（化学工程专业论文）硝酸硫胺晶体形态构筑与沉淀过程研究.pdf

摘要 硝酸硫胺是维生素类药物，常用于食品添, 0 1 靖t j 和复合维生素制剂等。目前， 国内生产的硝酸硫胺质量与固外同类产品相比，在纯度：粒度等方面存在着一一定 的差距，因此在市场竞争中常常处于不利的地位。因而，缩小同国外产品间的差 距，增强市场竞争力已成为固内生产厂家的首要课题。 在硝酸硫胺合成中，结晶单元是决定最终产品的质量、性能和用途的主要过 程之一，因此对结晶过程的研究对于提高硝酸硫胺产品的质量和竞争力具有格外 重要的意义，本文对硝酸硫胺合成中的这一重要过程进行了较为系统的实验与模 型化研究。 首先，通过实验优化构筑了硝酸硫胺的晶体形态，考察了各种因素则晶体产 品品习、粒度分南、纯度等的影响。剥硝酸硫胺晶体产品进行了x 射线品体衍 射，得到了俏姣硫胺的晶体结构数据以及分子的空间构型。依掘晶体结构数据， 应用b f d h 和a e 模型对硝酸硫胺的晶习进行了品习模型研究，b f d h 模型分析 的结粜与实际晶习比较接近，而a e 模型带来的较大的偏差在于模型本身不适合 预测硝酸硫胺这类沉淀过程。 其次，在结晶热力学研究中，重点测定了溶解度、介稳区、诱导期、溶度积、 熔点等热力学基础数据。在结晶动力学研究中，重点考察了成核过程和成长过程， 建立了表征硝酸硫胺结晶动力学的成核速率方程和成长速率方程。动力学研究表 明，在硝酸硫胺沉淀结晶过程中，初级成核是主要的成核方式，当晶浆密度较高 且过饱和度很低时，二次成核不能忽视。硝酸硫胺晶体的生长是粒度相关的，生 长过程包括扩散和表面反应两方面。此外，根据实验数据，文中还回归出了硝酸 硫肢结晶时韵成核活化能和成长活化能及有关动力学参数。 最后，本文对硝酸硫胺的沉淀结晶过程进行了模拟与优化。在热力学利动力 学研究的基础上，依据粒数衡算方程，建立了描述确酸硫胺沉淀结品过程f j 勺粒数 衡算的数学模删。实验结果表明，模型模拟值与实验值吻合得较好。在础论和大 量实验的基础上，对硝酸硫敝的小试沉淀结晶工艺条件进行了优化，确定了优化 的结f j f l e 艺条件。在我们的优化工艺操作条件下，产品符合美国和英国药典标准， 产品质量达到躅际东平，产品纯度( 9 9 5 ) 比目前国内产品高出o - 3 个百分点， 收率( 9 3 5 ) 笥出i5 个百分点，平均粒度( 8 0 9 i n ) 是国内产品的4 倍，产品 品佛完美，在晶习和粒度分和c i 值上已优于国外同类产品。精锅结品产丌i j 地- - 度 高于国外产品。 以上研究内容尚未见有关国内外文献报道。 关键词： 硝酸硫胺，r 吊体形态沉淀，成核，晶体生 圭 a b s t r a c t f h i a m i n en i t r a t ei so fs p e c i a lv a l u ef o rf o o de n r i c h m e n ta n dm u l t i v i t a m i n p r e p a r a t i o n s u pt on o w , h o m e n l a d et h i a m i n en i t r a t ep r o d u c t sa r en o ta sg o o da st h o s e o v e r s e a sp r o d u c t si nt e r m so fi t sp u r i t y ，s i z e ，c t c b e c a u s eo fp o o rq u a l i t y ，d o m e s t i c p r o d u c t s a r ei n c a p a b l eo fc o m p e t i n gw i t ho v e l s e a sp r o d u c t sf o rt h i a m i n en i t r a t e m a r k e t ，a n dn a l i o n a if a c t o r i e sa l e 南l _ c e dt ot a k em e a s u r e st oi m p r o v eq u a l i t i e so f t h e i r p r o d u c t s f o rs y n t h e s i z eo ft h i a m i n en i t r a t e c r y s t a l l i z a t i o nu n i ti so n eo fm a i np r o c e s s e s t h a td e c i d et h eq u a l i t y ，p r o c e s s e sa n du s e s0 1 1p r o d u c t s t h e r e f o r e 、t oi m p r o v et h e q u a l i t yo ft h i a m i n en i t r a t e ，i ti ss i g n if i c a n tt oi n v e s t i g a t et h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so f t