（应用化学专业论文）丙烷脒中间体的合成工艺研究.pdf

丙烷脒中间体的合成工艺研究摘要新型内吸性杀菌剂丙烷脒分子结构新颖、作用机理独特，对植物灰霉病等多种植物病原菌具有独特的预防和治疗作用，是一种新型、低毒、高效、无公害农用杀菌剂，对其进行研究具有一定经济、社会意义。本研究探讨了对氟苯甲腈、对氯苯甲脒盐酸盐、对氟苯甲脒盐酸盐、1 ，3 - - ( 4 一腈基苯氧基) 丙烷四种丙烷脒中间体的合成路线，并进行相关检测：1 以对氯苯甲腈为原料，加入氟化剂氟化钾和相转移催化剂四苯基溴化磷进行对氟苯甲腈的合成研究，并经过熔点测定和红外谱图鉴定。经过设计多组实验得到最佳实验配方：栉( k f ) ：聆( 对氯苯甲腈) = 2 0 ：1 0 ，溶剂为1 0 0 m l 的1 ，3 二甲基2 咪唑啉酮，反应时间为6 h ，温度为2 1 0 ，催化剂为刀( 对氯苯甲腈) ：刀( p h 4 r j 3 r ) = o 0 2 5 ：0 0 0 2 5 。2 采用碱催化法合成对氯苯甲脒盐酸盐，较以前的脒合成方法易行，对环境无污染，工艺更优化，更易实现工业化。以对氯苯甲腈为原料，乙醇作溶剂，原料氨基钠与溶剂乙醇发生反应能生成脒基化第步加成的催化剂乙醇钠，第二步加入氯化铵进行胺化反应，得到对氯苯甲脒盐酸盐经过红外谱图鉴定，实现脒基化。经过设计多组实验得到最佳实验配方：疗( 对氯苯腈) ：嚣( 氨基钠) ：栉( 氯化铵) _ 1 0 ：1 1 ：1 1 ，加成反应时间是2 2 h ，反应温度是2 5；胺化反应时间是2 h ，反应温度为4 0 。3 n 一乙酰半胱氨酸催化法合成对氟苯甲脒盐酸盐，采用n 乙酰半胱氨酸为第一步加成的催化剂，第二步用醋酸氨进行胺化反应，此法反应时间短，实验室合成简便，易于操作且易于实现工业化，在脒基化反应的合成方法中是一种非常创新，国内没有用此法脒基化的记录，此法进行脒基化是以本研究的第一步氟化产物对氟苯甲腈为原料，n 乙酰半胱氨酸为催化剂进行脒基化第一步的加成反应，脒基化第二步胺化反应加入醋酸氨得以实现，产物对氟苯甲脒经过红外谱图鉴定。经过设计多组实验得到最佳实验配方：刀( 对氟苯甲腈) ：栉( n 一乙酰半胱氨酸) ：玎( 醋酸氨) = 1 0 ：1 1 ：1 1 ，加成反应时间是7 h ，反应温度是2 5 。c ；胺化反应时间是5 h ，反应温度为6 0 。4 采用醚化反应合成l ，3 二( 4 腈基苯氧基) 丙烷，首先以对氟苯甲腈为原料，l ，3 丙二醇、k o h 与甲苯共沸去水得以使l ，3 丙二醇与k o h 反应充分发牛，生成l ，3 丙二醇钾强亲核试剂，然后对氟苯甲腈与1 ，3 丙二醇钾进行亲核取代反应实现醚化反应，最后的醚化产物l ，3 二( 4 腈基苯氧基) 丙烷的结果由红外谱图可以清晰的判断，经过考察k o h 的加入量及反应时间、温度的实验对比，选择最优化的实验配方：刀( 对氟苯甲腈) ： ( 1 ，3 丙二醇) ：n ( k o h ) = 2 0 ：1 0 ：3 0 ，醚化反应时间为2 4 h ，醚化反应温度为6 0 。关键词丙烷脒，对氯苯甲腈，氟化反应，脒基化反应，w i l l i a m s o n 醚化反应s t u d yo ns y n t h e s i st e c h n o l o g yo fp r o p a m i d i n e i n t e r m e d i a t ec o m p o u n d sa b s t r a c tt h en o v e ls y s t e m i cf u n g i c i d e p r o p a m i d i n ea c h i e v e dc o m p r e h e n s i v et r e a t m e n to fa n t i s e p t l cd r u g - f a s ta n ds e r v e df o ra g r i c u l t u r e p r o p a m i d i n eh a sar o l eo ft h ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to nt h ep l a n tb o t r y t i s c i r e r e aa n do t h e rp l a n tp a t h o g e n ya n di ti sa l s oan o v e l ，1 0 wp 0 1 s o na n dn o n p o l l u t i o na g r i c u l t u r ea n t i s e p t i c s ot h i sh a se c o n o m ya n ds o c i e t ys i g n i f i c a n c e i nt h ep 印e r ，p f l u o r o b e n z o n i t r i l e ，p - c h l o r o b e n z e n e - 1 一c a r b o x i 。