（化学工程专业论文）粉唑醇的合成.pdf

湃江大学硕士学位论文 y9 暴曩3 1 9 摘要 粉穗簿是_ 辩i 于农干篝物灏良好静杀粪藩帮。本文戳氟苯和邻氟笨甲酰氯为起始舔 辩，经过付一克酰慕化反应、c o r e y c h a y k o v s k y 反应和环氧化台物碱性条件下的开 环反应，最终合成了粉唑醇。 通过实验，对三步反应进行了爨化，搜烈了较能黪反应条 孛，扶焉褥到了较藤 戆反应峻率。第一步为，f 寸一克溅基讫反应，戴苯凝俸反应耪辩又作溶稍，邋过正交 实验设诗穰攀爨素优化实骏对反应条静邀行搿究袭溺，鞍佳静及成条件为；反应糖 润为3 h ，反应温度为8 4 ，倦纯剂a 1 c 1 3 与酰氯的摩尔比为1 2 ，在此条件下产融 收率可达9 1 9 。第二步锍盐( c h 3 ) 3 s h s 0 4 的制备和c o r e y c h a y k o v s k y 反应采用一 锅法，通过单因素优化实验对反应条传礤究表明，较佳反应条鲤：为：反应物燃二譬 酸醚、学黪、浓穰酸、氯氧讫镩彝2 ，4 二蘸二苯熬酌瘁尔洗为3 2 ： 。6 ：2 4 ：8 ：l ，羧嫠 环氧纯反应溢度为4 5 ，在蔸条件下产品收率可达9 2 5 。第三步为环氧化合物碱 性条件下的开环反应，通过芷交实验设计和溶荆优化实验对反应条件进行研究表明， 较佳的反应条件为： 一h ，l ，2 ，4 三氨唑与环氧化合魏敕摩尔比为2 ，反应瀑度为8 0 ， 反应时糍为4 h + 溶刹为d m s 0 ，在姥蕊搏下零步反应牧率为7 2 3 。 本文在c o # e y c h 8 y 妯v s 硌反应艨臻镳盐熬选择上有所创新，佬掰了稳定瓣靛离 虽反应条 串溢和的锍盐( c 鹣) 3 s h s 0 4 。此外，本文在第三步开环反应的杂质结构的 确认与反应选择性的提高上，也有所突破，这方面的成果还未见肖文献报邋。 关键词：耪唑酵，镳捻( e l 巍s s 0 4 ，c o f 。y e 氧8 y k 。v s 匆反应，选择蛙。 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t f l u t r i a f o li sag o o df 【l n g i c i d eu s e 如l i np l a n tg r o w t h f l u t r i a f 0 1w a sp r e p a r e du s i n g f l u o r o b e n z e n ea n do - n u o r o b e n z o y ic h l o r i d ea sr a wm a t e r i a l sb yf r i e d e i c r a r sa c y l a t i o n ， c o r e y c h a y k o v s k yr e a c t i o na i l dl ，2 一e p o x i d eo p e n i n gr e a c t i o ni nb a s i cc o n d i t i o n s a t 1 a s t ，n u t r i a f 0 1w a ss y n t h e s i z e d i nt h ee x p e r i m e n t ，t h eh i 曲y i e l dc a nb eg a i n e dt h r o u 曲m a k i n go p t i m i z e dc o n d i t i o n t ot h es e v e r a lr e a c t i o n s i nt h ef i r s tf r i e d e l - c r a f t sa c y l a t i o n ，u s i n gf l u o r o b e n z e n ea sr a w m a t e r i a la n ds 0 1 v e n t ，t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sa f ea sf o l l o w s ，r e a c t i o nt i m e3 h ，r e a c t i o n t e m p e m t u r e8 4 a n dm 0 1 er a t i oo fc a t “y s ta n do n u o r o b e n z o y ic h l o r i d el _ 2 ，s o9 1 9 y i e l dc a j lb eg a i n e d i nt h es e c o n ds u l p h o n i u ms a l tp r e p a m t i o na n dc o r e y c h a y k o v s k y r e a c t i o n ，t 1 1 eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sa r ea sf o l l o w s ，m o l er a t i oo fd i m e t l l y ls u l p