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大容量注射剂药品生产验证的研究及应用 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用 中文提要 药品生产质量规范( g o o dm a n u f a c t u r i n gp r a c t i c e ，g m p ) 最早于1 9 6 3 年在美国首 先开始实施。1 9 6 7 年世界卫生组织( w h o ) 在国际药典的附录中收录了该制度。 我国于1 9 8 8 年导入了g m p ，并在1 9 9 9 年开始对国内药品生产厂家强制实施g m p 规范。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，g m p 的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向： 一是规范的标准“国际化 ，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二 是“规范 朝着“治本的方向深化，验证概念的形成和发展则是g m p 朝着“治本” 方向深化的一项瞩目成就。 本文围绕确保大容量注射剂药品的生产质量水平，针对其生产过程中的不同关键 生产工序和关键控制点，在系统化、科学化和创新化方面着重进行了研究并发展了相 应的验证方法。本文在以下几个方面进行了论述： 首先，对药品生产环境的验证时所采用的系统化方法进行了探讨。良好的无菌保 证生产环境是生产符合质量要求的基础，系统设计的验证方法具有十分重要的意义。 其次，对建立的生产工艺验证所采用的科学化方法进行阐述，用以证明建立的 生产工艺能够满足工艺要求，其中间控制参数及成品结果能够达到预先设定的标准 和要求。 最后，对灭菌生产工艺的验证所采用的新方法进行探讨，优化灭菌工艺，实现和 保障高质量产品的生产。 通过本文研究，可以证明，按照系统的，科学的和创新的方法设计验证方案并实 施，可以有效确保大容量注射剂药品的质量满足g m p 要求。 关键词：大容量注射剂生产；品质管理；验证；灭菌 作者：邹伟 指导教师：朱健 s t u d ya n da p p l i c a t i o nf o rt h ev a l i d a t i o no f i n f u s i o nd r u gp r o d u c t i o n a b s t r a c t v a l i d a t i o np r o c e d u r ei ni n f u s i o nd r u gp r o d u c t i o n ： i n v e s t i g a t i o na n da p p l i c a t i o n a b s t r a c t g o o dm a n u f a c t u r i n gp r a c t i c e ( g m p ) i sf i s f l ye x e c u l t e da tu s as i n c e19 6 3 i n19 6 7 ， w h oh a se m b o d i e dt h ep o l i c ya tt h ea p p e n d i xo fi n t e r n a t i o n a lp h a r m a c o p e i a 田1 eg m p w a si n t r o d u c e di n t oo u rc o u n t r yi n19 8 8 a f t e r19 9 8 ，t h ed o m e s t i cp h a r m a c e u t i c a l m a n u f a c t u r e rw a sc o m p e l l e dt oi m p l e m e n tg m p d u r i n gt h el o n g - t e r md e v e l o p m e n to f a c t u a lp r o d u c t i o n , t h eh u m a nb e i n gd e e p e n st h e i ri n s i g h tf o rt h ed r u gp r o d u c t i o na n d q u a l i t ya s s u r a n c em e t h o d ss t e pb ys t e p a c c o r d i n g l y , t h ec o n t e n to fg m pi su p d a t e c o n s e q u e n t l y t or e v i e wt h ev e r s i o nd e v e l o p m e n to fg m p , t w ot r e n d sc a nb ed i s c l o s e d ： o n ei st h es t a n d a r dt ob ei n t e r n a t i o n a li e t h en a t i o n a ls t a n d a r da p p r o a c ht ot h e i n t e r n a t i o n a lo ri sr e p l a c e dw i mt h ei n t e r n a t i o n a lo n e ；t h es e c o n di st h a tt h ep r a c t i c ei s d e e p e n i n gt os o l v et h er o o tc a u s e t h ec o n c e p to fv a l i d a t i o ni st h eg m pd e e p i n gt ot h e d i r e c t i o no fr o o tc a u s es o l v i n g 。 