h i a m i n en i t r a t e i nt h i sp a p e l as y s t e m a t i cr e s e a r c hw o r ka b o u tc r y s t a l l i z a t i o n p r o c e s so ft h i a m i n en i t l a t eh a sb e e nc o m p l e t e d ， f i r s t l y ，ap e r f e c tm o r p h o l o g yo l 、t h i a m i n en i t r a t ec r y s t a lw a sc o n s t r u c t e db ym e a n s o fe x p e r i m e n tt h ei n f i u e n c e so fa l lk i n d so f 1 1 a c t o r s0 1 1t h ec r y s t a l l i n em o r p h o l o g yo f p r o d u c tw e r es t u d i e dd e e p l yt h ec r y s t a ls l r u c l t i r eo ft h i a m i n en i t r a t ew a sn l e a s u r e d b yt h ex r a yd i f f i a c t i o n b a s e do nt h ex r d d a t a i t sm o r p h o l o g yw a sw e l ls t u d i e db y b f d hm o d e la n da em o d e l 【h er e s u l to fb f i ) iim o d e lw a si na g r e e m e n tw i t ht h e a c t u a lm o r p h o l o g y s e c o n d l y ，t h es y s t e m a t i ct h e r m o d y n a m i c sc h a r a c t e r i s t i c sm c h l d i n gs o l u b i l i t y ， m e t a s t a b l ez o n ea n di n d u c f i o np e r i o do ft h i a m i n en i t r a t ew e r em e a s u r e dd u r i n gt h e t h e r m o d y n a m i c ss t u d y t h en u c l e a t i o na n dc r y s t a lg r o w c hb e h a v i o rw a sp a r t i c u l a r l y o b s e r v e dd u r i n gc r y s t a l i i z a t i o nk i n e t i c ss t u d y ，a n dt h em a t h e n a a t i c sm o d e l st h a t d e s c r i b e dn u c l e a t i o nr a t ea n dg r o w t hr a t eo ft h i a n l i n en i t r a t ec r y s t a lw e r ee s t a b l i s h e d p r i m a r yn u c l e a t i o nw a st h em a i nn u c l e a t i o nn l o d ei nt h ep r e c i p i t a t i o np r o c e s s h o w e v e r , s e c o n d a r yn u c l e a t i o nc a n n o tb ei g n m e dw h e nt h es l u r r yd e n s i t yi sh i g h ， a n dt h es u d e r s a t u r a t i o ni sl o wi tw a sc o l i c l u d e dt h a tt h ec r y s t a lg r o w t hw a s s i z e d e p e n d e n ta n dc o n t r o l l e dh 、d i f t l s i o na n ds u r f a c er e a c t i o n i na d d i t i o n t h e a c t i v a t e de n e r g yo fn u c l e a t i o n ，t h ea c t i v a t e de n e l g yo fc r y s t a lg r o w t ha n ds o m eo t h e r d y n a m i cp a r a m e t e r sw e r er e g r e s s e db