（药剂学专业论文）玉米朊水分散体薄膜包衣防潮和控释性能的研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：奎丛缉 e l 期：2 里& 生皇马堑璺 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允 许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 撇：埤新签名蕊越期：酬已 r 山东大学硕士学位论文 目录 中文摘要7 英文摘要9 符号说明1 2 、o 日 茜1 3 第一章玉米朊水分散体薄膜的制备及性质测定2 0 一、仪器与试剂2 0 1 药品与试剂2 0 2 主要仪器2 0 二、方法。2 0 1 玉米朊水分散体的制备一2 0 2 玉米朊水分散体薄膜的制备2 0 3 玉米朊有机溶剂薄膜的制备2 1 4 玉米朊薄膜性质的测定2 l 三结果2 2 1 玉米朊水分散体的制备2 2 2 玉米朊薄膜的制备。2 2 3 玉米朊薄膜性质的测定2 3 四、讨论2 8 第二章酒石酸美托洛尔薄膜包衣片制备工艺及处方研究2 9 第一部分处方前研究2 9 一、仪器与试剂2 9 l 药品与试剂2 9 2 主要仪器2 9 二、方法与结果2 9 l 酒石酸美托洛尔含量测定方法的建立2 9 2 高温、高湿、强光照射对酒石酸美托洛尔稳定性的影响3 2 三、讨论3 3 第二部分酒石酸美托洛尔薄膜包衣片的研究3 4 山东大学硕士学位论文 一、仪器与试剂3 4 1 药品与试剂3 4 2 主要仪器3 4 二、方法与结果3 4 1 体外分析方法的建立3 4 2 含量测定方法3 8 3 体外药物释放试验方法3 8 4 酒石酸美托洛尔薄膜包衣片的制备3 9 5 薄膜包衣片的表面结构。4 4 6 薄膜包衣片的吸湿性4 5 7 体外释放结果4 7 8 初步稳定性试验4 8 三、讨论5 3 第三章孓氟尿嘧啶薄膜包衣片制备工艺及处方研究5 6 第一部分处方前研究5 6 一、仪器与试剂5 6 1 药品与试剂。5 6 2 主要仪器5 6 二、实验方法与结果。5 6 l5 f u 含量测定方法的建立5 6 2 溶解度的测定5 9 3 高温、高湿、强光照射对5 - f u 稳定性的影响5 9 三、讨论6 1 第二部分5 - f u 薄膜包衣片的研究6 1 一、仪器与试剂6 l 1 药品与试剂。6 1 2 主要仪器6 1 二、方法与结果6 1 1 体外分析方法的建立6 l 2 山东大学硕士学位论文 2 含量测定方法6 4 3 体外药物释放试验方法6 5 45 - f u 薄膜包衣片的制备6 5 5 5 - f u 片芯溶出度及其包衣片体外释放结果6 6 6 释药模型拟合6 6 7 初步稳定性试验6 7 三、讨论一7 1 第四章5 一f u 薄膜包衣片家犬体内药动学研究。7 3 一、仪器与试剂7 3 1 药品与试剂7 3 2 主要仪器7 3 3 动物7 3 二、实验方法与结果7 3 1 体内分析方法的建立7 3 2 5 - f u 在家犬体内的药物动力学研究一7 7 三、讨论7 9 全文结论8 l 参考文献8 3 致谢9 0 攻读学位期间发表的学术论文目录9 1 3 山东大学硕士学位论文 c a t a i ，o g u e c h i n e s ea b s t r a c t 7 e n g l i s ha b s t r a c t 9 s y m b o l i cd e s c r i p t i o n 1 2 i n t r o d u c t i o n 13 c h a p t e ro n ep r e p a r a t i o na n dc h a r a c e r so fa q u e o u sd i s p e r s i o nf d mo fz e i n 2 0 im a t e r i a l sa n de q u i p m e n t s 2 0 l m a t e r i a l s 2 0 2 e q u i p m e n t s 2 0 i im e t h o da n dr e s u l t 2 0 1 p r e p a r a t i o no f a q u e o u sd i s p e r s i o no f z c i n 2 0 2 p r e p a r a t i o no ff i l mo f z c i na q u e o u sd i s p e r s i o n 2 0 3 p r e p a r a t i o no f o r g a n i cs o l v e n t - b a s e df i l mo f z c i n 2 1 4c h a r a c t e r so f z c i nf i l m 2 1 n i r e s u l t 2 2 1 p r e p a r a t i o no fz c i na q u e o u sd i s p e r s i o n 2 2 2 p r e p a r a t i o no f z c i nf i l m 2 2 3c h a r a c t e r so f z c i nf i l m 2 3 i v d i s c u s s i o n 2 8 c h a p t e rt w op r e p a r a t i o no fm e t o p r o l o lt a r t r a t eo fc