h l d e ，m e t h a n o 一1 ，v i t r i o i ，p o t a s s i u mh y d r o x i d ea n d2 ，4 一d i f l u o r o b e n z 叩h e n o n e3 2 ：1 6 ：2 4 ：8 ：1 ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e4 5 ，s o9 2 5 y i e l dc a j lb eg a i n e d i n t h et h i r dl ，2 - e p o x i d eo p e n i n g r e a c t i o n ，t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sa r ea sf o l l o w s ，m o l er a t i oo f1 一h 一1 ，2 ，4 一倒a z o l ea n d l 一( 2 一n u o m p h e n y l ) 一l 一( 4 - f l u o r o p h c n y i ) o x i r a l l e2 ，r c a c t i o nt e m p e r a t u r e8 0 ，r e a c t i o nt i m e 4 h ，s o i v e n td m s 0 ，s o7 2 3 y i e l dc a j lb eg a i n e d t h i sp a p e rb r i n gi n n o v a t i o ni n c o r e y c h a y k o v s k y 佗a c t i o n ，a se a s y 巾r e p a r e da n d a c t i v es u l p h o n i u ms a l t ( c h 3 b s h s 0 4w a su s e d f u r t h e r m o r e ，t h ec o n f i g u r a t j o no f t h ei m p u - r i t yi nt h et i l i r dr e a c t i o nw a sc o n f i r n l e da r i dt h es e l e c t i v i t yw a ss t u d i e ds i m p ly k e yw o r d s ：f l u t r i a f o l ，s u l p h o n i u ms a l t ( c h 3 ) 3 s h s 0 4 ，c o r e y c h a y k o v s k yr e a c t i o n s e l e c t i v i t v i i 浙江大学硕士学位论文 第一章前言 近年，杀菌剂在全球常规农药市场中的比例已从2 0 0 3 年的2 1 5 ，提高到2 0 0 4 年的2 3 9 。近1 0 年来，杀菌剂在全球各类农药中增长最快，一方面是因为至今达 到商品化种植的转基因抗病作物还很少，不像耐除草剂作物和抗虫作物的大面积种 植直接影响了除草剂和杀虫剂的市场；另一方面是因为全球农作物种植结构的调整， 增加了对杀菌剂的需求，特别是2 0 0 4 年拉美和北美地区亚洲大豆锈病的爆发，为杀 菌剂开辟了新的市场。2 0 0 4 年拉美地区由于大豆锈病爆发，大豆杀菌剂的使用增加 了4 5 。预计全球大豆锈病将提供l o 亿美元的潜在市场。国外使用的大豆锈病杀 菌剂从结构类型看，主要是三唑类和s t r o b i l u r i n 类杀菌剂，2 0 0 5 年销售强劲的是这 两类杀菌剂的混剂。 三唑类杀菌剂是具有如图1 1 结构的一类物质： r 2r 3 图1 1 三唑类杀菌剂结构式 对于绝大多数三唑类杀菌剂而言，r 1 为羟基( 或酮基) ，r 2 和r 3 一般为取代苯基。这 类杀菌剂除对鞭毛菌亚门中卵菌无活性外，对子囊菌亚门、担子菌亚门和半知菌亚 门的病原菌均有活性，其作用机理为影响甾醇类生物合成，使菌体细胞膜功能受到 破坏。多年应用表明，尚未发现病原菌产生严重的抗药性。三唑类杀菌剂除具有抑 菌作用外，还可以调节植物生理效能，从而使其具有杀虫、除草活性。该类杀菌剂 应用广泛，作用方式不同于以往杀菌剂，其生物活性很有潜力1 2 j 。 、 c i n 一= 浙江大学硕士学位论文 一f 图1 2 粉唑醇结构式 粉唑醇( f l u t r i a f 0 1 ) 是英国的i c i 公司( 现为a s 打a z e n e c a 公司) 在1 9 8 0 年研 制出来的，一经上市就以其杀菌的广普性和有效性受到好评。2 0 0 0 年该公司农药业 务这块独立出来自组为s y n g e n t a 公司。2 0 0 1 年4 月，丹麦的c h e m i n o v a 公司从 s y n g e n t a 公司收购了其全部的粉唑醇的业务。2 0 0 4 年，由于拉美地区大豆锈病爆发， c h e m i n o v a 公司的粉唑醇销售翻番，从而获得了巨额利润。