t h i st h e s i sf o c u s e so ne n s u r i n gt h ep r o d u c t i o nq u a l i t ya s s u r a n c el e v e lo fi n f u s i o nd r u g s t u d yt h er e l a t i n gv a l i d a t i o nb ym e a n so ft h es y s t e m a t i cm e t h o d ，s c i e n t i f i cm e t h o da n d i n n o v a t i o nm e t h o da g a i n s tt h ed i f f e r e n tp r o d u c t i o np r o c e s sa n dc r i t i c a lc o n t r o lp o i n tb y m e a n so ft h es y s t e m a t i cm e t h o d ，s c i e n t i f i cm e t h o da n di n n o v a t i o nm e t h o d t h i st h e s i s e m p h a s i so nt h ef o l l o w i n gp r o c e s s ： i nt h ef i r s tp a r t , t h es y s t e m a t i cv a l i d a t i o nm e t h o df o r t h ee n v i r o n m e n to fd r u g p r o d u c t i o nw a sa n a l y s i z e d p r o d u c t i o ne n v i r o n m e n t 、析mg o o ds t e r i l i z e da s s u r a n c ei st h e f o u n d a t i o nt ok e e pt h eq u a l i t yr e q u i r e m e n to fp r o d u c t i o n t h eg o o dd e s i g n e dv a l i d a t i o n m e t h o dh a st h ee l e m e n t a r ym e a n i n g i nt h es e c o n dp a r t , t h ee s t a b l i s h e dp r o d u c t i o nw a sv a l i d a t e dp r o c e s sb ys c i e n t i f i c m e t h o dc a nm e e tt h ep r o c e s sr e q u i r e m e n ta n dt h ei np r o c e s sc o n t r o lp a r a m e t e r sa n df i n a l t e s tr e s u l tc a nm e e tp r e s e ts p e c i f i c a t i o n i nt h et h i r dp a r t , t h ei n n o v a t e dm e t h o do fs t e r i l i z a t i o np r o c e s sv a l i d a t i o nw a s d i s c u s s e d g o o dv a l i d a t i o np r o c e s si st h ek e yf a c t o rt oi n s u l tt h eq u a l i t yo fi n f u s i o n w i t ht h e s ei n v e s t i g a t i o n ，t h ec u r r e n tt h e s i sp r o v e st h a td e s i g nt h ev a l i d a t i o np r o t o c o l a n de x e c u t ei tb yt h es y s t e m a t i c ，s c i e n t i f i ca n di n n o v a t e dm e t h o dc r i ae n s u r et h ep r o d u c t i o n q u a l i t yo fi n f u s i o nt om e e tt h eg m pr e q u i r e m e n t k e y w o r d s ：v a l i d a t i o n , q u a l i f i c a t i o n ，s t e r i l i z a t i o n w r i t t e n b yz o uw ，e i s u p e r v i s e db yz h uj i a n 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权的声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进 行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含 其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学 或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律 责任。 僦燧名：牡日 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文 合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本 人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文 外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分 内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 僦躲盔正日期：塑坐二型， 导师签名：燃日期：銎盟二! ：竺 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第一章绪论 第一章绪论 世界上第一个药品生产质量管理规范【1 1 ( g o o dm a n u f a c t u r i n gp r a c t i c e ，g m p ) 1 9 6 2 年在美国诞生。