硝酸盐类临应用进展.ppt

硝酸盐类临床应用进展,硝酸盐类临床应用进展,冠心病治疗,非药物治疗手术治疗药物治疗硝酸酯Betablockers钙离子拮抗剂阿斯匹林,硝酸酯的历史和在临床医学中的应用,硝酸盐类临床应用进展,Since1987解释:EDRF的替代NO的供体EDRF=NO药理学特性1992SCIENCE杂志1992年评为年度分子2019NO的研究获诺贝尔医学奖,硝酸酯的历史和在临床医学中的应用,硝酸酯是如何起作用的？,EDRF?,NO?,=,硝酸盐类临床应用进展,内皮和平滑肌细胞,Endothelium,Smoothmusclecells,Relaxation,EDRF,EDRF,EDRF,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞和血小板,Endothelium,EDRF,Platelets,EDRF,EDRF,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞功能,调节血管状态防止血液凝固,内皮细胞,平滑肌细胞,弹力纤维,内腔,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞受损,结果：,血管收缩血栓形成减少血流及氧供,由于：,动脉粥样硬化高血压高胆固醇血症糖尿病高龄,硝酸盐类临床应用进展,Nitrates,NO,NO,硝酸酯释放NO,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯药物的细胞作用机制,血管壁特异受体在血管平滑肌内与SH基结合EDRF(NO)激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸(cGMP)生成平滑肌钙离子内流血管平滑肌松弛，血管扩张,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯的血液动力学效应,平滑肌细胞舒张扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,心脏输出阻力,PCP/PAP,心室舒张末压,舒张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2消耗,O2供,PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure,硝酸盐类临床应用进展,三个主要作用,血流动力学作用-外周血管扩张1冠状血管扩张1抑制血小板活性2,1.JonathanAbrams:ArchInternMedVol155(4),Feb27,2019p.357-642.JonathanAbrams:AmJCardiol1992Sep24;70(8):30B-42B,硝酸盐类临床应用进展,血管作用,小剂量：容量血管（静脉）扩张，LVEDP下降中剂量：传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张BP下降,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯剂量血管效应,JonathanAbrametal.AmericanHeartJournal,Volume110,No.1,part2,7/85,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉降低心脏前、后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化抑制LDL过氧化,NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90,硝酸盐类临床应用进展,临床应用指征Editorials:AbramsAJC64:9311989),1.心肌缺血综合征稳定型心绞痛不稳定型心绞痛冠状动脉痉挛无痛性心肌缺血急性心肌梗塞2.充血性心力衰竭血管扩张剂：前负荷后负荷3.控制血压急症高血压手术期高血压老年人收缩期高血压,硝酸盐类临床应用进展,最常用的硝酸酯化合物,硝酸甘油GTN,二硝酸异山梨酯ISDN,单硝酸异山梨酯ISMN,硝酸盐类临床应用进展,硝酸甘油的代谢,1.3-GDN,CH2-O-NO2,CH-OH,CH2-O-NO2,1-GMN,CH2-O-NO2,CH-OH,CH2-OH,1.2-GDN,CH2-O-NO2,CH-O-NO2,CH2-OH,2-GMN,CH2-OH,CH-O-NO2,CH2-OH,GTN,CH2-O-NO2,CH-O-NO2,CH2-O-NO2,Glycerol,CH2-OH,CH-OH,CH2-OH,硝酸盐类临床应用进展,ISDN的代谢,硝酸盐类临床应用进展,ISMN的代谢,硝酸盐类临床应用进展,清除半衰期,GTN,ISDN,ISMN,2-5min.,30-40min.,4-5hours,硝酸盐类临床应用进展,活性代谢产物,GTN,ISDN,ISMN,IS-2-MNIS-5-MN,无活性代谢产物,无活性代谢产物,硝酸盐类临床应用进展,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN,0%(口服),20-30%(口服),100%(口服),硝酸盐类临床应用进展,起效,GTN,ISDN,ISMN,1-3min.舌下,1-5min.sublin.10-15min.oral,15-30min.oral,常用硝酸酯的特点,硝酸盐类临床应用进展,剂型,GTN,ISDN,ISMN,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯与冠心病-newaspectsofawell-knowndrugclass-,根据病人调整治疗何种适应症选择何种硝酸酯?给药途径？