粉唑醇的配剂由两种商 标，种是i m p a c t ，是用来防治植物的茎叶病害；另一种是v i n c i t ，用来防止植 物种子免受病害。粉唑醇作为三唑类杀菌剂之一，具有趣好的杀真菌活性。这是由 于其分子结构上带有氟原子，而氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的 浙江大学硕士学位论文 c f 键能要比c h 键能大得多，明显地增加了它的稳定性和生理活性。另外含氟 有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，从而促进了其在生物体内吸收与传递速 度，使生理作用发生变化，这样就更显示出了其良好活性瑚f 4 】。 目前国内也有不少企业生产粉唑醇，但鲜有好的合成路线的开发出来，致使粉 唑醇的生产成本居高不下，给广大的农民朋友造成了很大的经济负担。本文所要做 的工作就是在总结前人开发的路线的基础上，运用当前相关领域的最新技术，对其 进行优化，以达到降低粉唑醇生产成本的目的。 浙江大学硕士学位论文 第二章文献综述 2 1 合成粉唑醇的两类方法 1 9 8 0 年i c i 公司申请了合成某些三唑类杀菌剂( 其中包括粉唑醇) 的专利 5 】f 6 1 。 其中的合成路线概括起来有两种，一种是格氏反应法，现以粉唑醇的合成为例，反 应式如下所示： ( 1 ) 制备格氏试剂 f 占卧 f ( 2 ) 付一克酰基化反应合成对氟苯甲酰甲基氯 。o c - 吗l r 9 8 5 ) 邻氟苯甲酰氯 江苏盐城氟源化工有限公司( 9 8 5 ) 三氯化铝上海试剂总厂( a r ) 氢氧化钠上海试剂三厂 二氯甲烷 上海试剂总厂( a r ) 氯化钠 宁波市化学试剂有限公司( a r ) 无水硫酸钠上1 母= 鹰化竽试捌有限公司( a r ) 甲醇浙江临海市浙东特种试剂厂( 色谱纯) 去离子水杭州娃哈哈集团有限公司 石油醚杭州高晶精细化工有限公司( a r ) 乙酸乙酯杭州高晶精细化工有限公司( a r ) 薄层层析硅胶板青岛海洋化工厂分厂( g f 2 5 4 ) 本反应中所使用的仪器如下：四口烧瓶( 5 0 0 m 1 ) 、温度计( o 1 0 0 ) 、冷凝管、 浙江大学硕士学位论文 玻璃塞、油浴、移液管、恒压滴液漏斗、分液漏斗、抽滤漏斗、高效液相色谱仪( 日 本岛津) 、真空旋转蒸发器( 巩义市英峪予话仪表厂) 、油泵( 上海真空泵厂) 、加热 器、机械搅拌器( 杭州仪表电机厂) 等。 3 3 实验操作步骤 2 4 一二氟二苯酮的合成反应式如式3 1 所示： 的+ 扩 式3 1 付克反应制备2 ，4 二氟二苯酮方程式 f 对于o 1 m o l 酰氯投料量，可用2 5 0 m l 三口烧瓶作反应器，配置机械搅拌器、滴 液漏斗和回流冷凝器，冷凝管上端附设氯化钙干燥管，干燥管与气体吸收装置相连。 依次将研碎的无水三氯化铝、1 0 0 m l 干燥过的氟苯加入到三口烧瓶中。在搅拌 下，滴加o 1 m o i 邻氟苯甲酰氯。滴加完毕后，在一定温度的油浴中，加热并搅拌一 定时间，直到反应混合液中不再有氯化氢气体逸出为止。 待反应混合物冷却后，在通风橱内慢慢将其倾入到1 0 0 m 1 冰水中。然后用分液 漏斗分出有机相；再以二氯甲烷对水相提取两次( 每次1 0 0 m 1 ) 。合并有机相，再依 次用水、5 氢氧化钠水溶液和水( 每次1 0 0 m 1 ) 将有机相洗涤至中性。经无水硫酸钠 干燥后，蒸除溶剂，减压蒸馏收集产品。 3 4 反应机理探讨 付一克酰基化反应是芳环上的亲电取代反应。进攻芳环的亲电试剂可能是酰氯 与催化剂三氯化铝所产生的酰基正离子，如式3 2 所示： 浙江大学硕士学位论文 f 占k 眦u f c = o + a l c w 式3 2 酰氯与催化剂三氯化铝络合 或者是酰氯与催化剂三氯化铝形成的络合物。反应历程如式3 3 所示 a r + h + 式3 3 付克反应机理 反应后生成的酮是与三氯化铝相络合的，须水解处理，才能得到游离的酮。这是一 个放热反应 ”1 。 3 5 分析方法 本反应产物的结构由核磁共振氢谱( 1 h n m r ) 和质谱确定。核磁共振测试仪 器为浙江大学分析测试中心5 0 0 m h z 核磁共振仪，溶剂为氘代氯仿( c d c l 3 ) 。 定量分析采用高效液相色谱( 阳，l c ) ，溶剂为甲醇，分析条件如下： ( 1 ) 色谱柱为c 1 8 反相色谱分离柱； ( 2 ) 紫外检测器的检测波长为2 9 0 n m ； ( 3 ) 流动相采用甲醇：水= 3 ：2 ( 体积比) 的混合液： ( 4 ) 柱温3 5 ，流速为1 0 0 0 m j m i n 。 文、 一 p ，打，b 浙江大学硕士学位论文 3 6 结果与讨论 3 6 1 结构鉴定 产物2 ，4 一二氟二苯酮的核磁共振氢谱( 1 h _ n m r ) 见附图l 。