a s e do nt h ee x p e r i m e n t a ld a t a f i n a l l y ，ap o p u l a t i o nb a l a n c em o d e t h a tc a l ld e s c r i b et h ep o p u l a t i o nd e n s i t yo f p r e c i p i t a t i o np r o c e s so ft h i a m i n en i t r a t ew a se s t a b l i s h e do nt h eb a s i so fp o p u l a t i o n b a l a n c ee q u a t i o na n dkj n c t i c se q u a t i 0 1 10 1 1t h ef o u n d a t i o n so fm o d e l i n ga n d e x p e r i m e n t a ls t u d y ，t h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s 酊t l f i a m i n en i t l a t ei nl a b o r a t o r y s c a l e w a so p t i m i z e d 。a c c o r d i n gt ot h eo p t i m u mo p e r a t i o ns c h e d u l e ，c r y s t a lp r o d u c t sa r eu p t ot h ed h a n l l a c e u t j c a ls t a n d a r do fu s pa n db i ja n dr e a c l i e dt h ei n t e r n a t i o n a ll e v e i 互h ep u r i t yo fo u rp r o d u c t s ( 9 95 ) e x c e e d e dt h a to fd o m e s t i cp r o d u c t sb yo 3 t h e y i e l de x c e e d e db y1 5 a n dt h em e d i u ms i z ev v a sf o u r f o t da st h a t - o fd o m e s t i c p r o d u c t s t h ec i y s t a lo t p e r f e c tm o r p h o l o g ye x c e e d st h es a m ep r o d u c t so v e r s e a si a c r y s t a lh a b i t ( ：vo fc s da n dp u r i t y k e y w o r d s ：t h i a m i n en i h a l e ，c i s i a li l o i p l n o l o g y p l e c i p i t a t i o n ，n u c l e a t i o n ，c r y s t a lg l o w i h 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别规以标注和致谢之处外，论文牛不包含其他人已经发表 或撰写过的论文成果，也不包含未获得叁叠蠢鲎或其他教育机构的学位或证书 瓶使用过的材料。与我一同工作的同志对被研究所做的任何贡献均已在沦文中作 了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名 罐日 签字同期：口；年月桷 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。特授 权叁壅本茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向有关部 门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作：群日 签字同期：明年f 月谚同 导师签名凼豫 签字日期：o ) 年1 月过8 闩 大汁人学蹲+ 学位论文 第一章序言 维生索b 一是由嘧啶环利峨i 唑坏结合而成的化合物，由于分子中含有硫和胺， 故得名硫胺素j “。一般医用的维生豢b 是化学合成的维生素b 的盐酸盐( 盐酸 硫胺) ，硝酸硫胺( 硝酸硫胺索) 足维生索b 的硝酸盐，常用作营养增补剂、食 品添加剂、饲料添加剂和复合维乍嚣制剂锋口4 l 。由于其在水中比盐酸硫胺稳定， 因此硝酸硫胺更适合制备粉剂、i 剂药一扎，然而只有赫酸硫胺可用作注射液【5 】o 硝酸硫胺的水溶性不高但在酸，： i 具有一定的溶解度，硝酸硫胺的制备与精制过 程正是利用了这一性质，通过伟酸性的硝酸硫胺溶液中加碱试剂调节系统的p h 值进而改变其溶解度并最终得到硝酸硫股r 体产品。w i l l i a m s 于1 9 3 5 1 9 3 6 年 首先合成维生素b l ，到内则j 二1 9 6 2 年”始生j “硝酸硫胺，1 9 6 4 年生产盐酸硫胺 1 6 - 8 1 。