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硕上论文对溴苯酚为原料台成对羟基苯乙醇的新途径 摘要 研究了对羟基若乙醇的合成方法，以对溴苯酚为原料，经过烯丙基 粜护羟基，与 环氧乙烷格氏反应、硼氢化钠碘的四氢呋喃混合体系脱睬烯丙基三步反应合成了医 药中阃体对羟基苯乙醇。利用红外光谱、核磁共振刘所合成的对烯丙氧基溴苯，对烯 丙氧基苯乙醇中间产物进行了结构表征，用高效液相色谱对4 一羟基苯乙醇进行了定 性分析。讨论了反应时间、反应温度、反应物物质的量的比等条件对各化台物合成的 影响，采用正交实验优化了反应条件，并对反应机理进行了初步探讨。 关键词：对羟基苯乙醇，对溴苯酚，格氏反应，机理 硕j 论文对溴苯酚为原料台成对羟基苯乙醇的新选径 a b s t r a c t t h ed i f f e r e n tp r e p a r a t i o nm e t i a o d so f1 3 一( 4 - h y d r o x y p h e n y l e t h y l ) a l c o h o lw e r cs t u d i e d p t y r o s o lw a sp r e p a r e df r o mp - b r o m o p h e n o lv i ah y d r o x y lp r o t e c t i o n ，g r i g n a r dr e a c t i o n a n dd e p r o t e c t i o n t h er e a g e n to fn a b h j l 2s y s t e mw a se m p l o y e dt od e p r o t e c ta l l y l i n p - a l l y l o x yb e n z e n e e t h a n o t h ei n t e r m e d i a t e s w e r ec o n f i r m e db y1 r , 。h - n m rt h e q u a l i t a t i v ea n a l y s i so f p - t y r o s o w a sp e r f o r m e db yh p l ct h e e f f e c t so f v a r i o u sc o n d i t i o n s t or e a c t i o ns u c ha st e m p e r a t u r ea n dt i m ew e r es t u d i e dt h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r e o b t a i n e dt h r o u g ht h eo r t h o g o n a le x p e r i m e n tt h er e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r ed i s c u s s e d k e yw o r d s ：0 一( 4 - h y d r o x y p h e n y l e t h y l ) a l c o h o l ，p - b r o m o p h e n o l ，g r i g n a r dr e a c t i o n ， m e c h a n i s m s y 6 2 8 1 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：邀叠年月 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：熬霾 年月日 硕十论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 1 前言 1 1 医药中间体简介 在精细化工产品较长的生产过程中，有些从基本原料加工的产物，可以作为 生产某一系列或不同行业产品的原料，但仍不具有最终产品的性能，只是生产过 程中的阶段性产品或半成品，因此被称为有机中间体。按照行业划分，有机中间 体又包括染料中间体、医药中间体、农药中间体，等等。 “医药中间体”这个概念的普及范围是如此的小，以至于只有医药领域的人 士才能领会。