现将氢谱中的特征峰 作如下归属： f 8 7 63 表3 - 22 ，4 二氟二苯酮谱特征峰归属表 f 特征峰位移p p m 归属 7 1 l 一7 1 6 ( m ，3 h )苯环氢2 ，3 ，8 ；有邻近基团的偶合作用而表现为多峰 7 2 5 - 7 2 7 ( m ，l h ) 苯环氢6 ；有邻近基团的偶合作用而表现为多峰 7 5 0 7 5 5 ( m ，2 d苯环氢5 ，7 ；有邻近基团的偶合作用表现为多重峰 7 8 5 7 8 8 ( m ，2 h ) 苯环氢l ，4 ；有邻近基团的偶合作用表现为多重峰 测试产物的化学位移、积分面积比和分裂规律( n + 1 规律) 均与目标产物的标 准谱图相吻合。另外，通过质谱可以近一步确定目标产物的结构，质谱谱图见附图 2 。由以上分析可知，本反应成功地合成了2 4 二氟二苯酮。 3 6 2 定量分析 在3 5 节所述的分析条件下2 ，4 二氟二苯酮的保留时间在9 5m i n 左右，保留时 间在7 9 m i n 的是本反应的主要杂质2 ，2 二氟二苯酮，液相色谱分析报告见附图3 。 将纯品2 ，4 二氟二苯酮配成不同浓度的标准溶液，在3 5 节所述的分析条件下， 所得数据拟合后得到下面的计算公式： y = 5 5 8 2 l o 。7 x 浙江丈学硕士学位论文 x 一缝鑫2 ，4 二氟= 苯褒海露努溪辏 y 纯品2 ，4 一二氟= 苯酮的质量浓度m g m j 3 。6 。3 反应条件优化 氟苯与邻氟苯甲酰氯通过付一克酰旗化反应制备2 ，4 一二氟= 苯酮虽然是个 较为成熟的反应，但由于影响产品收率的因素很多，比如：氟苯和酰氯的用量，反 应霹闻，毽饯裁戆鼹量秘反应温度等等，因蓝菲黉骞必要对反应象俘避孬扰健，送 而找到最佳工艺条件捌。 l 正交优化蜜验 经过文皴查阕窝搽豢瞧懿实验譬躲氟苯弱蠲量憝影螭产瑟毂攀的关键因索。本 实验以氟苯为溶剂，也就是说，氟苯大大过量，这必键因素从而得到消除。然而， 另外三个因豢即反应温度、反应时间和催化剂用量也对产品收率有影响，特别越反 应湿度，虽然该反应是一个羧热反应，锻要想缛到过渡态中超髂，秘须要蕊热才孬， 即这到一个灞化温度，但灞度太高对葳应也不利。此外，反应时间太长容易产生副 产物，因此也是一个重要的影响因素。 戈使付一竞酸基诧反艨窝效遴孝亍，尽量减少裂产物静生成，本步反应进行了正 交优纯实验，分别以反应对间、反应澈度和催纯荆用鬣为因素进行正交实验，每个 因素取三个水平，各因素的变化范围和蜜验点取法如淡3 3 所示。本蜜验采用l 9 ( 3 4 ) 表安排三爨綮三求平实验。 表3 3 豳索水平表 因素 温度时间，h a l c l 3 与酰氯的摩 承冷 x ， x 毫 尔魄x 3 l 6 521 2 28 41 1 4 37 5 1 5l 。6 按照上述正交实验设计方案，得到九组实验结果，如表3 4 所示。 浙江大学硕士学位论文 表3 - 4 付一克酰基化反应的l 9 ( 3 4 ) 正交实验结果 因素 温度时间 l a l c l 3 与酰氯 产品收率 实验号 x lx 2的摩尔比x 3 l lll9 0 0 2 1 2 28 1 5 3 l 3 38 3 _ 3 42238 7 8 52318 6 9 62128 9 5 7 3328 6 0 83 l 38 8 4 932l8 4 5 i2 5 4 _ 82 6 7 92 6 1 4 l i2 6 4 22 5 3 82 5 7 0 i i i2 5 8 92 5 6 t 22 5 9 5 i 平均 8 4 98 9 1 38 7 1 i i 平均 8 8 18 4 68 5 7 i i i 平均 8 6 r 38 5 48 6 5 r3 2 4 7 1 4 首先分析因素反应温度x l 。因素x l 排在第1 列，所以要从第l 列来分析。如 果把包含x 】因素“l ”水平的三次实验( 第1 、2 、3 号实验) 算做第一组，同样， 把包含x 】因素“2 ”水平、“3 ”水平的各三次实验( 第4 、5 、6 号及第7 、8 、9 号 实验) 分别算第二组、第三组，那么，九次实验就分成了三组。在这三组实验中各 因素的水平出现的情况见表3 5 。 浙江大学硕士学位论文 表3 。5 餐嚣素隶平分褥 a 1 c 1 3 与酰氯的摩尔比 反应温度( ) ( 1 )反应时间( x 2 ) 3 ) i 采乎一次l 水平一次 l 、2 、3 全是1 水平2 水平一次2 水平一次 3 水平一次3 水平一次 2 承平一次3 承平一次 4 、5 、6 全魁2 水平3 水平一次l 水平一次 l 水平一次2 水平一次 3 永平一次2 东乎一次 7 、8 、9全是3 水平 l 水平一次 3 水平一次 2 水平一次1 水平一次 由表3 ，5 可以看出，程x 1 的i 水平、2 水平、3 水平各自所猩的那组实验中， 其它因素( x 2 、x 3 ) 的1 、2 、3 水平都分别出现了次。把第一缎察验得到的实验 数据稷耱，瑟褥第一雍l 零乎瑟对褒静筹l 、2 、3 鸯实验鼗据稳麓，箕嚣记馋 ， 则i 为： l = 9 0 。