硝酸硫胺在圜内外日时卜要以化学合成的方法制备，合成路线如下图所示， 合成初期的原料是丙烯腈： c 世c h ( n 枷蝴 c 卜b o n a c 螬0 h c h j o c i 哇c h 2 c n 塑 c h 3 0 c c n 竺驾 c ”h c n a ( c 鸭) 2 s q 唧c h 掣o c 鸭素c h 3 唧o c i 哇c h c n c 嵩蔷烈：目 器试意 型虹ii i 旦 h 2 qo h n 沁c h n 卜k c 龟n 邯 州吲d 幽 i 到i l 硝酸硫胺合成路线 f 。 丽篙 嚣 心 训 文 姆 第一章序言 m 内! ，。硝酸硫胺的主要厂家有：南通第二制药厂、杭州民生药业集 公司、巴斯夫维生素有限公司等。由于国内生产的硝酸硫胺在晶体形态上不如 围外川类、，导致产品粒度分布不合理、纯度不高，产品质量逊色于国外同类 产品，；i 化i 仃场竞争中常常处于不利的地位。加入w t o 之后，国际竞争更趋激 烈，国内刚酸硫胺的生产j 一家面临着更大的压力。因此，提高硝酸硫胺产品的质 氮缩小j 嘲外同类产品之m 的差距，从而增强产品的市场竞争力己成为国内石j 酸硫版小，叫一家的首要课题。解决这个问题的关键在于提升硝酸硫胺的沉淀结晶 技术，乃此本研究对硝酸硫胺沉淀结晶过程进行了比较系统的研究。 结t 正蚓体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程 9 l 。与精馏、 革职等，、p 圯操作相比，结晶过程具有分离效率高、能耗低、污染小等优点。结晶 赴个【岂l 酊重要的操作，但工业结晶的真正的发展则是从上个世纪8 0 年代丌 始的。如今，工业结晶技术已引起了国际工业界和科学界的极大关注，除了每三 ， ：纠 ：】i 琢工业结晶会议外，美、英、r 、德等国每年还举行工业结晶会议， 、b j 峙州，技术的推广应用领域f 在迅速扩大，不仅在化肥、农药、无机盐、石油 化_ ：l 、臼r 饥加l 、环保等传统领域继续发挥着举足轻重的作用，而且已成功拓展 到医药、牛物化工、基凶工程、能量贮存、催化剂制造、微电子产品、功能材料 等商新技术。业中。 众所川) i l i ，医药与人类的健康息息相关，目前，人类用药中8 5 以上的药物 以品体牝j ，形态存在，而且多为离子型药物 1 0 - 1 “。在这些药物中尤其是 a p l ( a c t i x7 cp h a r m a c e u t i c a li n g r e d i e n t ) 的合成当中，沉淀结晶是关键的加工过程。 对该过f , t l j 控制适当与否，直接影响着产品的质量与性能，进而影响到药品在市 场，f ，的克小力以及消费者对药品的信赖程度旧。研究表明，沉淀结晶过程中的各 种因素歧操作参数如温度、溶剂组成、添加剂等都可能影响到药品的纯度和晶体 形态( t 铺乐、品习、粒度分布、结晶度) ，进而影响药品的药效、生物效价、过 滤特性、流动性等u 3 - 1 7 o 因此，医药结晶过程的研究对于生产疗效更高的药品、 父爱人炎埘体健康具有重要的意义，已引起了国际科技一r 业界有关各方的重视， 研宄i 吖l 逐步深入。由于药物类属于产量小、附加值高的产品，它们的生产多采 1 t 批 i7 t - ，、。的力式，因此对于制药产业，间歇结品过程的研究挂得尤为重要。 水义刈俏峻弼股沉淀结晶过程进行了较为系统的实验与模型化研究，不但构 筑出_ ，儿仃完美晶体形念钓硝酸硫胺产品；而且测定了热力学基础数据( 溶解度 数抛、介 急区数据、诱导期、溶度积等) ；并确定了成核动力学与成长动力学参 数；进l n j 仃实验和模型分析研究的指导f ，实验优选了优化的工艺条件。本项目 越按照如m f 陶思路进行的研究工作： 第一章序言 图1 - 2本文工作框图 f i g 1 _ 2s k e l e t o no f w o r ki nt h i sp a p e r 在优化操作条件下实验得至韵产品符合簧英药典标准，产品质量达到幽际水 平，产品纯度( 9 9 5 ) 吡国内产品高出o 3 个百芬点，收率( 9 35 ) 高出1 5 个百分点，平均粒度( 8 0 1 a m ) 是国内产品的4 倍，在晶习和粒度分布c 值上 优于国外同类产品。精制的产品则在晶习、粒度分布、纯度上均优于国外产品。 天津火学博：l ：学位论文 第二章硝酸硫胺晶体形态构筑 2 1 文献综述 医药产品8 5 以上是晶体粒子产品，产品质量是由其分子结构和超分子结构 决定的，具体指标为：分子式、纯度及晶体形态( 晶系，晶习，粒度分市，结晶 度等) 。近年来的研究证明，构效关系对于药物品体尤为重要。日l mf 圈产的硝 酸硫股在晶体形念上与国外同类产品之i 卸有一定的差距，导敛产品粒度分佰不合 理、产品纯度不高，产品质量逊色于国外产品，因此必须对硝酸硫胺品体进行晶 体形态分析与构筑的研究。 2 1 1 晶体形态 ( 1 ) 晶体的微观结构一一晶系 晶体与非晶态物质的最大差别在于其内部微观三维结构的周期性，在晶体 中，原子、分子、离子等结构基元按照一定的方式在空问作周期性姚| j ! j 地排列。 