药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

1,解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用，少数药物仅有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。,解热镇痛药和非甾体抗炎药,2,自1971年英国的JohnVane发现了环氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市，全世界每天约有3000万人使用这类药物来缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。,解热镇痛药和非甾体抗炎药,3,第一节解热镇痛药,解热镇痛药,4,解热镇痛药的作用机制,解热作用,作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高的体温调节降至正常。,使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响,解热镇痛药,5,镇痛作用,该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。,解热镇痛药,6,解热镇痛药的分类,解热镇痛药,7,1.1水杨酸类解热镇痛药,发展史,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。,解热镇痛药,8,解热镇痛药,9,1875年Buss（巴斯）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。,水杨酸钠,解热镇痛药,10,水杨酸,水杨酰胺,双水杨酸酯,贝诺酯,解热镇痛药,11,1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（asprin），至今已有100多年的历史。,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸,阿司匹林,解热镇痛药,12,1,2,5,二氟尼柳,水杨酸胆碱,抗炎活性比aspirin强4倍。,salicylicacid和胆碱成盐后，加速salicylicacid的吸收，口服后血药浓度在10min内达峰。,解热镇痛药,13,阿司匹林铝,赖氨匹林,aspirin的盐类衍生物，在胃内不分解，因此对胃无刺激。,对胃刺激小，水溶性好，可制成注射剂，起效快。,解热镇痛药,14,水杨酸类解热镇痛药的代表药物,解热镇痛药,15,16,但含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。,17,18,19,20,临床用途,1、解热、镇痛、抗炎,2、具有强效的抗血小板聚集作用,3、预防结肠癌,解热镇痛药,21,副作用：,可引起胃肠道出血或溃疡,本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。,解热镇痛药,22,23,24,苯胺类,1886年,发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。,1887年,合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。,上世纪70年代,发现非那西汀有肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。,1893年,对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。,发展,25,1.2苯胺类解热镇痛药,发展史,苯胺,乙酰苯胺（1886）,被称为退热冰。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。,解热镇痛药,26,非那西丁（1887）,它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。,对乙酰氨基酚（1893）,临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与aspirin相当，但无抗炎作用。,解热镇痛药,27,代表药物,解热镇痛药,28,结构和命名,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,解热镇痛药,29,理化性质,酸性：白色结晶，微带酸性稳定性：空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25）。,解热镇痛药,（酸性或碱性溶液中水解）,30,水解、氧化反应,溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。,解热镇痛药,31,鉴别反应,1、对乙酰氨基酚水溶液+三氯化铁,紫色,2、水解后重氮化-偶合反应,解热镇痛药,（Fecl3反应）,32,合成路线,解热镇痛药,33,对乙酰氨基酚,代谢,药效和药理,理化性质,解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤,34,01,02,03,04,泰诺成分,扑热息痛,解热镇痛,盐酸伪麻黄碱,减充血剂,氢溴酸右美沙酚,镇咳,马来酸氯苯那敏,缓解过敏,35,苯乐来(扑炎痛、贝诺酯),孪药Twindrug,本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。,36,前药,拼合原理,前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。,把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。,重要概念,37,解热镇痛药,38,解热镇痛药,39,解热镇痛药,40,41,42,第二节非甾体抗炎药,非甾体抗炎药,43,非甾体抗炎药,炎症机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿、疼痛等。,44,非甾体抗炎药,45,炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分转化成为游离状态的AA，释放出的AA经过环氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）两条途径进行代谢。产出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎症介质，从而导致炎症的发生。,phospholipids,PLA2,ArachidonicAcid,5-LO,COX,PGs,LTs,炎症的发生与抗炎药的作用机制,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,非甾体抗炎药,46,非甾体抗炎药的分类,非甾体抗炎药,芳基丙酸类：布洛芬、萘普生,5,吡唑酮类：羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,3,苯乙酸类：双氯芬酸钠,4,6,1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,吲哚乙酸类：吲哚美辛,47,2.1吡唑酮类非甾体抗炎药,48,49,50,代表药物,非甾体抗炎药,51,结构和命名,4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,1,2,3,4,5,非甾体抗炎药,吡唑烷,52,非甾体抗炎药,53,54,55,理化性质,1.酸性,非甾体抗炎药,3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：,56,非甾体抗炎药,57,58,59,60,非甾体抗炎药的分类,非甾体抗炎药,5,吡唑酮类：羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,3,苯乙酸类：双氯芬酸钠,4,6,1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,吲哚乙酸类：吲哚美辛,芳基丙酸类：布洛芬、萘普生,61,2.2邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药,生物电子等排原理,水杨酸,甲芬那酸,非甾体抗炎药,62,传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（键角、杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等,非甾体抗炎药,63,代表药物,非甾体抗炎药,64,结构和命名,2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoicacid,2-（2,3-二甲基苯基）氨基-苯甲酸,1,2,1,2,3,非甾体抗炎药,65,理化性质,1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧光；2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。,非甾体抗炎药,66,构效关系,1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与受体结合；2、N以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置换，活性降低；3、将-NH2移到间、对位，与水杨酸的结构相似性降低，活性消失。,非甾体抗炎药,67,非甾体抗炎药,68,非甾体抗炎药的分类,非甾体抗炎药,5,吡唑酮类：羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,3,苯乙酸类：双氯芬酸钠,4,6,1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,吲哚乙酸类：吲哚美辛,芳基丙酸类：布洛芬、萘普生,69,2.3吲哚乙酸类非甾体抗炎药,非甾体抗炎药,70,结构和命名,2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid,非甾体抗炎药,71,理化性质,1、酸性,2、水解反应,非甾体抗炎药,72,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,对氯苯甲酸,5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚,所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。,CH3,非甾体抗炎药,73,3、鉴别反应,A、吲哚美辛的NaOH溶液+重铬酸钾+硫酸,紫色,B、吲哚美辛+亚硝酸钠+HCl,绿色,黄色,非甾体抗炎药,74,临床用途,吲哚美辛是一个强力的镇痛消炎药，临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。,非甾体抗炎药,75,76,77,非甾体抗炎药的分类,非甾体抗炎药,5,吡唑酮类：羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,3,苯乙酸类：双氯芬酸钠,4,6,1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,吲哚乙酸类：吲哚美辛,芳基丙酸类：布洛芬、萘普生,78,2.4芳基丙酸类非甾体抗炎药,4-异丁基苯乙酸,4-异丁基-甲基苯乙酸,布替布芬,布洛芬抗炎作用，毒性,是这类药物中首先应用于临床的，但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。,抗炎作用与布洛芬相似，而致溃疡作用较轻。,非甾体抗炎药,79,代表药物,又名异丁苯丙酸,结构与命名,2-(4-异丁基苯基)丙酸,布洛芬（ibuprofen）,-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,2,1,3,非甾体抗炎药,80,81,理化性质,*,1、含有手性C，用外消旋体。,2、有酸性,非甾体抗炎药,82,83,84,85,86,87,非甾体抗炎药的分类,非甾体抗炎药,5,吡唑酮类：羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,3,苯乙酸类：双氯芬酸钠,4,6,1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,吲哚乙酸类：吲哚美辛,芳基丙酸类：布洛芬、萘普生,88,代表药：双氯芬酸钠,区别甲氯芬那酸,四、苯乙酸类,89,2.5苯乙酸类非甾体抗炎药,结构与命名,90,91,92,93,94,95,非甾体抗炎药的分类,非甾体抗炎药,5,吡唑酮类：羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,3,苯乙酸类：双氯芬酸钠,4,6,1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,吲哚乙酸类：吲哚美辛