但随着华海药业( 7 3 7 5 2 1 s s 、0 0 3 5 2 1s z ) 、中科合臣( 7 3 7 4 9 0 s s 、 0 0 3 4 9 0 s z ) 这类以医药中间体为主营的公司的上市，在投资界渐渐引起注意。虽 然大多数人目前还不知道医药中间体中诸如乙酰乙酸酯、头孢菌素之类的名词究 竟代表什么意义，但其背后浮现的美国杜邦、德国巴斯夫、拜耳等采购商的名字 却足以令人肃然起敬。 要发展精细化工产品，就必须大力发展中间体的生产。因此有机中间体成为 精细化工中附加值最高，发展最为活跃的部分。尤其是被投资界称为“朝阳行业” 的医药产业，更是离不开中间体的生产。目前世界上对医药中间体的需求量非常 大，虽然没有任何权威机构发布过对医药中间体需求量的完整统计，但从一些数 字中还是可以管窥一斑：1 9 9 9 年全球前十大医药及农药类中间体生产公司的销 售额为6 2 亿美元，但这个数据只占当年全世界销售额的1 8 ；根据有关精细化 学品( p f c ) 的消耗统计，定制中间体和活性组分的总需求量在6 0 亿7 0 亿美元 之间，年增长率为7 8 。t l j 长期以来制药行业一直是精细化学品工业的重要客户。由于制药工业增长率 远远高于其它精细有机合成工业，精细化学品企业对其关注程度有增无减。2 0 0 1 年医药中间体在精细化学品市场中所占份额达到了总价值的5 6 ，较1 9 9 9 年的 5 3 又有所增加。根据对精细化学品总体市场趋势所作的预测，至2 0 0 6 年医药 中间体可望达到世界精细化学品市场总价值的6 3 。【2 】 1 2 国际医药及医药中间体的发展概况 药品是防病、治病、康复、保健、保护生产力的重要物质。由于人类生存环 境不断改变和恶化，疾病发生率不断提高，新疾病屡屡出现，因此，不断研究和 硕l 论文 对澳苯酚为原料合成医药中间体对羟幕苯乙醇 开发新药是治疗各种疾病的重要手段 3 1 。近二十年来，全世界制药工业取得了前 所未有的进展，在2 0 世纪9 0 年代末期，世界医药品市场规模已达2 6 5 0 亿美元， 其中抗菌药物占相当大的比重。据权威机构统计，世界销售量领先的1 0 大品种 为：l i p i t o r 、西代他丁、氯雷地定、氟氯地革、奥美拉哗、西地那非、氟西三 丁、普代他丁、兰索那唑、z y p r e x a 等，销售额在4 0 0 亿美元a ，与之相配套地 中间体的研究开发任务艰巨 4 】。近年来，市场经济以商品为主题展丌竞争，为当 今世界经济主要特征，医药市场也是如此，药品市场的竞争亦日趋激烈。国际药 品市场份额不均，1 9 9 8 年世界药品市场为3 0 8 0 亿美元，其中北美市场占市场总 额的4 2 ，日本占1 3 ，西欧占2 8 ，中国占2 ，并呈快速增长趋势。1 9 9 9 年美 国销售额为1 4 3 0 亿美元，世界1 2 个领先市场零售额比1 9 9 8 年增长9 ，销售总 额为2 0 1 0 亿美元，其中北美增长1 3 。领先的5 个欧洲市场增长7 ，其中意大 利有所增长，西班牙及英国保持不变，德，法两国下降1 ，日本市场增长6 ， 巴西下降7 ，墨西哥增长1 5 ，澳大利亚及新西兰增长1 2 。发达国家人均年消 费药品量较大，1 9 9 8 年美国人均消费5 0 0 美元左右，日本4 5 0 美元，西欧和俄 罗斯2 0 0 多美元。发展中国家人均年药品消费较低，东南亚和中国2 0 0 2 年药品 市场为2 0 1 亿美元，人均消费仅为1 0 美元：印度次大陆和非洲2 0 0 2 年药品市场 分别为7 3 亿美元和5 3 亿美元，人均药品消费仅为6 7 美元。 据世界卫生健康和制药工业市场信息机构i m sh e a l t h 公司提供的信息， 2 0 0 2 年世界医药工业销售额首次突破4 0 0 0 亿美元，达4 0 0 6 亿美元，比2 0 0 1 年 ( 3 6 4 2 亿美元) 增长了8 ，其中药品销售额达2 7 0 0 亿美元。在世界各大医药市 场，北美一直保持着良好的增长势头，其销售额占世界总销售额的5 1 ；其次 为欧洲，占2 5 ；再次为日本，占1 2 。表1 1 为2 0 0 2 年世界各大医药市场的 医药销售额垆j 。 表1 1 世界各大医药市场的销售额 地区2 0 0 2 年销售额占全球总销售额比上年增长率 亿美元比例 北美 2 0 3 65 11 2 欧洲1 0 1 92 58 其中欧盟9 0 62 28 日本4 6 91 21 亚洲( 除日本) 、非洲3 1 68 l l 和大洋洲 拉丁美洲 1 6 54一1 0 合计4 0 0 61 0 08 2 倾士论史 对溴苯酚为原料台成医药中问体对羟基苯乙醇 据d e c i s i o nr e s o u r c e s 报道，按当前发展趋势，2 0 1 0 年全球药品市场 将上升到6 8 0 0 亿美元【6 】。