晶体结构的空问点阵是晶体结构中物质点的周期性排列的几何抽象。r i l f ：体结构是 指具有物质内容的空间点阵，二者的关系可表示为 点阵十结构基元= 晶体结构 ( 2 1 ) 如果结构基元与点阵的阵点重合，这种点阵就称为晶格，又名b r a v a i s 格子。 晶胞是晶格的基本单位，研究晶体结构需要了解晶胞的基本参数办臣晶胞参数 a 、b 、c 、a 、p 、y ，它们问的相对关系可以作为晶系( c r y s t a ls y s t e m ) 的表 征。常见的晶系有立方晶系、四方晶系、六方晶系、正交晶系、斜方幽系、单斜 晶系、三斜晶系等7 种，如图2 一l 所示。很多医药晶体的微观结构，直接影响其 疗效，即所谓的构效关系，这己被药理研究所汪实。 x 射线晶体衍射是确定晶体结构的理想手段，最基奉的刺线品体衍射实验 方法有粉术法、劳厄法和转晶法三种【l 。粉术法主要应用j 二品体粉末f 射，其目 的在于对物相进行定性的分析，而劳厄法和转品法则是为j 7 获取m 引内衍射数 据，从而为晶体结构和分子结构的立体构型提供全向的结构信息。 ( 2 ) 晶习 一 晶习( c r y s t a lh a b i t ) 般指的是晶体粒子外观的宏则形念，是品体的内部结构 和形成时物理化学条件的综合反映，它不仅取决于晶体的点阵结构和热力学性 一4 一 第二章硝酸硫胺晶体形态构筑 孽萼卿。 圆圆囤 图2 - 1 七种品系 f i g 2 - 1 t h es e v e nc r y s t a ls y s t e m s 质，而且受到晶体生长动力学以及传热传质等过程的影响2 0 - 2 1 1 。同一种物质可能 出现几种品习即多晶型( p o l y m o r p h ) 现象，当然所属晶系也可能不同【2 2 。2 6 1 。 其实，不但对于用户，而且对于生产者，产品晶习的重要性在于直接影响到 产品的质量、收率及生产操作难易程度： ( 1 ) 晶体产品的纯度； ( 2 ) 晶体产品与母液的分离： ( 3 ) 晶体产品的洗涤； ( 4 ) 晶体产品的包装、运输和储存等等。 对于药物晶体，品习还可能会影, l a i n 药品的药效，这已为许多实践所证实， 也越来越受到研究者的重视。通常情况下，粒状、柱状的品体是受欢迎的，而针 状、片状、树枝状晶体除非特殊需要，一般都是人们所不期望得到的。 f j 3 ) 粒度分布 晶体的粒度分伟c s d ( c r y s t a ls i z ed i s t r i b u t i o n ) 是产品的一个重要的质量指 j 标，c s d 直接影响着产品的溶解性、流动性、稳定性、纯度等，对于药品而害， 还可能影响其生物效价、结晶度等【2 7 2 9 1 ，不同用途的产品，其粒度分布的指标也 不尽相同。 第二章硝酸硫胺品体形态构筑 将晶体样品经过筛析，可将晶体样品标绘为筛下( 或筛上) 岽积重量 ( c u m u l a t i v em a s s ) 与筛孔尺寸的关系曲线，该关系曲线称为c s d 曲线。另外， c s d 曲线还可绘成累积粒子个数与粒度、粒数密度与粒度、质量密度与粒度问 的关系曲线。最简便常用的方法是以平均粒度( m e d i u ms i z e ，m s ) 和变异系数 ( c o e f f i c i e n to f v a r i a t i o n ，cu ) 来描述c s d 。平均粒度定义为相当于筛卜累积重 量比为定值( 常取5 0 ) 处的筛孔尺寸值。变异系数的计算式为 c v ：1 0 0 ( p d 8 4 - p d i 6 ) ( 2 - 2 ) 2 p d 5 0 式中，p d 8 4 表示筛下累积重量比为8 4 时对应的筛孔尺寸值。c 值越小，表 明粒度分和更趋集中，粒度分布越窄，如何得到粒度可调、粒度分布窄的品体依 然是： 业结晶界的一大课题1 30 1 。 应用筛析法可以测得较为准确的粒度分布，但操作起来极为不便。目前常用 的测量方法有扫描电镜法、显微镜法、激光散射法等。文中提到的粒度分布均是 通过m a l v e r nm a s t e r s i z e r 粒度分析仪( 激光散射原理) 测定。 ( 4 ) 结晶度 对于群体粒予产品，也存在结晶度问题，它是指结晶粒子与无定形粒子的比 例程度。对于大部分医药产品，完熬的结晶粒子在产品比例办是质量指标之。 2 1 2 晶习分析预测模型 若晶体在自由生长的体系中长大，则它具有自发的生长成为几何多面体的 性质( 晶体的自范性) ；若生长在强制体系中，则晶体只能沿着特定的方向生长， 而其它方向受到抑制，从而晶体具有特定的外形。推测晶体的理论生长形状剥 卜 了解晶体的生i 殳过程和机理，控制结晶过程具有重要的指导意义，因此关于品习 方面的研究已经成为活跃的领域【3 “。 早期的晶体学家为许多合成的或者自然生长的晶体物质的对称的外部形念 所吸引，认为这利，形态是品体内部原子有序排列的结果。1 7 9 2 年，i i a u y 指出， 多面体晶形是由立方体( 品胞) 按照不同的三维次序堆砌而成的。1 8 7 5 年，g i b b s 又指出，晶体的多面形态是为_ 了降低总的真硅l 能，即 o - ，a ，= 最小 ( 2 3 ) 式中，q 和a ，分别表示第i 晶面的表面自由能和面积。