,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯制剂及给药途径,舌下:（缓解急性发作）片剂:三硝酸甘油GTN，二硝酸异山梨酯ISDN气雾剂:三硝酸甘油GTN，二硝酸异山梨酯ISDN特点：无肝脏首过代谢，半衰期短，作用快，作用时间短静脉:（不稳定性心绞痛，急性心梗，心衰肺水肿，PTCA等）GTN，ISDN特点：无肝脏首过代谢，作用快，稳定，易于调节剂量,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯制剂及剂型,口服（预防心绞痛）GTN缓释，很少使用二硝酸异山梨酯口服生物利用度低20-30%普通片，缓释片5-单硝酸异山梨酯半衰期长4-5h,生物利用度100%无首过代谢普通片20mgBid缓释片qd,经皮贴片（预防心绞痛发作）GTN,无首过代谢,持续时间长,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯的耐药性,诊断：1.症状，不断增加剂量2.运动试验3.血流动力学指标RA压，PCWP，SVR，体积描记器（Plethysmography),硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯耐药机理,硝酸盐类临床应用进展,SH基耗竭体内分泌的反向调节（RAAS）NO被氧自由基灭活“血管紧张素II是重要的氧自由基生产者”Membrance-BoundOxidases,硝酸酯耐药性机理,硝酸盐类临床应用进展,减少耐药性产生的主要方法,小剂量减少用药次数，避免持续作用8小时无硝酸酯间期（Nitrate-freeinterval)口服：偏时性服用，长效制剂静脉：避免24小时持续用（危重例外）贴膜：贴用16h/天口含、喷雾：正常使用,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯和改善生存期的临床研究,心梗后病人长期应用(不能得出硝酸酯不能改善预后的结论)ISIS-4未能证明5-单硝对预后有影响GISSI-3未能证明GTN对预后有影响讨论非双盲研究，影响了对比结果（GISSI-3,ISIS-4)缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题,占总事件的百分比,心源性猝死,W,e,0,2,4,6,8,时间(小时),暂时缺血,非致命性心肌梗塞,危重心脏病发作的时间分布,MulcahyDetal.Lancet1988:755-759,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯静脉给药的优点,避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于不稳定性心绞痛,目的:确定ISDN在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量试验设计:,72例有典型ST段压低的不稳定性心绞痛病人,A组(n=38)Iv-bolus(1mgISDN每三分钟一次),B组(n=34)舌下气雾(5mgISDN每10分钟一次),连续监测血压，ECG，胸痛分数，下一个ISDN剂量仅在合适的情况下才可给予,CotterGetal(2019)AmJEmerg.Medicine16,219-224,初始治疗,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于不稳定性心绞痛-最佳给药途径和剂量,试验设计:ISDN连续治疗直至病人疼痛缓解或平均动脉压下降5-20%或收缩压100mmHg初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN,硝酸盐类临床应用进展,临床疗效-ISDN,CotterG.etal.AmJEmergMed2019;16(3):219-24,P=0.037,P=0.0004,P=0.004,改善胸痛和ST段的压低,异舒吉用于不稳定心绞痛:减少心肌缺血发作次数,Isoket-infusion,DistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988,Ischaemicepisodes,*,*,*p0.05,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Before,During,After,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于不稳定性心绞痛-最佳的给药途径和剂量,结论异舒吉大剂量,弹丸式静脉注射对不稳定性心绞痛是安全有效的:最佳的血压下降明显的胸痛缓解显著的ST段压低改善无低血压危险对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作,对移动急救车亦如此,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于不稳定性心绞痛-与卡托普利合用防止硝酸酯耐药,目的:防止硝酸酯连续治疗导致硝酸酯耐药性和卡托普利,洛沙坦,速尿联合用药是否可以防止硝酸酯的耐药性?,CotterGetal(2019):AmJCardiol82,1024-1029,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性,60例不稳定性心绞痛病人连续ISDNiv治疗5-10ug/min,逐渐增加剂量直至症状缓解或出现副反应,A组(n=15)无联合用药,B组(n=15)+增加captopril剂量(12.5mgtid/25mgtid),C组(n=15)+captopril+furosemide40mgqd,D组(n=15)+增加Losartan剂量(25mg/d-50mg/d),联合治疗24,48小时评价硝酸酯耐药性标准：ISDN1mgbolus/4min直至平均动脉压较基线水平下降至少10%所耗用的ISDN