m i d a m i d eh y d r o c h l o r i d e ，口f l u o r o b e n z e n e 1 一c a r b o x i m i d a m i d eh y d r o c h l o r i d ea n d1 , 3 - b i s ( 4 一n i t r i l ep h e n o x y ) p r o p a n ea sf o u rr o p a m i d i n e i n t e r m e d i a t ec o m p o u n d sw e r es t u d i e da n dm e a s u r e d 1 u s i n gt h ek fa saf l u r i d i z e r , p h 4 p b ra sap t c ( p h a s et r a n s f e rc a t a l y z e u ，p c h l o r p h e n n i t r i l ea sr a wm a t e r i a l ，p f l u o r o b e n z o n i t r i l ew a sg a i n e da n dm e a s u r e db ym e i t l n gp o i n ta n di r a f t e rm a n ys i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t s ，t h eo p t i m u mp r e p a r a t i o nc o n d i t i o n so ff l u o r i n a t i o nw e r eo b t a i n e da sf o l l o w s ：n ( k f ) ：刀p f l u o r o b e n z o n i t r i l e ) 2 2 0 ：1 0 ，s o l v e n ti s10 0 m ld m l t h er e a c t i o nt i m e ：6 ha n dt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：210 c n ( p f l u o r o b e n z o n i t r i l e ) ：n ( p h 4 p b r )= 00 2 5 ：0 0 0 2 5 2 u s i n gp c h l o r p h e n a m i d i n e ，g l y c o la sc a t a l y z e rs o d i u me t h y l a t ep r o d u c e df r o mr a wm a t e r i a l s ，t h ef i r s ts t e pa d d i t i o nr e a c t i o nt h es o d a m i d ea n dg l y c o l ，t h es e c o n ds t e pa m i d or e a c t i o np r o c e s s e db ya d d i n gt h ea m m o n i u mc h l o r i d e ，p - c h l o r o b e n z e n e - 1 - c a r b o x i - m i d a m l d eh v d r o c h l o r i d ew a sg a i n e db ya l k a l i n ec a t a l y z ea n dm e a s u r e db yi r t h ep r o d u c tc a nb ee a s i i yo b t a i n e dw i t h o u tp o l l u t i o nt ot h ee n t i r o n m e n t a f t e rm a n ys i n g l ef a c t o re x p e r l m e n t s t h eo p t i m u mp r e p a r a t i o nc o n d i t i o n so ff l u o r i n a t i o nw e r eo b t a i n e da 8f o i i o w s ：刀( p ，c h l o r p h e n n i t r i l e ) ：刀( s o d a m i d e ) ：n ( a m m o n i u mc h l o r i d e ) 21 0 ：1 1 ：1 1 ，t h ea d d i t i o nr e a c 1 0 nt i m e ：2 2 ha n dt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：2 5 。