药品生产质量管理规范的理论在此后6 年多时间中经受了考验，获得 了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1 9 6 9 年世 界卫生组织( w h o ，w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n ) g m p 的公布标志着g m p 的理论和实践 从那时候起已经从一国走向世界。 在以后的2 0 多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在 国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订 或修订了自己的药品生产质量管理规范。我国于1 9 8 8 年3 月1 7 日公布了药品生产 质量管理规范( 此后简称规范或g m p ) t ，1 9 9 2 年发布了修订版。国家药品监督 管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1 9 9 9 年6 月公布了修订后的药 品生产质量管理规范( 1 9 9 8 年修订) 。 在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，g m p 的内容也不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向： 一是规范标准的“国际化，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二 是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是g m p 朝着“治本” 方向深化的一项瞩目成就。【2 】 本章的目的是介绍大容量注射剂验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及 其意义，即它在大容量注射剂验证药品生产和质量保证中的地位和作用，以此作为本 论文的引导，建立适合大容量注射剂验证方案并对其适用性进行判定及讨论。 1 1 验证的由来 同一切事物一样，g m p 的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规 则。世界上第一个g m p 于- 1 9 6 2 年诞生在先进的工业国美国。在实施g m p 的初 期，并不存在验证这一确保药品质量的关键性环节，验证是美国f d a 对污染输液所致 触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第一苹绪论 验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。【3 】 一o 世纪5 0 至6 0 年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。 1 9 7 0 至1 9 7 6 年，爆发了一系列的败血症病例。1 9 7 1 年3 月第一周内，美国 7 个州的8 所医院发生丁1 5 0 起败血症病例；一周后，败血症病例激增至3 5 0 人；1 9 7 1 年3 月2 7 日止，总数达到4 0 5 个病例。污染菌为欧文氏菌而n l zs p p ) 或阴沟肠 杆菌( e n t e r - - o b a e t e r c l o a e a e ) 。1 9 7 2 年，英国德旺波特( d e v o n p o r t ) 医院污染的葡萄糖 输液导致6 起败血症死亡病例。 1 9 7 6 年据美国会计总局( g e n e r a la c c o u n t i n go t i i c e ) 的统计：1 9 6 5 年7 月1 日 至1 9 7 5 年1 1 月l o 日期间，从市场撤回l v p ( l a r g ev o l u m ep a r e m t e r a l ，大容量注射剂) 产品的事件超过6 0 0 起，4 1 0 名病人受到伤害，5 4 人死亡；1 9 7 2 年至1 9 8 6 年的1 5 年间，从市场撤回输液产品的事件高达7 0 0 多起，其中1 9 7 3 年为2 2 5 起。【4 】 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致 f d a 成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查考虑到输液污 染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。 他们先从美国4 个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小 容量注射剂生产厂【5 】。