o a t e dt a b l e t s 2 9 p a r to n ep r e f o r m u l a t i o ns t u d y 2 9 im a t e r i a l sa n de q u i p m e n t s 2 9 1 m a t e r i a l s 2 9 2 e q u i p m e n t s 2 9 i im e t h o da n dr e s u l t 2 9 1t h ed e t c r m i n a t i o nc o n t e n t o f m e t o p r o l o lt a r t r a t e 2 9 21 1 1 ee f f e c t so fh i g ht e m p e r a t u r e , h u m i d i t y , l i g h to ns t a b i l i t yo fm e t o p r o l o l t a r t r a t e 3 2 4 山东大学硕士学位论文 i n d i s c u s s i o n 3 3 p a r tt w o t h es t u d yo ff f i mc o a t e dt a b l e t so fm e t o p r o l o lt a r t r a t e 3 4 i m a t e r i a l sa n de q u i p m e n t s 3 4 l m a t e r i a l s 3 4 2 e q u i p m e n t s 3 4 i im e t h o da n dr e s u l t 3 4 1t h ei nv i t r oa n a l y t i c a lm e t h o d 。3 4 2t h ed e t e r m i n a t i o no fd r u gc o n t e n t 3 8 3t h ei nv i t r od r u gr e l e a s e 3 8 4p r e p a r a t i o no f m e t o p r o l o lt a r t r a t eo fc o a t e dt a b l e t s 3 9 5t h es u r f a c eo ff i l mc o a t e dt a b l e t s 4 4 6m o i s t u r es o r p t i o no ff i l mc o a t e dt a b l e t s 4 5 7t h er e s u l t so f i nv i t r od r u gr e l e a s e 4 7 8t h es t a b i l i t ys t u d y 一4 8 】d i s c u s s i o n 5 3 c h a p t e rt h r e ep r e p a r a t i o no f 孓l r uo fc o a t e dt a b l e t s 5 6 p a r to n ep r e f o r m u l a t i o ns t u d y 5 6 im a t e r i a l sa n de q u i p m e l l t s 5 6 l m a t e r i a l s 5 6 2 e q u i p m e n t s 5 6 i im e t h o da n dr e s u l t 5 6 1t h ed e t e r m i n a t i o nc o n t e n to f5 f u 5 6 2t h em e a s u r e m e n to fs o l u b i l i t y 5 9 3t h ee f f e c t so f h i g h t e m p e r a t u r e , h u m i d i t y , l i g h to ns t a b i l i t yo f 5 f u 。5 9 1 i d i s c u s s i o n 6 1 p a r tt w ot h es t u d yo ff i l mc o a t e dt a b l e t so f 孓f u 6 l im a t e r i a l sa n de q u i p m e n t s 6 1 1 m a t e r i a l s 6 1 2 e q u i p m e n t s 6 1 i im e t h o da n dr e s u l t 6 1 s 山东大学硕士学位论文 1 t h ei nv i t r oa n a l y t i c a lm e t h o d 6 1 2t h ed e t e r m i n a t i o no f d r u gc o n t e n t 6 4 3t h ei nv i t r od r u gr e l e a s e 6 5 4p r e p a r a t i o no fo f5 - f uo fc o a t e dt a b l e t s 6 5 5i nv i t r od r u gr e l e a s eo f5 一f uc o r et a b l e t sa n dc o a t e dt a b l e t s 6 6 6t h em o d e l l i n go fd r u gr e l e a s e 6 6 7t h