c ，a m i d or e a c t i o nt i m e ：2 h ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：4 uu 3 u s i n g - a c e t y l c y s t e i n ea sa d d i t i o nc a t a l y z e r , a d d i n gt h ea m m o n i r ma c e t a t ei nt h ea m l d or e a c t i o n ，t h et i m ew a ss h o r t ，l a b o r a t o r ym a n i p u l a t ee a s i l ya n da c h i e v e dt h ei n d u s t r l a l i z a t l o ne a s i l vb yt h i sm e a n sa n di tw a sv e r yi n n o v a t i v ew i t h o u tr e g i s t e ri nd o m e s t l cu s l n g口f l u o r o b e n z o n i t r i l ea sr a wm a t e r i a l ，n - a c e t y l c y s t e i n ea sa d d i t i o nc a t a l y z e r ,a d d i n gt h e锄m o n l 彻a c e t a t ei nt h ea m i d or e a c t i o n ，t h e p f l u o r o b e n z e n e 1 。c a r b o x i m i d a m i d eh y d r o c h l o r i d ew a sg a i n e da n dm e a s u r e db yi r a l t e rm a n ys i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t s ，t h eo p t i m u mp r e p a r a t i o nc o n d i t i o n so ff l u o r i n a t i o nw e r eo b t a i n e da sf o l l o w s ：n ( p f l u o r o b e n z o n i t r i l e ) ：”( 二a c e t y l c y s t e i n e ) ：刀( a m m o n i u ma c e t a t e ) 21 0 ：1 1 ：1 1 ，t h ea d d i t i o nr e a c t i o nt i m e ：7 ha n dt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：2 5，a m i d or e a c t i o nt i m e ：5 h ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：6 0 ( 2 4 i nt h ee t h e r i f i c a t i o nr e a c t i o n ，u s i n gt h ep f l u o r o b e n z o n i t r i l ea sr a wm a t e r i a l ，a n dt h e1 一, 3p r o p y l e n eg l y c o lp o t a s s i u mw a sg a i n e db ya z e o t r o p i cr e m o v i n gw a t e rr e a c t i o no f1 , 3 - p r o p y l e n eg l y c o l ，p o t a s s i u mh y d r o x i d ea n dt o l u e n e t h en u c l e o p h il i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o nw a so c c u n e db vt h ef l u o r o b e n z o n i t r i l ea n d1 , 3 一p r o p y l e n eg l y c o lp o t a s s i u ma n dt h ee t h e r i f i c a t i o np r o d u c t1 ，3 b i s ( 4 n i t r i l ep h e n o x y ) p r o p a n ew a sg a i n e da n dm e a s u r e db yi r a f t e rm a n vs i n g l ef a c t o re x p e n m e n t s ，t h eo p t i m u mp r e p a r a t i o nc o n d i t i o n so fe t h e r i f i c a t i o nw e r co b t a i n e da sf o l l o w s ：n ( f l u o r o b e n z o n i t r i l e ) ：n ( 1 ，3 一p r o p y l e n eg l y c 0 1 ) ：n ( k o h ) = 1 0 ：1 1 ：1 1 ，t h ee t h e r i f i c a t i o nr e a c t i o nt i m e ：2 4 ha n dt h ee t h e r i f i c a t i o nr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ：6 0 * ( 2 k e yw o r d s ：p r