调查的内容涉及以下各个方面： ( 1 ) 水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系 统，灭菌冷却水系统； ( 2 ) 厂房及空调净化系统； ( 3 ) 灭菌柜的设计、结构及运行管理； ( 4 ) 产品的最终灭菌； ( 5 ) 氮气、压缩空气的生产、分配及使用； ( 6 ) 与产品质量相关的公用设备； ( 7 ) 仪表、仪器及实验室管理； ( 8 ) 注射剂生产作业及质量控制的全过程： 调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业 没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无 菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问 题f d a 从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空 2 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用 第一章绪论 调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程例如，调查中f d a 发 现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭 苗柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产 品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人员 缺乏必要的培训等f d a 将这类问题归结为“过程失控”企业在投入生产运行 时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的 监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及 时采取必要的纠偏措施。f d a 从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检 验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，f d a 当 时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过 对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过 程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1 9 7 6 年6 月1 日发 布的“大容量注射剂g m p 规程( 草案) ”，它首次将验证以文件的形式载人g m p 史册。 实践证明，验证使g m p 的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是 g m p 发展史上新的里程碑。【6 】 1 2 验证的术语 由于各个国家g m p 发展的不平衡：验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不 同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段 时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是 指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件。实际生产中采用的工艺条件通常 以程序来描述，如1 1 5 c ，3 5 r a i n ，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件 下方能验证。这种状况不利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名 词的含义，本章收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。 - q ( 1 )b i o b u r d e n 生物负荷存在于原辅材料及其中间产物中的微生物( 杂菌或 标准中规定菌株) 的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果( 杂菌或标准中规 定菌株) 没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污 染茵论处。生物负荷试验包括总菌落数( 污染水平) 及污染菌耐热性检查。 ( 2 ) c o n c u r r e n tv a l i d a t i o n 同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第一章绪论 证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到 预定要求的一系列活动。 ( 3 ) d e s i g nq u a l i f i c a t i o n ( d q ) 设计确认 通常指对项目设计方案的预审查， 包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供 应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会 造成项目的先天性缺陷。 ( 4 ) h v a c 空调净化系统是h e a t i n gv e n t i l a t i o na n da i rc o n d i t i o n i n g 的译意。 洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。 ( 5 )i n s t a l l a t i o n q u a l i f i c a t i o n ( i q ) 安装确认指机器设备安装后进行的各种系 统检查及技术资料的文件化工作。 ( 6 )o p e r a t i o n a lq u a l i f i c a t i o n ( o q ) 运行确认为证明设备或系统达到设定要求 而进行的各种运行试验及文件化工作。 ( 7 )o u t - - o f - - s p e c i f i c a t i o nr e s u l t s 检验不合格结果指检验不符合注册标 准或药典标准的结果。