1 9 0 1 年，w u l f f 发展j - 这 一观点，他认为晶体的形态可以用品体中心到各个品面( 奶的距离h 。，来扪述， 6 ， 第一二章硝酸硫胺品体形态构筑 而处j 二平衡态的晶体的，正比于品面的表面自由能q w ，即 啊，“( t h k l ( 2 - 4 ) 事实上，一个晶体的平衡态可由各个品面的表面自由能唯一确定。但是，它的生 k 形态却山难以预测的动力学因素决定。对于稳态下生k 的晶体，品面到中心的 距离魄。，与品面的生长速率女，成j 下比，而晶体的形状取决于不同品面的相对生 长速率。一般说来，面网密度大的晶面优先保留在实际晶体中，这就是晶面发育 次第规律。按照此规律，晶面指数高的晶体将不会在实际晶体中出现。各晶面的 生长规则是：给定方向上生长越慢，垂直于该方向的晶面的表面积越大。因此晶 习总是由那些生长慢的晶面决定。综卜所述，对品习进行预测的实质就是对各晶 面的相对生长速率q ，。，作出预测。 目前，晶习分析预测模型主要有b f d h 、i i p 、a e 等 3 2 - 3 6 i ，下面我们对这 些模型作一简单介绍。 ( 1 ) b f d h 模型 早在1 8 6 6 年，b r a v a i s 就指出最重要的晶面f 削) 总是拥有最大的晶面间距 巩“。后来，f r i e d e l 通过对晶体的大量观察证实了b r a v a i s 理沦。根掘该理论， 品面( h k l ) 的生长速率 v 州d 高 从射线晶体结构分析中可以了解到， 的晶体，晶面间距、晶胞参数( “、1b 、c ， 在以下关系 ( 2 5 ) 不论是高级晶族或是中、低级晶族 。【、p 、y ) 和晶丽网族 h k t 之间存 当晶施中含育对称中心时，某些晶面所剥应的品面问距将减半，对于不同类 型的b r a i , a i s 点阵，这种减半发生在以下晶面当中 ( i ) 体心点阵( ，) ：h 十k + l 为奇数时： ( i i ) 而心点阵( f ) ：h 、k 、f 奇偶数并存时： 斗 枷啪珈一 | ；。軎| y p 一 p 一刊叫l川ii 唧一上邮一，|；|；j|；啷， 笳羔。一 。瞄l；一，唧邮 川碓了啷|； + 一 i i r i s s 一 | ；| ；h | y 一 | ；。耄| 帕啪和一 以 第二章硝酸硫胺品体形态构筑 ( i i i ) 底心点阵( 爿) ：斛，为奇数时； ( i v ) 底心点阵( b ) ：h + l 为奇数时； ( v ) 底心点阵( c ) ： 抖 为奇数时。 然而，当晶体结构中存在着螺旋对称轴或滑移对称面时，情况变得复杂j 上 述的计算结果与实际情况相去甚远，d o n n a y 和h a r k e r 指出，此时要对晶面间距 进行修正。 当晶体结构中具有螺旋对称轴时，通过引入一修正因子n 对晶面自j 距进行修 j 下，1 1 随螺旋对称轴轴次的不同而不同，如表2 1 所示。 表2 1 不同车 | 次的修正网子 t a b l e2 - 1t h ea d j u s t a b l ec o e f f i c i e n t so f d i f f e r e n ta x l e s 当晶体结构中存在滑移对称面时，对晶体形态中出现的单形的比重次序也能 产生作用，这是山于等同部分形成的晶面间距与面网密度都比只有普通对称面时 减半的缘故。 b f d h 模型没有考虑外界因素对晶习的影响，甚至连分子间作用力也没有涉 及，它是最简单也是最基本的晶习预测模型，只要已知晶体的结构参数，应用该 模型就能够对产品在真空条件下生长的理论晶习进行适当的预测。 图2 - 2f 、k 、s 面与生k 方向示意幽 f i g2 2 t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ng r o w t hd i r e c t i o na n df ，s ，k f a c e s ( c r y s t a lw i t ht h r e ep b c sp a r a l l e lt o 【l o o ，【0 1 0 】a n d 0 0 1 t h ef - f a c ea r e ( 1 0 0 ) ，( 0 1 0 ) a n d ( 0 0 1 ) t h es - f a c ea r e ( 11 0 ) ，( 1 0 1 ) a n d ( o l1 ) t h ek f a c ei s ( 111 ) ) 8 ， 第二章硝酸硫胺晶体形态构筑 ( 2 ) p b c 模型 p b c 模型又称为h p 模型，由h m t m a n 和p e r d o k 提出，他们认为表面能与化 学键能直接相关，晶体结构由p b c ( p e r i o d i cb o n dc h a i n ) 所组成，晶体生长最快 的方向是化学键最强的方向，晶体生长在没有中断的强键链存在的方向上，晶体 生长过程中所能出现的晶面可划分为三类： ( i ) f 面凡有两个或两个以上的p b c 向量与之平行的面( f l a t ) ； ( i ) s 面只有一个p b c 向量与之平行的面( s t e p ) ； ( i i ) k 面没有任何p b c 向量与之平行的面( k i n k ) 图2 2 给出了p b c 模型示意图。