o p a m i d i n e ，p - c h l o r p h e n a m i d i n e ，f l u o r i n a t i o n ，a m i d i n or e a c t i o n w i l l i a m s o ne t h e r if i c a t i o nr e a c t i o n原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：关于学位论文使用权的说明本人完全了解中北大学有关保管、使用学位论文的规定，其中包括：学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印件；学校可以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文；学校可允许学位论文被查阅或借阅；学校可以学术交流为目的，复制赠送和交换学位论文；学校可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密学位论文在解密后遵守此规定) 。导师签名：日期：2 递荜国塾砬一日飙丝盟三! 砬。中北大学学位论文1 1 杀菌剂的开发背景1j1 文献综述新农药的研究与开发是一项复杂的系统工程，涉及化学、化工、生物、农学、医学和环境科学等众多学科，需要多学科的分工协作，按照严密组织协作程序，进行系统的研究和试验【2 1 。杀菌剂是农药的重要组成部分，是在人们对植物病害的本质及其发牛和流行规律的正确认识，无机化学以及有机化学等相关基础学科逐步完善的基础上而逐步发展起来的p 】，其发展历程可分为四个阶段：天然药物阶段、无机合成杀菌剂阶段、有机合成保护性杀菌剂阶段以及有机合成内吸性杀菌剂阶剧4 1 。1 1 1 天然药物阶段在没有获得植物病害是由植物病原真菌引起的认识之前，为了减少植物病害对人类带来的损失，人们在长期生产实践中，不断积累总结控制植物病害的经验，逐步认识到一些天然物质可以用于植物病害的防治【5 l ，比如早期国外介绍硫磺有防病作用、橄榄浸出液防治疫病、酒和捣碎的柏叶混合物防治小麦赤霉病，我国古代也使用天然药物防治作物病害，用氧化铜防治木材腐烂，砷制剂防治蔬菜病虫害，随着植物病害病原学的形成，先后发现了硫酸铜、石灰磺合剂、氯化锌等天然物质对植物病害的防治作用1 6 】。1 i 2 无机合成化合物阶段植物病原学理论建立后，阐明了植物病害是由植物病原真菌的浸染所致【7 1 。波尔多液可用来防治葡萄霜霉病，这发现开创了人类有意识合成杀菌剂防治植物病害的历史，继波尔多液以后砷酸钙、砷酸铅、硫磺、硫制剂、石硫合剂等无机合成化合物大规模应用植物病害的防治1 8 , 9 】。无机合成化合物杀菌剂的研究应用为杀菌剂品种的进一步研究与开发奠定了基础。1 1 3 有机合成保护性杀菌剂阶段中北大学学位论文有机硫杀菌剂的出现是杀菌剂从无机化合物发展到有机化合物的标志，福美类、代森类等二硫代氨基甲酸盐类杀菌剂很快合成并大规模应用，同时有机汞、有机锡、有机砷类杀菌剂，三氯甲硫摹类化合物克菌丹( c a p t a n ) 、灭菌丹( f o l p e t ) ，取代苯类杀菌剂六氯代苯( h e x a c h l o r o b e n z e n e ) 、五氯硝基苯( q u i n t o z e n e ) 、氯硝胺( d i c l o r a n ) 、地茂散( c h l o r o n e b ) 、百菌清( c h l o r o t h a l o n i l ) 等品种成功开发，并相继应用于植物病害的防治。保护性有机合成杀菌剂和无机合成杀菌剂相比单位面积的用药量明显减少，对植物相对安全，对人畜毒性大大降低，在很大程度上解决了无机杀菌剂时代的毒性问题。1 1 4 有机合成内吸性杀菌剂阶段萎锈灵的开发是第一个内吸性杂环类杀菌剂，随即苯并咪唑类杀菌剂苯菌灵( b e n o m y i )和多菌灵( c a b e n d a z i m ) 大大促进了内吸杀菌剂的研究，很快开发出了酰胺类杀菌剂，代表品种有甲霜灵( m e t a l a x y l ) 、噫霜灵( o x a d i x y l ) 、灭锈胺( m e p r o n i l ) 等；酰亚胺类杀菌剂，代表品种菌核净( n 一3 ，5 - d i c h l o r o p h e n y l s u c c i n i m i d e ) 、腐霉利( p r o c y m i d o n e ) ；有机磷类杀菌剂，代表品种有稻瘟净( e b p ) 、异稻瘟净( i p r o b e n f o s ) 、乙磷铝( f o s e t y l ) 、甲基立枯磷等( t o l c l o f o s m e t h y l ) t 1 0 1 ；噻唑类杀菌剂，代表品种有叶青双( 噻枯唑) 、拌种灵1 。内吸性杀菌剂选择性强，对人畜基本无毒，减少了施药时人和环境的接触量，杀菌活性高。1 2 新型杀菌剂开发的特点和趋势从新型杀菌剂开发的品种可以看出，新型杀菌剂的开发有如下特点，以天然产物为先导化合物开发具有独特作用机理的化合物，如甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，其作用机理是阻塞电子传递而抑制病菌线粒体的呼吸；以通过增强植物自身对病菌的免疫能力达到抗病的目的。