当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允 许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。 ( 8 ) p e r f o r m a n c eq u a l i f i c a t i o ni f , q ) 性能确认为证明设备或系统达到设计 性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。 ( 9 ) p i p i n g & i n s t r u m e n td i a g r a m s ( p & i d s ) 管线仪表图。 ( 1 0 ) p o l y - - a l p h ao l e f i n ( p a o ) 聚一q 烯烃一种用于高效过滤器检漏的新 材料。 ( 1 1 ) p r o c e s sf l o wd i a g r a m s ( p f d s ) 工艺流程图。 ( 1 2 ) p r o d u c tv a l i d a t i o n 产品验证指在特定监控条件下的试生产。在试生产 期间，为了在正式投入常规生产能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样 品，包括半成品及环境监控( 必要时) 的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳 定性考察试验。 ( 1 3 ) p r o c e s sv a l i d a t i o n 工艺验证也可译作过程验证，常指与加工产品有关 的工艺过程的验证。 ( 1 4 ) p r o s p e c t i v ev a l i d a t i o n 前验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料 等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。 4 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第一章绪论 ( 1 5 ) r e t r o s p e c t i v ev a l i d a t i o n 回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础 的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。 ( 1 6 ) r e v a l i d a t i o n 再验证系指项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验 证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。 关键工艺往往需要定期进行再验证。 ( 17 ) s i p 在线灭菌s t e r i l i z a t i o ni np l a c e 的译意，常指系统或设备在原安装位 置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。冻干腔室用环氧乙烷灭菌也属在线灭菌。 ( 18 ) t u r n o v e rp a c k a g e s 验证文件集系指验证总计划、验证计划、验证方案 草案及验证实施过程中收集的各种验证资料类文件的总称。 ( 1 9 ) v a l i d a t i o np r o t o c o l 验证方案一个阐述如何进行验证并确定验证合格 标准的书面计划。举例来说，某一生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数 或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、验证试验的次数和验 证结果可以认可的标准。同批生产记录相类似，验证方案通常由三大部分组成：一是 指令，阐述检查、校正及试验的具体内容，二是设定的标准，即检查及试验应达到什 么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。【8 】 不同标准中，同一英文单词可能有不同的译文。如在制药工业中，p r o d u c t 通常 指药品，在i s o d i s8 4 0 2 - - 1 9 9 1 质量管理与质量保证词汇中，则指活动或过程 的结果，它可以指硬件、软件、它们的组合甚至可以是其对环境的影响；v a l i d a t i o n 在该词汇中译作确认。在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二 是不要将设备与工艺截然分开，把注意力过多放在词义上，以致忘却了“工艺以设备 为基础，设备离了工艺就失去意义 的事实。f 9 】 1 3 验证的内涵 我国规范( 1 9 9 8 年修订) 在第十四章第八十五条将验证界定为“证明任何程序、 生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动 。 可见，验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施g m p 的基础。 多年来g m p 的实践使越来越多的人认识到： ( 1 ) 药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准，以便做到“有 章可循，照章办事 ；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证 5 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用 第一章绪论 的结果为基础。 ( 2 ) 人员实施g m p 需要按“标准 对各种过程进行控制，实现过程确实受控的 目标。 ( 3 ) 过程管理遵循动态法则。