世界需求增长最快的药品是治疗关节炎的药物( 4 7 ) ， 其次是肌肉骨骼治疗药物( 3 8 ) 。销售排在前面的有洛赛克，舒降脂，百忧解， 洛活喜和伟哥等，这些都是专利药品，不仅为患者解除病痛发挥了重要作用，也 为企业的创新和发展带来巨大动力。 医药中间体是精细化工行业获得成功的一个主要因素，它是十年来整个化工 行业增长最快的行业之一，医药中间体的增长尤为显著。医药中间体，尤其是关 键中间体是构建化学药物分子大厦的基石，是制约药用化学品发展的重要因素。 据世界卫生组织( w h o ) 1 9 9 7 年发布的“世界卫生状况”报告，预计今后1 0 年世 界性药物研究将集中在以下l o 类药物【7 j ：脑功能改善药，抗风湿性关节炎药， 抗艾滋病药，抗肝炎及其它病毒性药，降血脂药，抗血栓药，抗肿瘤药，血小板 激活因子拮抗剂，非甙类强心剂，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦虑药等。针对这些 药物去开发其中间体也是今后开发医药中间体的方向和拓展新的市场机遇的重 要途径。在技术高度发达的今天，一种新药从开发到投入市场仍旧需要1 0 年到 1 2 年的时问。要开发一静新药，大约要有3 0 0 到5 0 0 种化合物经实验室模拟评 价，可是只有3 到5 种选定可进行临床实验，最后也可能只有一种投入市场，开 发一种新药一般要花费5 亿美元左右【8 】。药物和中间体分子的复杂程度日益增加， 其他的技术发展趋势还包括手性中间体及其不对称合成，以及组合化学等。最近 几年对中间体市场有主要影响的另一个趋势是，结合生物技术进行有机合成。这 在美国特别明显，该地区对生产药物的需求每年增长1 3 ，到2 0 0 2 年将达到1 5 9 亿美元。还有一个影响制药行业发展的趋势是新出现的生命型药物。这种生命健 康型的趋势促使了营养保健品市场的增长，尽管该行业存在同益增多的法规。公 众对生命健康型药物兴趣的增强推动了潜在的营养保健品市场的增长，包括营养 滋补品，含活性成分的食品和功能饮料等。这些产品是为增强机能，在体力消耗 后为身体补充营养或预防疾病而消费的【9 】。 1 - 3 我国医药及医药中间体发展概况 我国药学有长远悠久的历史，在科学发展史上曾经有过灿烂辉煌的一页。“神 农本草经”和“本草纲目”至今仍被各国人民所称颂。建国以来，我国药学研究 及医药工业迅速发展，建立了学科齐全的科研机构，培养了大批的药学人才，创 造了现代制药工业，改建了传统药物生产作坊。但和世界发达国家相比，目前药 物研究和开发还处于落后状态，这主要因为建国以来，在指导思想上长期以仿制 为主。1 9 9 0 年生产7 8 3 种药品，仿制品占9 7 4 ，创新药品仅有2 0 种，又因实 硕：t 论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 验和生产不符合国际规范( g l p 、g c p 、g m p 等) 而不被国际上认可，只有一 个抗疟药蒿甲醚进入国际市场和一个重金属解毒药二巯基丁二酸钠，得到美国 f d a 的认可。我国原料药产量已居世界第二位( 美国居第一) ，出口原料药数量 不少，但创汇率低i lo 】。我国的化学医药及中间体目前已成为欧洲市场上的抢手 货。在四大类主要化工中间体染料、杀虫剂、医药和香料中，我国都有产品可供 欧洲客户选择，且价格比西方同类产品平均低三成，具有竞争力。我国和印度的 大量医药中间体出口欧洲，导致欧洲一些中间体生产厂家同益萎缩。在若干关键 医药与化工中间体的产量上，我国产量已足以左右欧洲的行情，这些产品包括硝 基氯苯、硝基甲苯和萘衍生物等大宗产品。随着我国化学医药及中间体的出口量 逐年上升，欧洲已感到来自亚洲的竞争压力。如：硝基苯酚是一种用途极广的中 间体，它既能用于合成杀虫剂对硫磷，也可合成一系列的医药原料药，其中包括 销量极大的扑热息痛等解热镇痛药】。 医药品种繁多，生产工艺复杂，对中间体品种的需求较多，需求量较大，我 国每年约需化工配套的原料和中间体2 0 0 0 多种，需求量2 5 0 万t 以上。