o + 8 1 5 十8 3 3 = 2 5 4 8 挺第二缝实验褥曩戆数爨程翅，鄂将繁一弼2 东平瓣对应静第4 、5 、6 号实验羧薅 相加，其和记作i i ，则i i 为： i i = 8 7 8 + 8 6 9 + 8 9 5 = _ 2 6 4 2 藏襻，终繁一魏3 求孚j 舞麓应翡第7 、8 、9 号实验数掇捃热，箕载记传l 珏，粪瓣为： i i i = 8 6 0 + 8 8 4 十8 4 5 = = 2 5 8 9 可以将i 看作是这样三次舞验的数据和，即在这三次寐验中，只有x l 的t 水平出现 三次，瑟x 2 、x 3 二令爨索翡l 、2 、3 承乎冬交瑗一次( 显表3 5 ) ，数据瑟l 反映 了三次x 1 1 水平的影晌，和x 2 、x 3 每个因素的1 、2 、3 水平各一次的影响。同样， i i ( i ) 反映了三次x 1 2 水平( x 1 3 水平) 及x 2 、x 3 每个因素的三个水平各一次的 影嚷。当较l 、l i 、遴夔大，j 、嚣，鞋谈菇x 2 、x 3 霹l 、l l 、i 强弱影璃是大薅 浙江大学硕士学位论文 相同的。因此，可以把i 、i i 、之间的差异看作是由于x l 取了三个不同的水平而 引起的。 用同样的方法分析因素x 2 。x 2 因素排在第2 列，所以要从第2 列来分析。把 包含x 2 l 水平的第1 、6 、8 号实验数据相加记作i ，把包含x 2 2 水平的第2 、4 、9 号实验数据相加记作i i 。把包含x 2 3 水平的第3 、5 、7 号实验数据相加记作i i i 。计 算结果如下： i = 9 0 o + 8 9 5 + 8 8 4 = 2 6 7 9 i l = 81 5 + 8 7 8 + 8 4 5 = 2 5 3 8 i = 8 3 3 + 8 6 9 + 8 6 o = 2 5 6 2 按照这个方法，便可把各因素的i 、i i 、计算出来。总之，按正交表各列计算的 i 、i i 、i 数值的差异，就反映了各列所排因素取了不同水平对指标的影响。 在计算完各列的i 、i i 、i 之后，还要把每一列i 、i i 、i i i 的平均值中最大值 和最小值之差算出来，这个差值叫做极差，记作r 。这样，便可算出这三列的极差， 结果如下： 第一列( x 1 因素) r = 8 8 1 8 4 9 = 3 2 第二列( x 2 因素) r = 8 9 3 8 4 6 = 4 7 第三列( x 3 因素) r = 8 7 1 8 5 7 = i 4 每一列算出的极差大小，反映了该列所排因素选取的水平变动对指标影响的大小。 以r 的大小为序，排列如下： x 2 ( 反应时间) x l ( 反应温度) x 3 ( a l c l 3 与酰氯的摩尔比) 另外，还可以用图形来描述这些关系，见图3 一l 、3 2 、3 3 。从图上可以直观地 看出，当各因素选取的水平变动时指标波动的情况。 2 0 浙江丈学硕士学位论文 l e m d e r a l u r e 广c 图3 1x l 的趋势图 由于反应开始阶段放热很大，难于控温，因此，在实验过程中，当a i c l 3 与反 应物激烈作用沸腾停止时的温度设为反应温度。此实验中反应体系温度低于5 0 时，催化剂和酰氯不能完全溶解，反应不完全。一般来说，提高反应温度，可提高 反应速率，但此反应为放热反应，温度升高到一定程度后，对反应并不利。由图3 1 可知，产品收率的提高基本与反应温度成正比，由于本文用氟苯做溶剂，而氟苯的 沸点大约为8 4 ，因此本文认为反应温度8 4 是一个较佳的条件。 o t2 4161820 t i m e ，h 图3 2x 2 的趋势图 掌壹m 踮 盯 ；g 墨，p 量 浙江大学硕士学位论文 在反应体系中，酰氯滴入后，体系变为砖红色，随着温度的上升，一段时间后 反应体系为褐色粘稠液体，然后保温一段时间，这段时间设为反应时间。由图3 2 可知，产品收率和反应时间几乎成正比。由曲线的形状可知：反应时间仍可再延长。 根据反应机理，过渡态中间体与氟苯反应，起始阶段反应未达到平衡，随着时间的 推移，生成物增多；达到平衡后在一定条件下，继续延长反应时间，生成物的量应 该几乎不变。为此，本文在其它两个因素的较佳条件下将反应时间延长进行单因素 优化实验，这将在第二节进行讨论。 m o i e 怕l i o 图3 3 x 3 的趋势图 由极差分析可知，a l c l 3 的用量对产品收率影响很小。由图3 3 可知，开始阶段， 随着催化剂用量增加，产品收率有所下降，当催化剂与酰氯的摩尔比为1 4 时出 现低谷，随着用量继续增加，收率提高。从经济因素考虑，当摩尔比大于1 5 时， 成本有所提高，且造成污水污染程度严重增加，本文可以认为a l c l 3 与酰氯的摩尔 比i - 2 是一个较佳的配比。可是曲线出现低谷却让人倍感疑惑，为此，本文将在其 它两个因素较佳的条件下进行此因素的优化实验详见第三节的讨论。 2 反应时间单因素优化实验 由极差分析可知，反应时间对产品收率的影响明显大于催化剂a l c l 3 用量，因 此在进行二者的单因素优化实验时，本文选择先进行反应时间的单因素优化。本文 的 盯 拍 皓 “ l e 叠m 浙江大学硕士学位论文 在其它两个因素的最佳条件下( 氟苯过量，反应温度为8 4 ，催化荆a l c l 3 与酰氯 的摩尔比为1 2 ：1 ) 将反应时间分别延长为2 5 h 、3 h 和3 5 h 进行实验，结果如表3 6 及图3 4 所示。 