在按“标准 对影响质量的各个因素加以监控的同 时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制订的合理性及有效性，或对 已验证状态是否发生了漂移作出评估，进而通过再验证的手段或对历史数据进行回顾 总结的办法对“标准 进行必要而适当的修订。“标准 应依托于过程并最终为过程 受控服务。0 0 1 从历史的回顾及自身的实践中可以得出这样的结论，即企业常规的生产运行需要 确立可靠的运行标准。这一广义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、 设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程，如人员通过培训考核上岗 等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂如未经验证投入运行，可 视为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多 年的药厂，如不以回顾性验证的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键 的工艺不作适当的再验证或对已验证过的状态缺乏有效的监控，它也不可能做到过程 受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂批的产品都达到了规定的 标准。 验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施g m p 的重要证 据。 1 4 验证合格标准的确定 在关于验证内涵的讨论中已经提到，验证是确立并保持企业稳定可靠运行状态的 必要手段，因而验证合格的标准远远超出了成品质量标准的范围。它总体上包括管理 标准及技术标准两大方面。实施验证必须确立适当的验证合格标准，它是企业质量定 位的基础。 从技术及经济的观点来看，作为验证合格的标准，必须具备三个基本条件：现实 性、可验证性和安全性。 ( 1 ) 现实性 即验证不能超越客观物质条件的限制或造成沉重的经济负担，以至无法实施。例 6 大容量注射荆药品生产验证的研究及应用第一章绪论 如无菌冻干粉针剂生产中，新型的设备已有了在线清洁及在线灭菌系统( 见图1 - - 6 ) ， 但老一些的设备没有在线清洁系统，特别是一些小型的设备，批量很小，不能要求企 业都毫无例外地采用在线清洁的方式进行清洁。对于这类冻干机来说，手工清洁法可 能是企业惟一的选择。要是这类设备具有在线灭菌的功能，有了保证产品安全性的主 要手段，用电力纺将纱布包住、灭菌，或使用经无菌过滤的消毒酒精对腔室进行擦拭 清洁也是一种选择。为了降低纱布掉纤维的风险，通常要求作一次性使用。在这些现 实的条件下，再来制订验证的具体标准。如果冻干机既无在线灭菌的设备，又只能用 手工法清洁，那么微生物污染的风险就比较大，在培养基无菌灌装时，是很难通过验 证的。 ( 2 ) 可验证性 即标准是否达到，可以通过检验或其他适当的手段加以证实。 ( 3 ) 安全性 标准应能保证产品的安全。作为药品生产企业，验证合格的标准应以保证产品的 安全性作为先决条件。一个错误或不合理设计及建造的系统，应当在适当改造后再用 验证的方法去证明它的可靠性，而不要用有限试验的结果替它的不合理性辩护。例如 某无菌药品生产厂，因净化空调系统设计中没有考虑值班风机，为了节约能量，采用 白天运行晚上关闭的办法。事实上，静态条件下微粒及沉降菌测试的结果并不能为产 品的安全性提供有效的证据，更不能用澄明度检查结果的汇总数据采证明不设值班风 机的合理性。在设定验证合格标准时，应遵循以下原则。 ( a ) 凡我国规范及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规的要求 及设计标准。如厂房的洁净度、可灭菌注射剂的灭菌程序，不得使用含石棉的过滤器， 与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。 生产用注射用水应在制备后6 h 内使用，制备后4 h 内灭菌7 2 h 内使用，或者在8 0 以上保温、6 5 以上保温循环或4 c 以下存放等。如企业设备或工艺确有其特殊性， 需要采用更适合本企业的方法，那就需通过验证，用验证的数据来证明所采用方法的 合理性。 ( b ) 国内尚无法定标准而世界卫生组织w h og m p 已有明确要求或国际医药 界已有公认惯例的，可作为本企业设定验证标准的参考依据。如最终灭菌产品污染菌 存活的概率低于百万分之一( 中国药典2 0 0 0 年版已收载此标准，但许多小针品种达不 7 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第章绪论 到规定的灭菌要求) ；非最终灭菌注射剂3 批通过3 0 0 0 瓶的培养基灌装，每批低于o 1 的染菌率( 置信度9 5 ) ；洁净区实施动态监控标准，除菌过滤器在使用前后应采用 适当方法( 如发泡点试验法) 检查其完好性，同只过滤器的使用不得超过一个工作 日，除非经过验证i l i b 00p i 等等。专家们认为，我国已经加入世贸组织，在这样的条件下 采用国际通用标准已势在必行。因此。，可能条件下在验证中采用国际通用的标准是明 智的选择。 ( c ) 从全面质量管理的观念出发来设定验证方案及有关标准。在许多情况下， 特别是管理方面的标准，合格标准有时难以量化，难以从现成的资料上去寻找制订标 准的依据。企业应从验证的内涵上，从全面质量管理的观念出发，根据工艺、设备及 人员的实际情况自行设定标准。以人员的培训和考核为例，一些企业的做法是除理论 考核外，还规定了实际操作的标准，他们将已知无菌的样品让被考核人员进行实际操 作，只有1 0 0 批样品的检验均为阴性结果时，人员方可从事产品的无菌检查。又如当 无菌作业区需增添新员工时，除了理论及实践课程外，还利用每年2 次培养基灌装的 机会来考核新员工，让其在培养基灌装试验中担任里要角色，如培养基试验达到了标 准，此员工方能从事无菌灌装产品的生产。这类企业的做法司供参考。 还可以颗粒干燥用烘房的验证为例来讨论标准问题。