该类杀菌剂本身没有抑菌活性，但施于作物上后，主要表现为干扰病菌的寄生，也有激活植物自身免疫系统的作用，使作物提高对病菌的免疫能力，达到防病的目的。由于该类杀菌剂没有直接的抗菌活性，所以病菌不会对其产牛抗药性，人们将其称为第三代杀菌剂【l2 l ；从开发出的杀菌剂新品种的分子结构看，活性成分多以杂环化合物为丰，分子中含有f 、s 、0 等杂原子。分予结构不同于前期开发的杀菌剂品种，作用机理也不同于2中北大学学位论文常用杀菌剂品种【1 3 】，避免了交互抗性的产生。总之，开发出分子结构新颖、作用机理独特，安全、高效、经济的杀菌剂新品种，以实现对杀菌剂抗药性的综合治理，服务于农业生产，是杀菌剂开发的发展趋势和目标。1 3 新型抑菌物质芳香二脒类化合物的开发及研究现状芳香二脒类化合物已用于临床治疗原虫疾病，临床试验证明，丙烷脒及其类似物对前期非洲锥形虫症和利什曼原虫症有一定的治疗作用【1 4 2 0 1 ，同时该类化合物还表现出抗细菌、真菌、病毒及肿瘤活性【2 1 吨3 1 。芳香二脒类化合物对病原物的作用机理是与病原物的d n a 结合，从而干扰病原物基因的转录、复制等过程，达到抑制病原物侵入、繁殖等生命环节，起到对病原物所致疾病的治疗作用。芳香二脒类化合物分子结构通式见图1 1 ，其中n = l 1 0 ，m 取代基不同，而形成不同化合物。n hn hn h 2 埝。 c h 2 h 。奇n h 2、m一图l 。1 芳香_ 脒类化合物结构通式医药上研究和应用的芳香二脒类化合物主要是戊烷脒( p e n t a m i d i n e ，n = 5 、m = h ) 、丁烷脒( b u t a m i d i n e ，n = 4 、m = h ) 、丙烷脒( p r o p a m i d i n e ，n = 3 、m = h ) 和己烷脒( h e x a t a m i d i n e ，n = 6 、m = h ) 等化合物。丙烷脒作为一种抗菌药物，主要用于治疗a c a n t h a m o e b ak e r a t i t i s 以及其它角膜疾病感染【2 4 2 5 】；戊烷脒用于p n e u m o c y s t i sc a r i n i i 肺炎、a n t i m o n y r e s i s t a n tl e i s h m a n i a s i s 、g a m b i a nt r y p a n o s o m i a s i s 等疾病的治疗；己烷脒为众所周知的治疗a m o e b i c型角膜感染和多种细菌性疾病。该类药物还表现出明显的抗病毒活性【2 8 1 。由于h i v 感染的a i d s 病蔓延，对该类化合物在医药应用方面进行了比较广泛和深入的研究。1 4 防治植物灰霉病菌杀菌剂研究背景及现状灰霉病是众多的作物病害中最重要的病害之一，由于同类杀菌剂的连续使用使病原菌中北大学学位论文发生变化，导致病原菌对杀菌剂产生抗药性，因此使用常用的药剂对这些产生抗性的病原菌不能起作用。为解决抗性问题，至少需要搞好三方面的工作：一方面需要不断地研究开发新的、作用机理独特的杀菌剂，所得新杀菌剂与已有杀菌剂无交瓦抗性；另一方面需要加强制剂特别是作用机理不同药剂混剂的研究，目的是尽可能延缓抗性的发生；第三方面是使用方法的研究特别是指导用药人员如农民如何严格地使用农药，目的是尽可能减少抗性发生的几率。8 0 年代以前开发的用于防治灰霉病的杀菌剂，均有抗性报道，有的抗性发生已相当严重，杀菌剂主要有苯并咪唑类、硫代氨基甲酸酯类、二羧酰亚胺类、三嗪胺类等，用于防治灰霉病的苯并咪唑类杀菌剂有多菌灵、甲基托布津，二甲基甲酰胺类杀菌剂速克灵、扑海因和乙烯菌核利以及乙霉威等。8 0 年代以后开发的用于防治灰霉病的杀菌剂特别是9 0 年代开发的用于防治灰霉病的杀菌剂的特点是与8 0 年代以前开发的杀菌剂无交互抗性，即解决了以前杀菌剂产牛抗性的问题，这些杀菌剂丰要有：氨基甲酸酯类、三唑类、毗咯类、嘧啶胺类、吡啶胺类、甲氧基丙烯酸酯类、环己酰胺类、吲哚羧酸酯、天然产物z o p f i e l l i n等【2 9 1 ，自9 0 年代后，又开发出了分子结构特异、防效高、作用机理不同的防治灰霉病菌的品种，如嘧啶胺类、吡咯类和酰胺类 3 0 , 3 1 】。由于灰霉病菌容易产生抗药性，这些新开发的新型杀菌剂同样受到抗性的威胁【3 2 】，但与以前使用的杀菌剂相比，具有化学结构新颖、作用方式独特的优点，有选择地合理使用能有效延缓杀菌剂抗药性产牛【”】。1 5 内吸性杀菌剂丙烷脒的国内外发展现状丙烷脒属于芳香二脒类化合物，该类化合物在医药上早有应用和研究。由于其毒副作用，在医药上的应用受到了极大限制。前期研究中发现了该类化合物中戊烷脒对植物病原菌具有较强的抑制活性，并通过系列试验得到了验证。美国n z y m 公司在一次偶然事件中首先发现了芳香二脒类化合物戊烷脒对草萄灰霉病表现出一定的抑菌活性。通过一系列的室内试验，戊烷脒的抑菌活性得到了确定。为了深入研究芳香二脒类化合物的抑菌活性，并希望能从中发现活性先导化合物，美国n z y m 公司与西北农林科技大学无公害农药研究中心合作开发新型具有抑菌活性的芳香二脒类化合4中北大学学位论文物，以期在戊烷脒基础之上能够开发出新的杀菌剂品种 3 4 , 3 5 】。