其中，f 面面网密度最大，生长速率最慢， 倘若在f 面没有位错漏头时，其生长机理相当于二维成核生长；s 面是按一维成 核方式生长的，生长速率较快；k 面的法线方向与p b c 方向一致，生长速率最 快，也是最容易消失的面。由此可见，晶体的最终形状可能为f 面所包围，偶尔 也有s 面存在。 ( 3 ) a e 模型 1 9 8 0 年，在p b c 分析的基础上，h a r t m a n 和b e r m e m a 提出了附着能 ( a t t a c h m e n te n e r g y ) 模型，也就是a e 模型。根据该模型，晶体的晶格能由两 部分组成，即晶片能e 幽。和附着能e 。晶片能系指生长出一层厚度为的晶 片所释放出的能量，而附着能是指晶片附着在一块正生长的晶体表面时所释放出 的能量。模型认为，晶面( 肼) 的生长速率 圪肼e 籍 ( 2 7 ) 为了求得对应晶面的附着能和晶片能就必须先计算出分予间作用力，两个非 成键原子i 和j 之间的作用力可以函数的形式给出，例如以l e n n a r d j o n e s 的6 1 2 幂势函数描述 f q = 一a r 矿+ b r i l + q t q l | d h ( 2 8 ) 式中，方程的前两项分别表示范德华力的斥力和引力；第三项为静电力：a 和b 为原子间作用力的特征参数；4 为原子上的电荷分率：r 为原予间距；d 为 介电常数。当分子间存在氢键时，为完整地描述作用力，须加入附加的氢键参数。 附着能的计算可通过在晶片能和附着能之间分配晶格能来获得。对于厚度为 砒的一层晶片，也可分别计算中心分子与晶片内所有分子总的作用力以及中心 分子与晶片外所有分子的总的作用力来求得晶片能和附着能1 3 7 - 3 8 1 。a e 模型特别 适合于低过饱和度下成核与扩散控制的晶体生长的情况。 第二章硝酸硫胺晶体形态构筑 实际的结晶过程是一个多相、多组分的传热、传质及动量传递过程，有的还 涉及到化学反应，实际晶体生长的物理环境对晶习可能会产生很大的影响，上述 模型都忽略了这一点，因此晶习研究还需进一步的深入。 2 2 晶体形态的影响因素 一般情况下，晶体的晶胞结构主要受其自身物质特性决定，但晶体生长的最 终形态( 晶习、粒度等) 除了与溶质本身有关系外，还会在很大程度上受到其生 长环境的影响。下面我们通过一系列实验来考察外界影响因素对硝酸硫胺的晶体 形态的影响。 2 2 1 实验方案 在硝酸硫胺的合成中，硝酸硫胺制备结晶过程( 属于沉淀结晶过程) 的前一 过程是硫代硫胺的氧化，氧化液经脱色、过滤处理后转入结晶器。氧化液的主要 成分是硫酸硫胺和硫酸，为得到硝酸硫胺，在实验开始之前，氧化液尚须和硝酸 盐溶液预先混合以配成硝酸硫胺的酸性溶液。硝酸硫胺的水溶性不高，但在酸中 具有一定的溶解度，它的制备与精制正是利用了这一性质，通过往其酸性溶液中 滴加碱试剂调节体系的p h 值进而改变硝酸硫胺的溶解度并最终得到其晶体产 品，关于硝酸硫胺的沉淀原理参见第三章3 1 节。 对于精制结晶过程，可将制备结晶的粗产品溶于稀硝酸中配成硝酸硫胺的酸 性溶液，然后滴加碱试剂调节体系的p h 值使硝酸硫胺固体从中析出来。 2 2 2 制备结晶过程 ( 1 ) 实验准备 1 硝酸盐水溶液的配制 氧化液经脱色、过滤后，滤液进入结晶器，在结晶之前，还需要配制一定浓 度的硝酸盐溶液与之混合，本研究选择n h 4 n 0 3 溶液，为了不引入别的离子，在 结晶过程中以( n h 4 ) 2 c 0 3 水溶液作为碱试剂调节体系的p h 值。 称量一定量的硝酸铵重结晶产品，配成一定温度下的饱和的硝酸铵溶液，然 后在结晶器中直接与氧化液混合。 2 碱试剂的配制 碱试剂( n i l ) z c 0 3 水溶液由浓氨水和一定浓度的碳酸氢氨水溶液按摩尔比1 ： 1 配制而成。 第二章硝酸硫胺晶体形态构筑 ( 2 )实验流程 实验装置图如图2 3 所示。 料液贮楷2 蠕动泉3 结品器4 陵度计5 恒温水浴6 渊速搅拌器 幽2 - 3实验装置示意图 f i g 2 - 3 s c h e m a t i cd i a g r a mo fe x p e r i m e n t a la p p a r a t u s 在丌始实验之前，氧化液和配好的硝酸盐( n i - 1 4 n 0 3 ) 溶液已经预先混合， 配好的碱试剂通过蠕动泵以较为恒定的流率进入结晶器与混合物发生反应，当第 一滴碱试剂进入结晶器时开始计时，并记录下当时系统的p h 值、温度、搅拌转 速等作为初始条件。随着碱试剂的加入，p h 值越来越大，当p h 值在4 3 左右时， 会观察到有晶体析出，当p h 值接近7 0 时，停止加料，降温冷却一段时间之后， 终止实验。整个实验过程中，搅拌转速是恒定的，降温开始的温度也是恒定的。 实验完毕后，文中选用乙醇洗涤得到湿的硝酸硫胺晶体产品，洗涤后的滤饼 进行真空干燥，干燥温度不超过6 0o c 。