按验证的一般程序，完成安 装确认及运行确认后烘房即可投入使用。当引入稳定性较差的新品时，不要以为安装 确认及运行确认已经做过了，即可按工艺要求设定烘房的温度和时间参数，着手进行 新品的产品验证，再用成品检验的结果来评价“干燥工序 的可靠性和重现性，即用 成品检验的结果作为颗粒于燥验证合格的标准。这样做存在质量风险。因为空载时， 烘房腔室内的温差一般可小于5 ，但在装载时，设计及安装存在缺陷的烘房温差可 能要大得多。这样，高温点的颗粒有可能产生降解，而低温点的尚没达到干燥要求。 产品的成品检验由于取样的局限性，往往反映不出这种偏差。比较合理的做法是：第 一步应用再验证的方式复查装载时的热分布状况，然后取不同温度点的颗粒测定其含 量降解物及水分，看指标是否在规定的范围内，以此设定干燥程序的控制参数；在 此基础上再进行产品验证。 制订验证合格标准中还有一个重要问题是样品的代表性及取样计划。例如，现在 有些生产冻干粉针剂的企业以福尔马林熏蒸法对冻干腔室灭菌，然后用棉签法或沉降 碟法取样，来证明熏蒸的有效性。棉签法或沉降碟法取样有很大的局限性，它们不足 8 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用 第一章绪论 以说明熏蒸的合理性及有效性。从科学性及对产品的安全性上看，这样落后的消毒方 式及取样法在科学技术发达的今天是难以接受的。又如，在一些无菌制剂生产厂，由 于产品处方或工艺设备条件方面的问题，产品只能用流通蒸汽灭菌，而对生产过程总 的污染情况不作监控，企图以成品无菌检查的结果来证明灭菌的有效性。这是对我国 药典标准的误解。中国药典2 0 0 0 年版在灭菌法的附则中，对灭菌达到的标准已有明确 的阐述：产品经灭菌后，产品中污染菌存活的概率应低于百万分之一。药液中灭菌前 污染菌的耐热性及污染水平是评估无菌是否达标的先决条件。这样的试验不做，灭菌 达标就失去了基础。在验证讨论中，往往会碰到一个问题，即工艺验证与产品验证的 关系。有人认为产品验证属工艺验证，他们认为工艺验证涵盖了产品验证，这种观点 并没有错。一般说来，工艺验证的范围要宽一些，产品验证的范围窄。众所周知，i q 及o q 主要是检查设备本身在其规定运行参数范围下的功能，并完成技术资料( 说明书、 维修手册、安装竣工图、安装过程中出现的问题及解决办法、安装运行综合评估、安 装验收报告等) 的档案化工作。系统及工艺设备的设计总是会考虑各种产品的特点及通 用要求，因而其运行参数及范围必然要宽一些，然而在生产某特殊产品时，宽范围的 工艺参数或设定的条件可能满足不了特殊品种生产的质量要求，所以需要在设备或系 统的某一定范围内进行试验，这即是所谓的工艺验证，它实际是指设备、系统在某具 体品种生产条件下进行的各种必要试验，具有准模拟生产或模拟生产的性质，工艺验 证以产品验证为终点。验证过程其实是个动态的过程，前者与后者并不能截然分开。 然而，i q 和o q 的要求与工艺验证毕竟是有区别的，二者是不同阶段的工作。工艺验 证的先决条件是完成i q 、o q 。我国规范( 1 9 9 8 年修订) 第四章中提到了设备验证， 它的实际内容应当是i q 及o q ，此后即转人工艺验证阶段。也有学者利用一个简单 的数学模式来阐述d q 、i q 、o q 、p q 与验证的关系，即 验证= ( d q 、i q 、o q 、p q ) 式中，n 表示系统、设备。 l 可见，物料及程序可结合设备一起在工艺验证中同时完成。这种表达方式有助于 对g m p 及验证涵义的理解。 【1 1 】 1 5 大容量注射剂的生产工艺验证 大容量注射剂俗称大输液，是指供静脉滴注、装量在1 0 0 m , 以上的输液制剂。 9 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第一章绪论 鉴于其用药时，直接进入血液，进而参与药物代谢，因此，该剂型的药物有起效快的 特点。 同时，由于其用药直接进入血液，因此，其用药风险也远大于其他剂型的药物。 因此，如果确保大容量注射液药品的安全性和质量保证水平是目前国内医药企业关注 的焦点。近些年来国内外发生的药品不良反应及用药事故，许多与大容量注射液质量 控制及相应的保证体系有关。为能够提供适当可信的质量保证体系，现通常采用验证 的方法。它的验证通常应采用前验证的方式，内容包括3 个大的组成部分：厂房设 施、生产工艺和灭菌工艺。 然而，笔者对当前国内一些生产大容量注射液企业进行审计后发现，相当一些企 业所采用的工艺验证方法简单教条，往往不同剂型，不同品种，不同工艺的输液采用 类似的工艺验证方法。其设计的工艺验证方案存在结构单一，逻辑混乱的问题，缺乏 系统性、科学性和创新性的特点。验证收集的数据也存在明显漏洞。无法达到证明被 验证的对象能够满足使用要求和g m p 要求的目的。笔者调查后发现上述问题出现的 原因为如下两点： ( 1 )对验证的重要性了解不够并对验证目的理解错误。对一些厂家来说，验 证只是g m p 要求，只要进行了验证，能在官方的审计中通过，最终能上市生产，就 达到了验证目的。 ( 2 )缺乏良好的验证设计指导方法，对验证理解不够，从而无法建立科学合 理的验证方案。 针对( 1 ) 中出现情况，笔者认为，国家药监部门应充分发挥监督管理功能，并 通过培训，加强医药企业对于验证作用的认识，提高企业关键人员的意识水平。 针对( 2 ) ，笔者认为，进行验证设计必须把握系统性、科学性和创新性的原则。 首先，对于一个系统( 指生产设旌、生产工艺、灭菌工艺等) 进行验证这不是一个孤 立的过程。应良好把握该系统建立后的时间逻辑性，确保验证能够将每一个关键控制 要点和每一个系统变更都包含到。因此，验证是个系统工作，通常不是做一次，就能 对一个大系统完成整个验证，需要确定验证的阶段。分阶段，有层次的实施验证。其 次，验证需具备科学性。通过对不同关键控制点的进行大量、细化的采样和试验，验 证整个生产工艺是否为最优，能够确保在较低成本的运作下，获得高质量的产品。这 是验证的最终目的，离不开科学的验证方案设计。最后，验证方案的建立需有创新性。 