剂量,ISDN治疗12小时后随机试验,硝酸盐类临床应用进展,溶栓治疗可降低急性心梗病人的死亡率和梗死面积辅助以ISDN治疗是否可更好改善这些病人的治疗?,ISDNiv用于急性心肌梗死-对梗死面积的影响,HildebrandtPetal(1992):AmHeartJ124,1139-1144,硝酸盐类临床应用进展,0,24,48,8,6,4,2,0,ISDNTEST-DOSE(mg),TIME(hours),7,5,3,1,P=0.42,P=0.031,P=0.058,P=0.033,GadCotteretal,AmJCardiol2019;82:1024-1-29,captopril,control,losartan,ISDNiv用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性,硝酸盐类临床应用进展,0,24,48,8,6,4,2,0,ISDNTEST-DOSE(mg),TIME(hours),7,5,3,1,P=0.51,P=0.16,P=0.73,P=0.92,captoprilfurosemide,captopril,GadCotteretal,AmJCardiol2019;82:1024-1-29,ISDNiv用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性,结果:A组(ISDNalone)较多病人有心绞痛再发需不断调整ISDN剂量与captopril联合用药可改善心绞痛控制联合用药可防止硝酸酯耐药性发生Captopril:完全防止硝酸酯耐药性Losartan:部分防止硝酸酯耐药性Furomide:无作用,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于急性心肌梗死,随机临床研究结果倾向于早期硝酸酯治疗,最好是急性心肌梗死发作4小时内,应连续静点24-48小时。给予小剂量静脉硝酸酯治疗是安全的,可以改善血流动力学效应,降低再梗死率与住院率及一年死亡率,BodhI.JugduttetalCardiovascularDrugsandtherapy1994;8:635-646,硝酸盐类临床应用进展,ISDNiv用于急性心肌梗死-对梗死面积的影响,99例AMI用链激酶溶栓治疗的病人,A组(n=50)静点ISDN48小时(2-10mg/h),B组(n=49)静点安慰剂48小时,每4小时抽血测量CK-MB,HildebrandtPetal(1992):AmHeartJ124,1139-1144,Isoket用于治疗急性心肌梗塞:减少梗塞面积,HildebrandtPetal.,AmHeartJ124;1139;1992,reperfusion,noreperfusion,1600,1400,1200,1000,800,600,400,200,0,Placebo,ISDN,Placebo,ISDN,Units/litre,*,*p900U/l),*,硝酸异山梨酯注射液10毫克/10毫升,硝酸酯静脉治疗的金标准,硝酸盐类临床应用进展,Isoketi.v.临床应用,不稳定性和血管痉挛性心绞痛急性心肌梗死急性左心衰竭包括肺水肿PTCA的辅助治疗外科的辅助治疗,如:CABG(冠脉搭桥)存活心肌的检测,硝酸盐类临床应用进展,Isoketiv推荐剂量,剂量应按临床和血动力学参数值进行调整初始剂量及调定初始可以1-2mg/h开始根据需要，每20-30分钟递增2mg/h，直至达最佳治疗效果为止维持剂量通常约为2-7mg/h，需要时可高至8-10mg/h。急性左心衰病人可能需要较高剂量达10mg/h，个别可高达50mg/h急性左心室衰竭病人的平均剂量是7.5mg/h根据临床、血动力学状态和心电图等资料，治疗可持续三天或更久。,硝酸盐类临床应用进展,禁忌症/副反应,禁忌症对ISDN过敏急性循环衰竭心源性休克(除非用适当的手段维持足够的舒张期末压)严重的低血压副反应头痛低血压,滴注时和滴注后异舒吉与硝酸甘油的血药浓度比较,GTNpg/ml,GTN1mg/hIsoket5mg/h,Isoketng/ml,timemin,血药浓度,SimulationofplasmalevelsaccordingtodatafromMcNiffetal.JPharmSci70:1054-1058(1981)andTayloretal.DrugRes32:1329-1333(1982),Infusion,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,硝酸盐类临床应用进展,为什么Isoketiv比GTN优越？,与肝素无交互作用适于有溶栓治疗或介入治疗的病人低耐药性及低血压发生率低耐药性和低血压对血流动力学不稳定的病人可能危险达到稳定的血流动力学作用,较少地调整剂量酒精制剂对血流动力学不稳定的病人有负面影响输液器吸附损失少,硝酸甘油与肝素的相互作用,ActivatedpartialthromboplastintimeAPTT-ratios,Heparin+nitrateinfusionafterPTCA,Bracketal.PostgradMedJ70:100-103(1994),*,*p0.05,Pre-infusion,2h,4h,0,00,1,00,2,00,3,00,4,00,5,00,2h,4h,GTN16.6,?ug/min,Isoket33.3,ug/min,硝酸盐类临床应用进展,Isoketiv:较低的低血压发生率,%ofhypotension,Cintronetal.EurHeartJ8(suppl1):41,硝酸盐类临床应用进展,硝酸甘油与其他药物相互作用,西地那非可增强降压作用，引致严重低血压肝素可降低抗凝作用，合用需增加肝素用量阿替普酶本药可使阿替普酶的清除加快，血药浓度降低降压药有协同降压作用三环类抗抑郁药可加剧降压和抗胆碱作用乙酰半胱氨酸可增强硝酸甘油的扩血管作用拟交感胺，乙酰胆碱，组胺可减弱硝酸甘油疗效,心脏抑制心律失常冠状动脉