尽管如 此，经过3 0 多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套， 只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富、原材料价格较低，许多中间 体还大量出口。2 0 0 1 年我国化学医药工业总产值1 2 4 8 亿元，共生产2 4 大类， 1 4 0 0 多种原料药，常年生产的品种有7 0 0 8 0 0 种。2 0 0 1 年2 4 大类原料药的总 生产能力为4 8 万t ，总产量3 0 7 万t ，同比增长1 2 ，供应出口1 2 4 万t ，是仅 次于美国的世界第2 大原料药生产国。在2 4 大类原料药中，抗感染药、解热镇 痛药和维生素类药产量最大，分别占总产量的2 3 5 、1 9 7 和2 3 2 。它们也 是出口量最大的原料药类别。维生素类药品产量占世界产量的3 0 ，磺胺类及 解热镇痛类药品产量居世界前列。近年来，我国抗感染药中的青霉素盐、氨苄青 霉素、羟氨苄青霉素以及头孢类：解热镇痛药中的阿斯匹林、扑热息痛和安乃近 等；维生素类药中的维生素c ( v c ) 年n 维生素e ( v e ) ，都发展很快，成为世界的主 要出口国之一 5 】。 随着我国人民生活水平的提高和经济的发展，我国医药工业产品结构也相应 发生了显著变化。但与发达国家相比仍有较大差距，为此今后医药产品的发展重 点应改善原药产品结构和生产水平，重点发展适应目前市场需求的药物：如消化 系统类，抗老年痴呆，抗肿瘤，抗关节炎，新型抗病毒药物，多肽类药物和中枢 神经系统等药物，并且重点发展生物技术药物。但是，我国医药中间体的发展与 医药工业的要求仍有一定的差距。许多产品技术不成熟，成本较高，或是质量不 过关，不能满足医药行业的要求。因此，我国医药中间体今后应开发生产国内还 4 硕士论史对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙酵 不能生产的中间体，完善生产工艺，提高产品质量，降低生产成本，适应原料药 的发展趋势，重点发展头孢菌素，喹诺酮类等药物的中间体【1 2 。 1 4 对羟基苯乙酸系列产品的发展前景 对羟基苯乙酸产品的用途相当广泛，其应用领域覆盖医药、农药、液晶材料 等多方面。将其氨化可生产对羟基苯乙酰胺；醚化可生产对甲氧基苯乙酸；酯化 可生产对羟基苯乙酸甲酯；还可还原生产对羟基苯乙醇，这类衍生物均是良好的 医药中间体产品【1 3 。在医药领域主要用来合成心血管药物4 ，7 一二羟基异 黄酮，该药品临床用于治疗高血压引起的颈项酸痛、头痛、偏头痛、头晕、冠心 病、心绞痛及早期神经感觉性耳聋等症状，疗效显著，应用普遍。还可合成消炎 镇痛药物苯恶洛芬，该药品用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎以及其他发 炎性疾病；其次还用于抗高血压药物阿替洛尔以及抗癌药物、抗糖尿病药、 抗动脉硬化药、抗过敏药和消炎药、b 一受体阻滞药等的合成；在农药领域主要 用于合成除虫菊酯类杀虫剂乙氰菊酸，此杀虫剂具有触杀和喷杀作用，对动物安 全，阳光下稳定性好，近年来得到广大用户的欢迎：在高分子化合物中，对羟基 苯乙酸可用作合成聚合物的光热稳定剂；在光电子领域中，对羟基苯乙酸可用来 合成液晶化合物；在生物化学领域中，合成脂肪氧合酶阻滞需用对羟基苯乙酸。 另外，对羟基苯乙酸还可用于抗静电剂的合成1 1 4 1o 过去国内生产对羟基苯乙酸 及其衍生物对羟基苯乙酰胺，对羟基苯乙酸甲酯和对甲氧基苯乙酸主要向欧美出 口，年出口量约1 1 0 1 5 0 吨，国内需求量很少。近二年除出口外，国内需求量明 显增加。阿替洛尔作为抗高血压首选药物，己列入国家基本药物目录，江苏昆山 在建生产装置需对羟基苯乙酸或对羟基苯乙酰胺3 0 - , - 4 0 吨年，其衍生物国内需 求量也不断扩大。b 对羟基苯乙醇国内还没有大量工业化生产，并且出口看好， 迄今只有两家厂家有相应的产品，报价更是高达8 0 万元每吨。天津化工研究设 计院正在开发电解制备工艺【i ”。 1 5 本文研究的内容和意义 本文研究的主要内容是0 对羟基苯乙醇的合成，综合前人的工作以及文献 自拟一条合成路线，通过羟基保护、格氏反应、脱保护一系列反应得到目标产物。 讨论反应条件对合成的影响，提高产率，改进品质，通过设计正交实验，并对其 结果进行优化，讨论反应时间、温度等因素对反应的影响，确定各步合成中较佳 的实验条件，对所合成的各步产物通过红外光谱( i r ) 、核磁共振( n m r ) 等进行 硕i 二论文 对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 结构表征。 