e s t a b i l i t ys t u d y 6 7 i d i s c u s s i o n 7 1 c h a p t e r f o u rt h e p h a r m a c o k i n e t i c so f5 - f uc o a t e dt a b l e t si nd o g s 7 3 im a t e r i a l sa n de q u i p m e n t s 7 3 l m i t e r i a l s 7 3 2 e q u i p m e n t s 7 3 3 a n i m a l s 7 3 i im e t h o da n dr e s u l t 7 3 1t h ei nv i v oa n a l y t i c a lm e t h o d 7 3 2t h ep h a r m a c o k i n e t i c so f5 一f uc o a t e dt a b l e t si nd o 挚7 7 h i d i s c u s s i o n 7 9 c o n c l u s i o n 8 1 r e f e r e n c e s 8 3 a c k n o w l e d g e m e n t s 9 0 p u b f i c a t i o n s 9 1 6 山东大学硕士学位论文 玉米朊水分散体薄膜包衣防潮和控释性能的研究 研究生：李小娜 专业：药剂学 导师：郭红霞 中文摘要 随着高分子材料的发展及其在药学领域的研究应用，薄膜包衣技术逐渐取 代糖包衣技术，在药物制剂领域得到推广应用，并经历了从有机溶剂包衣到水 系包衣的发展过程。本课题主要研究了玉米朊水分散体的成膜性和薄膜的防潮 性，并分别以水溶性较强的酒石酸美托洛尔和微溶于水的5 氟尿嘧啶( 5 e t a 为 模型药物，研究其玉米朊薄膜包衣片的防潮和控释性，并初步考察了包衣片的 稳定性和5 f u 包衣片的体内药物动力学。 首先，研究了玉米朊水分散体的成膜性和防潮性。主要考察了玉米朊水分 散体的醇水比例及其成膜的温度，比较了加入不同增塑剂后，玉米朊有机溶剂 薄膜和水分散体薄膜性质的差别，例如，水蒸气透过率m ) 、吸水性、溶蚀 性、吸湿平衡曲线，并利用原子力显微镜研究薄膜形成机理。试验结果表明， 以p e g 4 0 0 为增塑剂时，二者没有明显差别，但是，甘油作为增塑剂时，玉米 朊水分散体薄膜的w v p 较大。a f m 显示，玉米朊水分散体薄膜的粒子粒径较 小，排列致密，膜表面光滑。 其次，采用紫外分光光度法分别测定酒石酸美托洛尔和5 f u 的含量，方法 简便、准确，专属性高。本研究分别建立了酒石酸美托洛尔包衣片和5 - f u 包衣 片的体外测定方法，并进行了方法学考察；采用湿法制粒压片法制备片芯，以 崩解时限为考察指标制备酒石酸美托洛尔片芯，考察了填充剂、崩解剂及润滑 剂对片芯崩解的影响。在单因素考察的基础上，采用正交设计，对填充剂种类、 崩解剂用量、润滑剂种类进行了考察，以确定最佳片芯处方。单因素考察结果 表明，微晶纤维素( m c c ) 和乳糖的比例、崩解剂用量和润滑剂种类对片芯影响 较大，通过正交试验，优化的片芯处方如下，酒石酸美托洛尔5 0m g ，填充剂 7 山东大学硕士学位论文 m c c 和乳糖( 比例为3 ：1 ) 的用量为2 3 0 5n a g ，崩解剂羧甲基淀粉钠( c m s n a ) 的 用量为1 2m g ，润滑剂硬脂酸镁和滑石粉的用量分别为1 5m g 和6m g ，i o p v p 作粘合剂。5 f u 的片芯处方以1 0 淀粉浆做粘合剂。课题同时考察了包衣层厚 度和增塑剂种类及用量对酒石酸美托洛尔包衣片体外释放度的影响，并采用近 红外光谱分析技术( n u 和扫描电镜( s e m ) 分别研究含有两种不同增塑剂 ( p e g 4 0 0 和甘油) 包衣片的吸水性和表面形态。结果表明，玉米朊有机溶剂包衣 片表面相对粗糙、不均匀，有细小的裂痕，在高湿度下，吸水性相对较高，玉 米朊水分散体包衣片表面则较光滑。通过零级释药模型拟合，比较以p e g 4 0 0 为增塑剂的水分散体包衣时，两种药物包衣片的控释性能。结果表明，5 - f u 包 衣片的零级拟合度较好( r = o 9 9 9 4 ) 。此外，对两种药物的包衣片分别进行了稳 定性考察，结果表明，高湿对包衣片的稳定性影响最大。 最后，建立了家犬血浆中5 - f u 浓度的测定方法，并进行了方法学考察；测 定5 - f u 普通片和包衣片经家犬口服后的血药浓度。将血药浓度实测值用 d a s 2 0 药物动力学软件进行曲线拟合并求相关药物动力学参数，根据a i c ，判 定模型，用实测值法求峰浓度( c 衄) 、达峰时间与半衰期( t l 2 ) ，用梯形法 求血药浓度时间曲线下面积( a u o 。结果表明，采用反相高效液相色谱法测定 家犬血浆中5 f u 的浓度，简便、灵敏、专属性强；包衣片在家犬体内的药物动 力学过程均符合单室模型特征；家犬口服5 f u 普通片后4 5m i n 达到最大血药 浓度5 7 8 5 6 n g m l ，1 2 1 服包衣片后，4h 最高血药浓度为2 8 0 9 2n g m l 。课题进一 步对5 f u 包衣片的体内外相关性进行了研究，用w a g n e r - n e l s o n 法计算体内吸 收百分率( f a ) ，以f a 对体外累积释放度( f t ) 回归。