西北农林科技大学无公害农药研究服务中心自2 0 0 0 以来就开始着手研究此类化合物的农用活性，初步研究表明，该类化合物对多种植物病原菌具有独特的预防和治疗作用，特别是对蔬菜、果树和经济作物上由“b o t r y t i s ”引起的植物病害具有显著的防治效果【3 6 1 。陈安良 3 3 , 3 6 , 3 7 以戊烷脒为母体，合成了系列化合物，以多种植物的灰霉病菌测定活性结果表明烷基长链为n = 3 和4 时活性高于戊烷脒。研究了丙烷脒的原药，制剂等产品标准，并完成了其中试工艺研究，毒性试验，产品登记以及专利申请等工作。廉应江【3 0 1 在此基础上继续探讨了其结构与活性关系，合成了3 5 个化合物，并建立了2个剂量下的q s a r 模型。在各化合物对番茄灰霉病菌的活性评价后发现，脒基成咪哇琳环，脒基改苯环对位为间位后的系列化合物活性均低子母体戊烷脒，苯环引入甲氧基得到活性高于戊烷脒的化合物。在将氨基取代为异丙胺基后的5 个系列化合物活性有3 个化合物高于未取代化合物的活性，提出该类化合物活性具有进一步研究的潜力。鉴于丙烷脒对多种植物病原茵具有独特的预防和治疗作用，是一种新型、低毒、高效、无公害农用杀菌剂，主要用于田间和大棚内蔬菜、果树和经济作物上由“b o t r y t i s ”引起的多种植物病害【3 3 3 8 1 。无公害农药研究服务中心已建立丙烷脒生产线，并在杀菌剂市场中已显现出一定潜力。国外对该类化合物农用活性报道较少。仅在2 0 0 3 年m i c h a i ls l i o n a k i s 等报道过该类化合物对首稽根腐病菌瓜，类蔓割病菌的活性【4 。1 6 烷基脒类化合物作用机理研究戊烷脒临床应用后，其作用机理成为研究的热点。7 0 年代，w a r i n g ，m j 等 4 3 , - - 4 5 采用非嵌入双螺旋结晶方法，发现戊烷脒类似物能够和病原物的d n a 结合。s a n d s ，m 等【4 6 j 通过形态学研究，证明用戊烷脒处理原牛动物时，原牛动物的d n a 发生了变化。进一步研究表明，丙烷脒结合于病原物双螺旋d n a 窄沟富含a t 碱基对区域【蜘5 0 j 。f o xk r 等1 5 1 】对戊烷脒与d n a 结合区的指纹结构进行了研究，采用d n a s ei 内切酶对与戊烷脒作用的病原物d n a 进行内切，以放射性标记羟基微球菌( m i c r o c o c c a l ) 为探针检中北大学学位论文测，发现戊烷脒在富含a t 碱基对区域对病原物d n a 有很好的保护作用。戊烷脒和病原物d n a 结合较好的区域，至少有5 对连续的a t 碱基，在3 对或更少连续a t 碱基对区，戊烷脒不能与病原物d n a 结合。b a i l l yc ，等【5 2 】在对戊烷脒、丁烷脒与病原物d n a 结合区的碱基序列研究中，也得出了与之相同的结论，与该类药物相结合的d n a 片断，至少要有连续4 对a t 碱型5 3 5 9 1 。根据烷基脒类化合物能够与病原物的d n a 结合的研究结果，人们试图建立新的烷基脒类活性化合物的筛选模型，即利用d n a 相结合的特性对化合物的活性进行筛选。该模型是否能够进行活性筛选，首先应解决化合物与d n a 结合的特性与化合物生物活性间的对应关系。c h r i s t i a nb a i l l y 等f 6 0 】的研究表明，d n a 双链的结构，特别是d n a 窄沟的宽度，是影响d n a 与药物结合的丰要因素，烷基脒类化合物结合d n a 的能力与连接脒基的碳链长度密切相关。但化合物与d n a 的结合能力与化合物的医药活性间没有直接的联系，如丙烷脒与d n a 能紧密结合，同时其具有较高的牛物活性，但丁烷脒同样和d n a 结合紧密，但却不表现生物活性，所以，用与d n a 结合来筛选化合物不能反映出化合物的生物活性【6 嗡习。烷基脒类化合物对病原物的作用机理是与病原物的d n a 结合，从而干扰病原物基因的转录、复制等过程，达到抑制病原物侵然、繁殖等生命环节，起到对病原物所致疾病的治疗作用。1 7 丙烷脒对灰霉病菌的作用机制丙烷脒的杀菌机理可能是丙烷脒作用于菌丝细胞的线粒体，影响细胞能量的合成和供应，使其正常的生理活动无法正常进行，进而使各种细胞器结构发生改变，细胞器的功能丧失，而致细胞死亡。丙烷脒对番茄灰霉病菌菌丝的作用主要表现为使菌丝膨大；菌丝隔膜间距变短；而对菌丝生长点的影响不是很明显。菌丝隔膜间距变短是菌丝在严重不良环境下生长受到抑制的表现，说明丙烷脒对病菌菌丝生长主要是抑制作用。电镜观察表明，以丙烷脒处理，1 d后菌丝线粒体肿大、数目增多，形态发牛较大变化；3 d 细胞出现空腔，各种细胞器形态变异，有不明内含物，细胞质外渗。说明丙烷脒的第一作用位点可能是在线粒体上。医学研6中北大学学位论文究表明，丙烷脒对a c a n t h a m o e b ak e r a t i t i s 、p n e u m o c y s t i sc a r i n i i 等病原物的作用机制是结合于病原物双螺旋d n a 窄沟富含a t 碱基对区域，影响d n a 的转录、翻译等牛物过程，达到抑制病原物的目的【4 6 1 。虽然观察到经丙烷脒处理后，菌丝细胞的细胞核发生了变化，但是由于丙烷脒先引起细胞核变化而导致线粒体膨大、变形，或是由于丙烷脒首先引起线粒体的变化使其能量供应受到抑制，从而引起细胞核的变化，从试验结果还无法进行准确判断。