表3 6 反应时间对收率的影响 反应时间h 1 522 533 5 收率8 6 98 9 5 9 1 29 1 98 9 8 图3 4 反应时间对产品收率的影响 由此可见，当反应时间为3 h 时，收率最高，达到了9 1 9 2 。当时间继续延长， 产品颜色明显加深，粘度增大，产品收率反而下降，这主要是由于高温下生成了一 些其它的副产物。因此，本文认为，最佳反应时间为3 h 。 3 催化剂a i c l 3 用量单因素优化实验 前述的a l c l 3 用量因素趋势图3 4 出现有最低点的现象，可能是由于三个因素 之间存在交互作用所引起的。而由极差分析可知，催化剂用量对产品收率的影响最 小，但对于工业化而言，能找到一个催化剂a l c l 3 用量的最佳值，既有经济价值， 又有环保意义。本文在其它几个因素最佳的条件下( 氟苯过量，反应温度为8 4 ， 反应时间为3 h ) 改变催化剂与酰氯的摩尔比进行多次实验，结果如此表3 7 及图3 5 所示。 曲 爨蚤m i 浙江大学硕士学位论文 表3 7 催化剂a l c l 3 用量对收率的影响 a l c b 与酰氯 1 11 - 21 41 61 8 的摩尔比 收率 8 4 39 1 99 2 49 2 89 2 o 01 112131415te171819 m o i er a t i o 图3 5 催化剂a l c l 3 用量对收率的影响 由此可见，当催化剂a l c l 3 与酰氯的摩尔比为1 2 时，产品收率已经达到9 1 9 ， 已经相当可观，虽然如果继续增加a l c l 3 的用量，产品收率会增加，但是这同样会 加大经济投入和增加后处理的难度。因此本文认为催化剂a l c l 3 与酰氯的摩尔比1 2 是一个较佳的配比。 综合以上正交优化实验和单因素优化实验可知，当反应时间为3 h ，反应温度为 8 4 ，催化剂a l c l 3 与酰氯的摩尔比为1 2 时，产品收率可达9 1 9 ，因此认为上述 条件为本实验的最佳反应条件。相比较优化前，以硝基苯作溶剂时，不仅收率有了 提高，催化剂用量和后处理过程也更经济。 3 7 本章小结 由氟苯和邻氟苯甲酰氯经过付一克酰基化反应，以9 1 9 的较高收率合成了 2 ，4 一二氟二苯酮。首先，本实验氟苯既作反应物又作溶剂，不仅提高了产品收率， 2 4 蚪 g ! 鼯 舱 阱 萼歪， 浙江大学硬士学位论文 而且简化了后处理过程；其次，对影响反应收率的三个因素( 反应时间、反应温度 和催化剂a l c b 用量) 进行了正交优化实验；最后，又对正交优化实验当中不能确 定的两个因素( 反应时间和催化剂a 1 c l l 用量) 进行了优化实验。 对本反应而言，反应时间对产品收率影响最大，然而当反应时间太长时，却容 易生成不明油状物，致使产品收率下降，因此本文一般控制反应时间为3 h 。此外， 催化剂a l c l 3 的用量对反应收率影响较小，增大其用量不仅对提高产品收率影响不 大，还会增加经济投入和后处理的难度，因此本文一般认为催化剂a 1 c 1 3 与酰氯的 摩尔比1 2 已经是一个较佳的配比。 浙江大学硕士学位论文 第图章l 一( 2 一氟苯基) 一l 一( 4 一氛苯蒸) 繇氧乙烷翦合成 莲董概述 本章涉及到两步反应，锅法合成粉唑醇的重要中间体卜( 2 一氟苯基) 一1 一( 4 一 氟苯基) 环敷己烷。首先怒以二甲磙醚、甲醣和浓硫酸为原料制各镳靛( c h 3 ) 3 s s 貔， 然后在碱穗条件下生成熟硫时立德与2 ，4 二氟二苯酮发生c o r e p e h a y k o v s k y 葳应 得到目标产物。由于锍盐( c h 3 ) 3 s h s 0 4 和碱性条件下生成的硫叶立德均无法分离研 究，因此本文采用一锅法发生两步反成。镰盐的活性就娃羰基环氧化反应的产赫收 率来衡量。 4 。2 实验试剂与实验仪器 表4 1 实验试剂 试剂产地 二译瑗醚百灵藏促攀试裁( 9 9 ) 甲醇浙江临海市浙东特种试剂厂 浓硫酸 杭州化学试剂有限公闭 毅丁醇 上海弑裁三厂( a r ) 氯氧化钾杭州化学试剂有限公司( a r ) 二氯甲烷上海凌峰化学试剂有限公司 氯纯镳宁渡枣诧擎试裁毒隈公霜 c h 卜。 其在碱作用下失去一个质子便可形成硫叶立德，带正电荷的基团和带负电荷的基团 之间有很好的静电吸引力存在，从而使其成为一个较为稳定的两性离子型化合物。 整个过程如式4 2 所示1 ： r 3 + ：s c h3 f x - r 一i o h 吼弓s 一： 式4 2 锍盐与硫叶立德的关系 4 4 2 硫叶立德和羰基化合物的反应机理 醛、酮分子中的碳氧双键与烯烃分子中的碳碳双键有相似之处，也是由一个d 键和一个键所组成。因此，醛、酮也像烯烃一样，能够发生一系列加成反应。但 是碳氧双键由于氧的电负性较强，电子云偏向于氧原子，这个双键是极性的。因此， 羰基碳氧双键中带部分正电荷的碳与带部分负电荷的氧相比，前者要活泼得多。因 此碳氧双键容易被带有负电荷的硫叶立德所进攻，发生亲核加成反应，其反应机理 如式4 3 所示2 5 】f 2 6 】： 浙江大学硕士学位论文 叱c s ：一+ r j l r ：一 h ，夕卜c h 2 一十r l 止r 2 一r s m 8 2 m 。r ，显r ：一。