的有机质胶原有 相似的基团结构，并与c f 一样具有亲水性。此外，p a 具有优良的韧性，其刚度 也超过相同分子量的p l a 及p e ，可利用束改善h a 材料韧性并从整体上提高复合 材料的力学性能。 左奕等1 5 2 , 5 3 通过p a 对纳米h a 材料的增韧，制备出兼具生物活性及生物相容 性的骨修复复合材料。首先制备在化学组成、形态尺寸及结晶结构上与骨组织磷灰 石相仿的羟基磷灰石晶体，作为复合材料的无机相。采用聚酰胺极性聚合物作为复 合材料的有机相。复合过程中直接使用纳米h a 晶体浆液作为h a 的来源，以避免 h a 的团聚。采用溶液共混方法，使n - h a 浆料直接与p a 溶液进行反应，得到n - h a p a 复合生物材料。复合材料中磷灰石的含量可达6 5 w t ，以纳米级形态均匀 分散在p a 基体中。n - h a 晶体与p a 间产生了多种结合方式，包括化学键合和氢键 连接，两相间具有较强的结合力 5 4 , 5 5 , 5 6 , 5 7 l 。 动物实验结果表明，纳米h a p a 复合材料具有优异的生物活性和力学性能， 与自然骨能形成牢固的生物性的骨键合 5 s , 5 9 1 。在狗的软组织中还发现该种材料有诱 导软骨的特性。n - h a p a 复合生物材料在化学组分上与人自然骨相仿，具有较高的 相似性；其力学性能与人骨力学性能接近，具有良好的力学相容性。孟纯阳等考察 了h a p a 复合材料的细胞相容性 6 0 , 6 1 6 2 】。结果表明，n - h a p a 复合材料与l 9 2 9 细 胞相容性好，细胞毒性为0 - 1 级，属于安全范围。 p a 及其采用h a 进行增强的复合材料表现出良好的应用性能，这但些都还处 福建师范大学硕士学位论文 于研究阶段，虽然似有很大的应用前途，但是离临床应用尚早，前景还不是很明 朗。 1 2 1 7 聚己内酯( p c l ) 聚己内酯( p c l ) 是由e - o l 在引发剂存在下，在本体或者 溶液中开环聚合得到的高分子，是一种经美国食品和药物管理局( f d a ) 批准的可降 解聚酯材料 6 3 , 6 4 , 6 5 1 实验也证实它是一种在体内可缓慢降解、无毒、无免疫原性的 材料 6 6 6 7 1 。p c l 具有良好的药物通过性和生物相容性，已开始在生物医学领域得到 多方面的应用，如作为药物载体用于药物传输 6 8 6 0 】以及在组织工程中作为骨和软骨 的支架材料等 7 0 , 7 1 , 7 2 l 。由于其分子链比较规整而且柔顺，结晶性很强，因而具有比 p l a 更好的疏水性，在体内降解也较慢，降解半衰期达到1 年以上，是植入材料的 理想选择【7 3 1 。但用作缓释胶囊，却因其降解速度太慢而不容易在人体内吸收，应用 方面反而受到了限制。因此，常用多种生物相容