最后，在干燥的产品中取样或通过m a l v e r n m a s t e r s i z e r 粒度分析仪测量最终产品的粒度分布c s d ；对产品拍摄扫描电镜 ( s c a n n i n ge l e c t r o n i cm i c r o s c o p y ，s e m ) 照片比较不同产品的晶习，产品纯度 通过高压液相色谱( h p l c ) 确定，通过称重可以计算出产品的收率。， ( 3 ) 实验结果与讨论 实验过程中的操作条件影响着最终产品的晶体形态 ”圳1 。实验测定了各种因 素如原料组成、浓度、温度、搅拌转速、杂质以及添加晶种操作等对硝酸硫胺晶 第二章硝酸硫胺晶体形态构筑 体产品的晶习、粒度、纯度的影响。 1 结晶母液组成 这里所说的母液组成的影响主要是指来自上游的氧化液组分对硝酸硫胺产 品性能的影响。 实验用氧化液系指硝酸硫胺合成中的氧化反应即硫代硫胺( t h i o t h i a m i n e ， s b ，) 和双氧水在酸性条件下反应的产物，氧化液的主要成分是硫酸硫胺和硫酸， 反应方程式为 专职砭面 “颤三：篮 “、，一k o 。h 3一1 【“、叭灶义。 这是一个放热反应，而日是一个非均相反应( s b i 是固体) ，如果反应放出的 热不及时被交换，反应温度失控，发生剧烈的链式反应，进而导致硫胺素开环， 放出的热甚至使反应液沸腾，得到的产物也不再足硫酸硫胺和硫酸的混合物。反 应过程中发生的副反应而带来的产品中的杂质i j 。能自未氧化完的硫代硫胺、氧代 硫胺( t h i a m i n et h i a z o l o n e ) 、硫色素( t h i o c h r o m e ) 、 ：硫 j ( t h i a m i n ed i s u l f i d e ) 等副产 物1 4 “2 1 。如果以这样的氧化液作为原料液，则最终的硝酸硫胺产品纯度低 ( 9 0 ) ，色泽发黄，粒度偏小( 平均粒度m s 6 0 0 r p m ) 时，结晶器中出现强烈的湍动，造 成粒子的破损，产品的质量下降。 图2 - 6 给出了不同加料速率时的产品的平均粒度。由于加料速率对粒度分布 的c 值影响不大i 所以图中并没有列出来。 从图中不难看出，加料速率对最终产品的粒度分布也有一定的影响。当加料 速率不大时，结晶系统中的过饱和度水平比较低，此时对晶体生长是有利的，故 得到的产品粒度比较大，当加料速率增大时，系统的过饱和度水平增加较快，成 核成长速率都加大，但成核速率增幅更快，平均粒度呈下降趋势。在很高的加料 速率下，有可能导致局部过饱和度的积累，导致很高的初级成核速率，局部大量 的小粒子生成，同时产生晶体聚结，而平均粒度也下降( 见图2 5 ) 。 5 表面活性剂的影响 图2 7 分别列出了1 0 * c 下滴加了少量吐温8 0 、或十二烷基苯磺酸钠以及不加 活性剂条件下的产品的显微镜照片。从图中可以看出，表面活性剂对产品的性能 有一定的影响，加入吐温8 0 或十二烷基苯磺酸钠后，产品的粒度都变小，仔细 观察发现晶习基本不变。这可能是因为，加入吐温8 0 或十二烷基苯磺酸钠后， 硝酸硫胺的各个晶面的生长速率都受到了抑制，因而粒度减小，但是这一抑制作 用可能是全方位的，所以晶习并没有发生改变。 加入吐温8 0 后加十二烷基苯磺酸钠后不加杂质的产品 图2 7表面活性剂对品习的影响 f i g 2 - 7 t h ee f f e c to f s u r f a c t a n to nt h ec r y s t a lh a b i to f t h i a r n i n en i t r a t e 6 溶剂系统的影响 ( i ) 非水溶剂的影响 图2 - 8 给出了3 0 。c 下在沉淀体系中加入适量乙醇、丙酮以及不加任何溶剂得 第二章硝酸硫胺晶体形态构筑 未加非水溶剂 3 0 ( 质量比) 丙酮 3 0 ( 质量比) 乙醇 图2 - 8溶剂对晶习的影响 f i g2 - 8 t h ee f f e c to f s o l v e n to nt h ec r y s t a lh a b i to nt h ec r y s t a lh a b i to f t h i a m i n en i 把a t e 到的晶体产品的电镜照片。从图中可以看出，乙醇、丙酮的引入几乎对产品的粒 度和晶习没有任何变化。 ( i i ) 缓冲液的影响 图2 - 9 给出了在结晶系统中加 入磷酸盐( n a z h p 0 4 和n a i l 2 p 0 4 ) 缓冲液后得到的产品的粒度分布曲 线，与无缓冲液条件下的产品相比， 产品的总体粒度有所增加，平均粒 度从5 0 u m 上升至7 7 u m ，这是因 为缓冲液起到了稳定剂的作用，延 缓了系统中沉淀溶解平衡的建立， 实际上相当于增强了微观混合( 分 子水平的混合) 效果，有利于晶体 生长，从而使产品的粒度增加。 6 超声波 l m 图2 - 9 缓冲液对粒度分布的影响 f i g 2 - 9 t h ee f f e c to f b u f f e rs o l u t i o no dc s d ( 沉淀条件：初始溶质浓度= o 7 3 m ，温度= 15 ，转 速3 0 0 r p m ，加料速率= o 2 m l m i n ) 研究表明，超声波等对结晶过程有一定的影响。图2 1 0 给出了超