1 0 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用 第一章绪论 每一个验证对象均有不同的特点。因此，实施验证绝不是照搬一些验证方案模板，收 集些数据以应付检查。对于不同的验证对象，应考虑针对其特点，建立值得采信的验 证方案，从而来证明所建立的生产的产品是安全可靠的。 本文力图从理论及实践两个方面对验证的各个环节展开讨论，并着力于阐述如何 建立系统性、科学性和创新性的验证方案。考虑到指导和实施验证所需的可操作性， 在文中结合某大型国外大容量注射剂生产验证经验，针对厂房设施、生产工艺和灭菌 工艺的要求，并以此进行验证试验，通过详尽的验证结果和分析，以证明通过适当的 验证方案和实施方法，能够达到生产验证的要求，并满足药品生产质量的规定，从而 给社会提供安全的、质量稳定的大容量注射剂药品。 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第二章洁净环境确认方案系统化建立的探讨 第二章洁净环境确认方案系统化建立的探讨 2 1 引言 2 1 1 洁净环境确认的概述 g m p ( 1 9 9 8 年修订) 对药品生产企业厂房与设施的要求因为厂房与设施是药品生 产的重要条件，是实现g m p 的“硬件 ；w h o 及各国的g m p 中均有关于厂房与设 施的专门章节。国家药品监督管理局1 9 9 8 年修订的药品生产质量管理规范 ( 以 下简称规范) 第三章和第四章亦对厂房与设施条件作了具体要求。 g m p 规定：制剂，原料药的精、烘、包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触 的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘 粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减 少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。因此药品生产企业的洁净室有其自身 的特点，它同时兼顾了诸如电子行业以控制微粒为目的的工业洁净厂房以及医院手术 室等以控制微生物为主要目的的生物洁净室的要求。【1 2 】 ， 因此，对于药品生产企业的洁净室，我们通常需要控制空气环境中的颗粒污染和 微生物污染 就控制环境中的微粒而言，对药品生产企业洁净室同样重要。微粒，特别是尘粒 的存在直接影响药品质量，危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如药品被7 21 11 1 1 的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓 或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。粒子进入血管系统对人体的危害，与粒子数量、 粒径及理化性质有关。许多国家的药典对微粒污染均有控制标准：美国药典( u s p ) 2 4 版规定每瓶输液中大于或等于1 0 9 m 的粒子不得超过1 00 0 0 个，大于或等于2 5 1 u n 的 粒子不得超过2 0 0 0 个；英国药典( b p 自1 9 7 3 年版起规定，每毫升输液中大于或等 于2 1 a m 的粒子不得超过1 0 0 0 个，大于或等于5 1 t m 的粒子不得超过1 0 0 个；我国药 典1 9 8 5 年版首次对输液不溶性微粒作出限定，规定每毫升中大于或等于1 0 1 a m 的粒 子不得超过5 0 个，大于或等于2 5 1 a m 的粒子不得超过5 个。除输液外，其他注射剂、 滴眼剂和口服剂等也都要求在洁净的环境中生产，只是各自要求的洁净度不尽相同。 1 2 大容量注射剂药品生产验证的研究及应用第二章洁净环境确认方案系统化建立的探讨 根据这个要求，在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节， 如室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出必要的规定，此外还必须对 进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理，分为人流通道和物流通道。1 1 3 1 然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。药品，鉴于它治病 救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物微粒要加以限制外，还必须 对有生命的污染物微生物做出必要的规定。因为它们对药品的污染比微粒更甚， 不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌，可以在一切地方产生， 有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着在灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气 中。微生物污染是指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。由于微生 物不断生长和繁殖，因此它是“活的粒子 。不同环境中微生物量也不相同f 参见表 2 - 1 ) 。在温度、湿度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖2 4 , - - - 1 0 2 1 倍，因而对微 生物的控制尤为重要，也更为棘手。【1 4 】 表2 - 1 不同环境中微生物量 注射药如果被细菌污染，轻则导致患者局部红肿化脓，重则可引起全身细菌性感 染性疾病。口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和 螨卵外，对霉菌和杂菌也要进行限制。 正是因为这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物 加以控制。国家药品监督