结果表明：5 f u 包衣片的体 内吸收分数与体外释放速率之间有一定的相关性( r = o 9 0 1 8 ) 。 总之，用水系包衣代替传统有机溶剂包衣可以降低生产成本，避免有机溶 剂带来的易燃易爆和环境污染等缺点。该研究表明玉米朊水分散体薄膜包衣对 水溶性药物具有一定的防潮和控释性能，为进一步研究和发展水系玉米朊薄膜 包衣奠定了基础。 关键词：水溶性药物；玉米朊；水分散体薄膜包衣；防潮；控释；家犬 8 山东大学硕士学位论文 a q u e o u s f i l mc o a t i n gd i s p e r s i o no fz e i nf o rm o i s t u r e p r e v e n t i o na n dc o n t r o l l e dd r u gr e l e a s e p o s t g r a d u a t e ：x i a o n al i s p e c i a l i t y p h a r m a c e u t i c s s u p e r v i s o r ：h o n g x i ag u o a b s t r a c t w i t ht h ed e v e l o p m e n to fp o l y m e ra n di t sa p p l i c a t i o ni np h a r m a c e u t i c a lf i e l d ， s u g a rc o a t i n gt e c h n o l o g yh a sb e e nr e p l a c e dg r a d u a l l yb yf i l mc o a t i n g , a n da q u e o u s f i l mc o a t i n ga r en o w b e i n ga p p l i e di n s t e a do fo r g a n i cf i l lc o a t i n g i nt h i ss t u d y , t h e f i l mf o r m a t i o na n dm o i s t u r ep r e v e n t i o no fa q u e o u sc o a t i n gf i l lo fz e i nw e r es t u d i e d t h ef i l lf o r m a t i o na n dm o i s t u r ep r e v e n t i o no fp l a s t i c i z e da q u e o u sf i l la n do r g a n i c f i l lo fz c i nw e r ec o m p a r e d t h ev e r yw a t e rs o l u b l ed r u gm e t o p r o l o lt a r t r a t ea n d s p a r i n g l ys o l u b l ed r u gf l u o r o u r a c i l ( 5 - f u ) w e r eu s e da st h em o d e ld r u g s ，t h e p r o p e a i e sc o n t r o l l e dr e l e a s eo fa q u e o u sf i l mc o a t i n go ft h et a b l e t sw e r ea l s os t u d i e d f i r s t l y , t h ew a t e rv a p o rp e r m e a b i l i t y ( w v p ) ，w a t e ru p t a k ea n de r o s i o n , a n dm o i s t u r e s o r p t i o nw e r ee v a l u a t e dw i mf r e ef i l m s t h ea f m w a sa l s ou s e dt oi n v e s t i g a t et h e m e c h a n i s mo ff i l lf o r m a t i o n t h er e s u l t si n d i c a t e dt h e r ew e r en os i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e si nw a t e rv a p o rp e r m e a b i l i t y , m o i s t u r es o r p f i o na n de r o s i o nb e t w e e nt h e z e i nf i l m s ( a q u e o u so ro r g a n i cs o l v e n t - b a s e d ) p l a s t i c i z e dw j mp e g 4 0 0 t h eh i g h e r 唧i n a q u e o u sd i s p e r s i o nf i l m so fz e i np l a s t i c i z e d 谢t hg l y c e r o li sd u et oe r o s i o n o ft h ef i l m ( m i g r a t i o no fg l y