所以丙烷脒对菌丝细胞的第一作用位点还需进一步通过试验证实。线粒体是细胞能量代谢的场所，线粒体结构和功能遭到破坏，必将导致生物氧化等一系列的生理功能失调，因能量不足而致菌丝生长受到抑制：能量供应受阻，各种酶无法合成，导致细胞膜的通透性受到破坏，出现大量的外渗物质；也使得细胞内各种细胞器结构紊乱，最终细胞器解体，大量的物质凝聚成无膜的内含物。丙烷脒使真菌菌丝的线粒体结构发生变异，使其失去能量合成的能力，从而起到对病原菌的抑制作用，丙烷脒对病菌孢子萌发的抑制作用可能也与孢子线粒体功能被破坏有关，对此有待于进一步探讨。对病原菌菌丝超微结构的影响，仅是对杀菌剂抑菌机制有初步探讨。对杀菌剂作用机制的系统研究，还需借助分子牛物学、细胞化学、分子植物病理学的基础理论和研究手段，才能明确杀菌剂的作用靶标，探明杀菌剂的作用机制。1 8 本课题研究的背景情况、研究的目的及意义1 8 1 丙烷脒的研究背景情况该课题围绕当前农林业生产中的迫切需要，以农药无公害化理念为指导，研究并解决了无公害农药研制、生产和使用中的一系列关键技术问题。并在理论、产品、工艺技术、研发体系上均有所创新。以农药无公害化为理念，具有全新化学结构的无公害杀菌剂丙烷脒在我国获得原药和制剂产品登记。并建立了丙烷脒原药合成及水剂制剂加工的工艺生产线和植物源农药原料提取和新型制剂加工的工艺路线及中试生产线。丙烷脒( p r o p a m i d i n e ) l k 毛毒，对人畜和环境生态安全，对作物灰霉病防治有特效，对皮肤和眼睛无刺激作用。该剂属低毒杀菌剂，并对多种作物蔬菜、果树、花卉的重要灰霉病中北大学学位论文等真菌类病害防效高、用量少、成本低、使用安全；能迅速控制灰霉病的危害和蔓延，并可兼治叶霉、霜霉等多种病害；同时该产品对作物生长有一定的促进增收作用；产品低毒，对皮肤、眼睛无刺激作用，无“三致”作用；对鲤鱼、蜜蜂蚕、鸟类非靶标牛物安全，属国际公认的无公害广谱型农药品种。新一代高效、低廉、无公害广谱型杀菌剂恩泽霉( 2 丙烷脒水剂) 是由西北农林科技大学无公害农药研究服务中心与美国n z y m 公司联合研制的，恩泽霉是2 0 0 4 年研发成功的，但药效不稳定，经过2 0 0 5 年和2 0 0 6 年的大试后，于2 0 0 6 年1 1 月基本保证了药效的稳定。其合成路线如下：时尝呛唧心洲备唧如。倒。心叵量2wwc a r g o hi i ，：鼍，= 气u育心n _ c 弋广o l c r b ) 3 0 弋，o - 式1 1原料h c i 气体，对实验室合成及工业化生产带来诸多不便，而且对于中间产物l 、2 ，没有进行提纯的工作或只有简单的处理，对于中间产物的提纯工作是一项复杂的工作，要进行大量试验和耐心的观察。1 8 2 丙烷脒的研究目的、理论意义和实际应用价值1 丙烷脒概述丙烷脒化学名称为1 ，3 二( 4 脒基苯氧基) 丙烷，商品名称为恩泽霉，属于芳香二脒类化合物。该药为内吸性杀菌剂，可在植物体内吸收、分布和代谢，具有保护和治疗双重功效。毒性实验和环境生态实验表明，丙烷脒是一种低毒的化合物，其急性经口、皮毒性属于低毒，对皮肤、眼睛无刺激作用，对皮肤无致敏作用，无致畸、致突变作用【3 3 1 。该药主要用于防治田间和大棚内蔬菜、果树和经济作物上由灰霉病菌引起的多种植物病害，是目前防治灰霉病的首选产品。中北大学学位论文杀菌剂，病菌抗药性已经十分严重【6 9 1 。施药时以果实为第一“靶标”也造成了一定的农药污染。目前，灰霉病的抗源尚未发现，抗病育种难以进行。为探索新的有效的防治途径，寻找杀菌机理不同的农药新品种是目前防治灰霉病的重要途径，而丙烷脒可以有效的防治植物灰霉病，有研究【33 】发现了丙烷脒防治番茄灰霉病的作用机理，对番茄灰霉病菌菌丝生长有抑制作用，孢予萌发有抑制作用，对番茄灰霉病菌的保护和防治作用，在对番茄灰霉病菌的保护和防治作用上丙烷脒的防治效果远远好于乙烷脒、丁烷脒等其他烷基脒类化合物。与其他种类农药相比，丙烷脒的好处在于，丙烷脒属于绿色农药，采用无毒无害原料催化剂、溶剂合成，即生物活性高，使用面积小；选择性高，对农作物、农业有害物的自燃天敌和非靶标生物无毒，使用后在农作物体内外、农产品及土壤、大气、水体中无残留或即使有微量残留也可在短期内降解，生成无毒天然物而完全融入大自然。可以说绿色农药是未来农药发展的必然趋势也是农业可持续发展的一项重要保证，所以对于丙烷脒的研究对我国农药行业的发展有重要意义。农药产品的开发必须考虑成本、价格的因素，需要研究低成本、合成路线短、原料价格低的合成路线。在化合物结构确定的情况下，合成路线就是一个不变的因素，只能从合成工艺单元操作上考虑如何降低成本，简化操作。丙烷脒原药合成所用原料为我国制药工业上常用的原料，原料易得；合成工艺分为3 步，合成路线短；合成条件均在常温、常压下进行，合成过程的余料均可回收再利用，产生的“三废”少，不会对环境造成危害；合成工艺过程涉及的化工单元操作均为常见的搅拌、过滤、加热、冷却、蒸馏等简单单元操作，设备简单，易实现工业化生产。与多数农药产品合成路线长、单元操作复杂、对设备要求高的生产工艺相比，丙烷脒具有较大的产业化优势。本课题采用的合成路线满足以上要求又避免以前丙烷脒合成路线的缺陷，综合以上因素对丙烷脒的研究，尤其是对其合成路线的研究具有非常实际的应用价值及意义。