，立r ： 式4 3 羰基环氧化反应机理 锍盐的活性是硫叶立德和羰基化合物反应收率高低的决定因素。从锍盐的结构 来看，决定其活性高低的因素莫过于硫原子取代基团的结构特性以及锍盐负离子的 性质。此外，羰基化合物的结构特性和反应条件的选择也是影响反应收率乃至工业 化程度的重要因素。本文所谈的反应条件包括溶剂，强碱的性质以及温度压力等。 其中要求溶剂要对碱有一定的溶解性，而又不能对反应原料产生很强的溶剂化作用， 以免降低反应速度。上述诸多因素均是相互影响的，每个羰基环化反应均有其特定 的反应条件。 4 5 分析方法 本反应产物的结构由核磁共振氢谱( 1 h n r 虹 ) 、碳谱( ”c n m r ) 和红外光谱 ( i r ) 确定。核磁共振测试仪器为浙江大学分析测试中心5 0 0 m h z 核磁共振仪，溶 剂为氘代氯仿( c d c l 3 ) 。红外光谱仪为浙江大学分析测试中心n i c o l e t 4 7 0 付立叶转 换红外光谱仪，采用液膜法。 产品收率采用高效液相色谱( 肿l c ) 进行分析，溶剂为甲醇，分析条件如下： ( 1 ) 色谱柱为c 1 8 反相色谱分离柱； ( 2 ) 紫外检测器的检测波长为2 6 0 n m ： ( 3 ) 流动相采用甲醇：水= 2 ：1 ( 体积比) 的混合液： ( 4 ) 柱温3 5 ，流速为1 0 0 0 m l m i n 。 、， 浙江大学硕士学位论文 4 6 结果与讨论 4 6 1 产品结构鉴定 产物1 一( 2 氟苯基) 一1 ( 4 一氟苯基) 环氧乙烷的核磁共振氢谱( 1 h - n m r ) 、碳谱 ( ”c - n m r ) 和红外光谱( 1 r ) 谱图见附图4 、5 和6 。现将氢谱的特征峰作如下归 属： f 8 7 3 f 表4 2l - ( 2 一氟苯基) 一1 ( 4 - 氟苯基) 环氧乙烷氢谱特征峰归属表 特征峰位移p p m 归属 7 0 l - 7 0 5 ( m ，2 h ) 苯环氢2 ，3 ，有邻近基团的偶合作用而表现为多重峰 7 1 l 一7 1 5 ( m ，l h ) 苯环氢8 ，有邻近基团的偶合作用而表现为多重峰 7 2 0 一7 2 3 ( m ，lh ) 苯环氢6 ，有邻近基团的偶合作用而表现为多重峰 7 2 9 7 3 2 ( m ，2 ) 苯环氢l ，4 ，有邻近基团的偶合作用表现多重峰 7 3 6 7 3 9 ( m ，1 h ) 苯环氢7 ，有邻近基团的偶合作用表现多重峰 7 5 3 - 7 5 6 ( m ，1 h ) 苯环氢5 ，有邻近基团的偶合作用表现多重峰 3 2 3 3 3 6 ( m ，2 h ) 亚甲基氢9 ，有邻近基团的偶合作用表现多重峰 现将碳谱的特征峰作如下归属： 浙江大学硕士学位论文 7 f f 表4 31 ( 2 一氟苯基) 一1 一( 4 一氟苯基) 环氧乙烷碳谱特征峰归属表 特征峰位移p 1 ) m 归属 5 6 7 4亚甲基碳9 5 8 2 l季碳1 2 1 1 5 4 2苯环碳2 1 1 5 5 9苯环碳3 1 1 5 9 6 苯环碳8 1 2 4 5 6 苯环碳6 1 2 4 5 9 苯环碳7 1 2 8 1 5苯环碳4 1 3 0 0 6苯环碳1 1 3 0 0 9苯环碳5 1 3 0 4 3苯环碳1 1 1 3 0 5 0 苯环碳1 3 1 6 2 0 1苯环碳1 4 1 6 3 6 9苯环碳1 0 现将产品的红外特征吸收归纳如下 浙江大学硕士学位论文 表4 - 41 - ( 2 一氟苯基) 一l 一( 4 氟苯基) 环氧乙烷红外特征吸收归属表 特征吸收频率c m 。归属 1 6 0 1 ，1 5 1 0 ，1 4 5 3苯环骨架 8 3 3 苯环对位取代 7 5 8 苯环邻位取代 3 0 5 0 环氧三元环 测试产物的化学位移、积分面积比和分裂规律( n + 1 规律) 均与目标产物相吻 合。另外，由核磁碳谱和红外谱图进一步确定了目标产物的结构。由以上分析可知， 本反应成功地合成了1 一( 2 一氟苯基) - l 一( 4 - 氟苯基) 环氧乙烷。 4 6 2 定量分析 在4 5 节所述的分析条件下1 一( 2 。氟苯基) 一1 ( 4 一氟苯基) 环氧乙烷的保留时间在 1 1 5 m i n 左右，保留时间在9 5 m i n 的是本反应的主要杂质1 ( 2 氟苯基) 一1 一( 2 氟苯基) 环氧乙烷，液相色谱分析报告见附图7 。 将过柱得到的纯品1 ( 2 氟苯基) 1 一( 4 氟苯基) 环氧乙烷配成不同浓度的标准 溶液，在4 5 节所述的分析条件下，所得数据拟合后得到下面的计算公式： v = 6 4 4 8 l o 。7 x x 一纯品1 ( 2 氟苯基) 1 ( 4 氟苯基) 环氧乙烷的峰积分面积 y 一纯品1 一( 2 一氟苯基) 一l 一( 4 一氟苯基) 环氧乙烷的质量浓度m m l 4 6 3 反应条件优化 在合成1 ( 2 氟苯基) 一1 ( 4 氟苯基) 环氧乙烷的过程中涉及到两步反应。由于 锍盐( c h 3 ) 3 s h s 0 4 和在碱性条件下生成的硫叶立德均无法进行分离分析，两步反应 进而采用一锅法完成。