c e r 0 1 ) a th i g hh u m i d i t yc o n d i t i o n s ( r h9 2 5 ) t h e a f m i m a g e ss h o w e dt h a tt h ea q u e o u sd i s p e r s i o nf i l m sa r em o r ec o m p a c t ，s m o o t h e r a n dc o m p o s e do fs m a l l e rc o l l o i d a lp a r t i c l e s s e c o n d l y , t h ea s s a y s o fm e t o p r o l o lt a r t r a t ea n d5 一f uu s i n gu l t r a v i o l e t s p e c t r o p h o t o m e t r yw e r ee s t a b l i s h e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h eu vm e t h o di s 9 山东文学硕士学位论文 c o n v e n i e n t ，a c c u r a t e ，a n dh a sah i g hs p e c i f i c i t y t h ec o r et a b l e t sw e r ep r e p a r e du s i n g w e tg r a n u l a t i o n t h eo r t h o g o n a ld e s i g nw a su s e dt od e t e r m i n ef i l l e r , a m o u n to f d i s i n t e g r a n ta n dl u b r i c a n ti nt h ef o r m u l a t i o nb a s e do nt h ed i s i n t e g r a t i o nt i m e t h e o p t i m u mf o r m u l a t i o no fc o r et a b l e t s o fm e t o p r o l o lt a r t r a t ew a sa sf o l l o w ： m e t o p r o l o lt a r t r a t e5 0m g , m c c ：l a c t o s e ( 3 ：1 ) 2 3 0 5m g , m a g n e s i u ms t e a r a t e1 5 m g , t a l c6m g , 10 p v pw a su s e da sb i n d e rs o l u t i o n 们1 eb i n d e rf o rp r e p a r i n g5 - f u t a b l e tw a s10 s t a r c hp a s t e t h e nt h et h i c k n e s so fc o a t i n gf i l la n dt y p eo f p l a s t i c i z e r so nr e l e a s er a t eo fc o a t i n gt a b l e t sw e r ee v a l u a t e d t h et e c h n i q u e ss u c h 勰 n e a ri n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( n i r ) a n ds c a n n i n ge l e c t r o n i cm i c r o s c o p y ( s e m ) w e r e u s e dt oi n v e s t i g a t et h ew a t e ra b s o r p t i o na n dm o r p h o l o g yo ft h et a b l e t s 1 1 1 er e s u l t s i n d i c a t e d ，u n d e rh i g h e rr e l a t i v eh u m i d i t y , w a t e ru p t a k eo fo r g a n i cf i l mc o a t i n g t a b l e t sw a sh i g h e ra n dt h es u r f a c ew a sr o u g hw i t hs m a l lc r a c k s o t h e r w i s ea q u e o u s d i s p e r s i o nc o a t i n gt a b l e t sw a ss m o o t h t h ek i n e t c so ft h ea q u e o u sd i s p e r s i o n c o a t i n gt a b l e t sc o n t a i n i n gt w od i f f e r e n td r u g sw e r es i m u l a t e d , t h ez e r o - 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