1 9 论文的研究思路为了寻找更高效、快捷、绿色、环保的合成新型杀菌剂丙烷脒的路线，本论文以对氯苯甲腈为原料，经过不断的探讨确定了对氟苯甲腈、对氯苯甲脒盐酸盐、对氟苯甲脒盐酸1 0中北大学学位论文盐、1 ，3 - ( 4 腈基苯氧基) 丙烷四种丙烷脒中间体的合成路线，并进行相关检测：1 对氯苯甲腈为原料经过氟化反应得到对氟苯甲腈：并对其合成工艺进行优化研究，得到最佳方案，采用i r 及熔点进行表征。2 对氯苯甲腈为原料经过脒基化反应得到对氯苯甲脒；并对其合成工艺进行优化研究，得到最佳方案，采用l r 进行表征。3 对氟苯甲腈经过脒基化反应得到对氟苯甲脒；并对其合成工艺进行优化研究，得到最佳方案，采用i r 进行表征。4 对氟苯甲腈经过烷基化反应w i l l i a m s o n 成醚反应得到1 ，3 二( 4 一腈基苯氧基) 丙烷；并对其合成工艺进行优化研究，得到最佳方案，采用i r 进行表征。中北大学学位论文2 。1 实验原理2 1 1 对氟苯甲腈的合成2 实验部分由于氟原予体积小、电负性大、电子云密度高，故含氟化合物具有许多应用上的特异性，如含氟高分子材料具有高的耐化学性和热稳定性，含氟芳香有机物具有一定的牛理活性等。由卤素交换法得到的含氟腈基物经还原后可得到含氟芳香物，广泛地用于医药、农药的制备，而氟又是很好的离去基团，可作为精细化工产品的中间体【7 0 1 。腈类化合物是一类重要的中间体，并广泛用于合成药物、染料、杀虫剂和杂环化合物，因此研究有关于它的反应是非常重要的。苯睛是一类重要的工业原料，它可用于合成医药、农药、染料、液晶材料等，在精细化工方面应用非常广泛【7 。氟元素的电负性最大。它和所有元素结合的能量最强。原子半径很小，几乎与氢原子相似。致使含氟产品的耐热性、耐药品性、耐候性、憎水憎油性、不粘性、低曲折率、压电性、放射感应性、气体选择透过性、特异的生理活性和生物体适应性越来越为人们所关注。因此，有机氟代反应的研究今年来也非常活跃【。7 2 】。目前最关心的是要找到用最廉价的原料来合成氟苯腈。为此选择芳香氯代物做起始原料，引入氟原子进入苯环。最简单的方法是与氟化钾进行卤素交换反应，这种交换过程对于象带有c n 的邻、对位氯的取代反应相对平稳，能够得到邻、对位的芳香氟化衍牛物1 7 3 1 0本课题第一步以对氯苯甲腈为原料，采用卤素交换氟化法得到对氟苯甲腈。卤素交换氟化法主要用于电了云密度低或易发生亲核取代的芳香族化合物( 含硝基、腈基等) 。利用碱金属氟化物和对氯苯甲腈进行卤素交换反应，得到对氟苯甲腈。利用氟化试剂进行取代反应来制备芳香含氟有机物是近年来芳香族氟化物合成研究中最为活跃的领域之一。从原料看，该法使用的原料种类少，且容易得到，从工业化生产技术角度看，采用溶剂，在搅拌下，可以使反应物得到充分混合，有利于反应的进行。所以本课题第一步采用卤素交换法将对氯苯甲腈转换成对氟苯甲腈1 7 4 1 。1 2中北大学学位论文由对氯苯甲腈合成对氟苯甲腈的合成反应方程式如下。a 心c n 十烀瓦p 而h a p 丽b r ( 赢0 0 0 商2 5 m 0 1 ) f 心c n + k c 一。式2 一d m l ( 溶剂5 0 m l ) ，2 2 5 口，寸， l 、( 1 ) 置换氟化反应是属于s n z 范畴的亲核取代反应，首先是亲核试剂f 。进攻芳环上与离玄基团相连的碳原子，形成m e i e s h n e i m e r 中间体，然后离去基带一单位负电荷离去而生成氟代产物，从历程上来说，是属于加成消去的取代氟化范畴7 5 1 。玉一ija 一一la 一由式中：l 为离去基团，a 为活化基团，从c l 键能( c f ：4 3 2 ；c c i ：3 3 9 ；c b r ：2 0 9 k j m 0 1 )可以看出，c f 键能最大，说明其稳定性最高，而c b r 、c c l 、等键能小，b r 、c i 可作为离去基团。但简单的氯苯即使在极限条件下，也难以与f 。发牛交换反应，这是因为反应受动力学控制的原因。芳环上引入吸电子基团a ，由于其诱导和共轭作用，使得在邻、对位的碳原子电子云密度降低，易受到f 。进攻，而活化能降低。有趣的是，尽管c f 键在热力学上强度大，氟却是较易离去的基团之一。这主要是其强的电负性决定的。f 的吸电子性可使反应过渡态稳定，在动力学上易被强亲核试剂取代。( 2 ) 并不是所有连在芳环上的卤素原了都能被氟所取代，实际上只有活化了的卤素原子才能与简单氟化剂进行卤素交换取代。般来说，在氯的邻位或对位存在吸电子基如硝基、腈基、醛基、酯基或磺酰基等，由于其诱导和共轭作用使得在邻、对位上的碳原子电了云密度降低，易受f 。进攻，而使活化能降低。与苯环直接相连的卤素被诱导活化成为良好的离去基团，从而易于被与苯环碳成键更为紧密的氟所代替。但如卤素原予处于吸电子基的间位，则很难被取代。( 3 ) 尽管c f 键在热力学上程度大，氟却是较易离去的基团之一。这丰要是其强的电负性决定的。f 的吸电性可使反应过渡态稳定，在动力学上易被o h 、- n h ：等强亲核试剂取代。因此，卤素交换反应必须在无水条件下及非质子惰性溶剂中进行。卤素的相对活性：f ( 3 1 2 ) c i ( 1 ) b r ( 0 7 4 ) i ( 0 3 6 ) ，活性顺序与电负性大小顺序一致，主中北大学学位论文要是在作用物中电负性大的离去基氟可使与其相连的碳的电正性增加，