影响最后羰基环氧化反应产品收率的因素很多，主要有反应 温度、硫叶立德反应原料的用量、碱的用量、甲醇和浓硫酸的滴加速度等等。为了 获得一个较佳的反应条件，并得到一个较高的产品收率，本文对这两步反应进行了 优化实验。 浙江大学硕士学位论文 经过探索性的实验，本文得到了制备锍盐的反应原料即二甲硫醚、甲醇和浓硫 酸一个较佳的摩尔配比，为2 ：1 ：1 5 ，而且制各锍盐时的温度对锍盐活性的影响很小。 这样，影响产品收率的因素主要有羰基环氧化时的反应温度、锍盐的用量( 也即二 甲硫醚、甲醇和浓硫酸的用量) 和碱的用量。为此，本文分别对这三个因素即反应 温度、锍盐的用量( 也即二甲硫醚、甲醇和浓硫酸的用量) 和碱的用量进行优化实 验。 1 锍盐用量的影响 硫叶立德作为环氧化试剂，它的用量同样对产品收率有定影响，但是由于硫 叶立德和锍盐均无法析离分析，于是只能通过它们的反应原料甲醇、二甲硫醚和浓 硫酸的用量来考察对反应收率的影响。由探索性实验知道，甲醇、二甲硫醚和浓硫 酸的摩尔比l ：2 ：1 5 是一个较佳的配比，这样问题就简化为考察甲醇与原料酮的配 比。为了充分考察这一因素对产品收率的影响，本文在羰基环氧化反应的时候加入 过量的氢氧化钾，而且在2 5 下进行实验。结果如表4 - 5 以及图4 1 所示。 表4 _ 5 锍盐用量对收率的影响 甲醇与酮的摩尔比1 1 1 21 41 61 8 收率 7 8 58 4 79 0 49 1 29 l - o 。2 g o 8 8 薹 兰“ 8 2 7 8 101 1 2131 51e17，819 m o i er a b o 图4 1 锍盐用量对收率的影响 如图4 1 所示，当酮用量一定时，随着锍盐用量的增加，产品收率增大，当甲 浙江大学硕士学位论文 醇与2 ，4 - 二氟二苯酮的摩尔比由1 6 继续增大时，曲线变得平缓起来。从经济角度 考虑，本文认为二者的摩尔比1 6 ，即二甲硫醚、甲醇、浓硫酸和2 ，4 二氟二苯酮 的摩尔比3 2 ：1 6 ：2 4 ：l ，是一个理想的配比。 2 氢氧化钾用量对收率的影响 氢氧化钾是用来碱化锍盐( c h 3 ) 3 s h s 0 4 ，从而生成环氧化试剂硫叶立德。氢氧 化钾首先与剩余的浓硫酸以及硫氢酸根反应，然后才会与甲基氢反应生成硫叶立德。 此外，由于是非均相反应，氢氧化钾利用率并不是很高，因此氢氧化钾一般大大过 量。为此，本文在2 5 条件下，二甲硫醚、甲醇、浓硫酸和2 ，4 二氟二苯酮的摩尔 比为3 2 ：1 ，6 ：2 4 ：l 时，对氢氧化钾的用量这个因素进行优化实验。结果如表4 6 以及 图4 2 所示。 表4 6 氢氧化钾用量对收率的影响 氢氧化钾与酮 45678 的摩尔比 收率m 7 6 38 4 t 28 7 59 0 29 0 4 。2 9 0 簦“ 里 兰8 2 b o 7 8 7 6 m o l e 旧“o 图4 2 氢氧化钾对产品收率的影响 一般而言，增加氢氧化钾用量会使产品收率提高。由图4 2 可知，随着氢氧化 钾用量的增多，收率提高，但当用量进一步增加，收率却无明显提高，曲线变得平 浙江大学硕士学位论文 坦。本实验当氢氧化钾与反应原料酮的摩尔比为8 时，收率最高。因此，氢氧化钾 与酮的较佳摩尔比取8 。 3 羰基环氧化反应温度对收率的影响 除了氢氧化钾与甲基氢、浓硫酸的反应放热外，羰基的环氧化反应是吸热反应。 从理论角度考虑，升高温度可能会使产品收率提高。为此，本文将考察二甲硫醚、 甲醇、浓硫酸、氢氧化钾和2 ，4 - 二氟二苯酮的摩尔比为3 2 ：1 6 ：2 4 ：8 ：1 的时候，不 同温度对产品收率的影响。结果如表4 7 及图4 3 所示。 表4 7 羰基环氧化反应温度对收率的影响 温度1 52 53 54 56 0 收率臃 8 8 39 0 29 1 49 2 5 8 6 - 8 9 2 日1 9 0 蕃 要8 9 8 7 1 uz u3 uum j5 0 c o r e y _ c h a y k o v s k yr e a c l l o nl e m p e r a l u r e ， 图4 3 羰基环氧化温度对产品收率的影响 由图可知，一开始随着温度升高，收率也有所提高，但提高的幅度很小。可是， 当温度升高到6 0 时，收率却开始下降。原因是由于反应中生成的水使环氧化合物 在碱性条件下温度较高时，发生了水解反应，从而使收率有所降低。由于本文采用 一锅法，锍盐制各时所生成的水是无法避免的，此外，由图可知，温度对此反应影 响较小，因此，本文认为4 5 是一个较佳的温度，如果从经济角度考虑的话，室温 也未尝不可。 浙江大学硕士学位论文 综合以上三个因素的优化实验可知，当反应物料二甲硫醚、甲醇、浓硫酸、氢 氧化钾和2 ，4 - 二氟二苯酮的摩尔比为3 2 ：1 6 ：2 4 ：8 ：l ，羰基环氧化温度为4 5 时， 产品收率可达9 2 5 ，因此认为上述条件为本实验的最佳反应条件。相比较条件优 化前，收率不仅有了提高，原料利用和后处理过程也更经济了。而高达9 2 5 的环 氧化收率更是锍盐( c h 3 ) 3 s c h 3 s 0 4 ( 用它作环氧化试剂时最高收率才有8 4 2 ) 无法 比拟的。 4 7 本章小结 由二甲硫醚、甲醇和浓硫酸制备了