随着中国加入w t o ，化工企业尤其是中小型化工企业面临着重大机遇和挑 战，世界医药中间体行业正在高速发展，但竞争更加激烈，需要开发具有自主知 识产权的产品。对羟基苯乙醇作为一种重要的医药中间体，国内能生产的企业太 少，因此，开发合成1 3 对羟基苯乙醇的新工艺对于打破技术垄断具有一定的现 实意义。 6 坝_ 论义 对溴苯酚为原料合成医药中间休对羟基苯乙酣 2 1 3 一对羟基苯乙醇的合成路线 2 1 1 3 一对羟基苯乙醇的性质 一对羟基苯乙醇的结构式为： r h 峨庐一c h 2 c h 2 0 h 飞 图2 1b 一对羟基苯乙醇化学结构式 化学名称为2 - ( 4 7 - 羟基苯基) 乙醇，英文名称为p - h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h o l ； p - h y d r o x y b e n z e n e e t h a n o l ；p - t y r o s o l ，分子式为c 8 h i 0 0 2 ，分子量为1 3 8 1 6 5 8 ，熔 点：8 8 - - 9 2 ，沸点：3 l o * c 。c a 登录号为5 0 1 9 4 0 ，极易溶于水、乙醇、乙 醚、丙酮和醋酸。从氯仿中得到针状晶体。天然存在于橄榄油、酱油、果酒和覆 瓮子，是一种重要的医药和香料中间体m 20 1 。用它能合成许多有用的药物如： ( i ) 美多心安( m e t o p r o l 0 1 ) ，又名美多洛尔，选择性b 受体阻断药，用于 治疗高血压，心绞痛，心律失常和心肌梗塞，也可用于甲状腺功能亢进， 偏头痛。 ( 2 ) 倍他洛尔( b e t a x o l 0 1 ) ，又名倍他心安，能治疗高血压，开角型青光眼。 ( 3 ) 红景天甙，是红景天的有效成分，系藏族习用药材。能清热解毒，用于 肺热咳嗽，瘟病，四肢肿胀。 ( 4 ) 麦芽碱，是大麦芽的有效成分，能消食和中，用于食积不化，不思饮食， 腹胀和妇女断乳或乳汁郁积所致的乳房肿痛等症【2 卜2 2 1 。 2 21 3 一对羟基苯乙醇的合成综述 2 。2 1 发酵法 早期的1 3 一对羟基苯乙醇是通过细菌、酶、真菌等在发酵过程中产生的。例： 丝，精制甘蔗糖1 2 0 0 9 ，水i o l 和l 一酪氨酸1 5 9 混合后加入酵母发酵，三四天发 酵完成后，除去酵母，滤液蒸发到糖浆状时，先用醇提取羟苯基衍生物，然后用 乙醚提取，再用氯仿提取得具有光泽的菱形针状晶体，产率6 0 8 0 2 3 1 。 顺士论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 2 2 2 酯还原法 羧酸一般不易还原，但其酯相对而言容易，李国青口4 1 在1 9 9 6 年提出了一种 用四氢铝锂作为还原剂的方法。反应方程式如下： 娩兮c h ：一 对羟基苯乙酸乙酯溶入丙酮中，加入无水碳酸钾和氯化苄，加热回流2 0 小 时，蒸去丙酮，用乙酸乙酯提取，然后用水洗，无水氯化钙干燥，减压浓缩得 4 一苯甲氧基苯乙酸乙酯，然后在乙醚中用四氢铝锂还原，接着催化氢化脱去苯甲 基得b 一对羟基苯乙醇。每步产率能达到9 0 左右。 文献。7 1 也分别提出了用四氢铝锂或硼氢化钠还原酯得到相应的醇。 r o e s k y 2 ”则提出了固体氧化物c u o z r o 。作为催化剂催化氢化酯得到相应的醇。 2 2 3 以醛为中间体的合成法 起始原料r c 。h 。吼首先生成醛，接着用还原剂( 如：n i c l ：一6 h 。0 一z n d m f i t 。0 或c o c l ：一6 h 。0 一z n t h f ) 还原为醇【2 9 珈】，然后经过转化成b 一对羟基苯乙醇，按 生成醛的途径不同可分以下三类： ( 1 ) 重排反应制备醛( r ：o c h 。，c 1 ) 对位上带有r 。基团的氧化苯乙烯在h z s m 一5 沸石存在下用c h c l 。为溶剂，n ： 气保护，室温条件下反应3 0 分钟，可得到相应的醛。此方法产率高，选择性好， 条件温和【3 1 l 。 ( 2 ) 生物酶催化( r ，：c h 。c h 。n t t 。，r 。：o h ) 通过氧化酶或还原酶催化可以得到醛，但产率不高，酶的活性不好控制，不 如肿尚k 罂型 叫 薹j 萋： 啪厶 g t 一 蓥l苷 堕 。 巡 一 肿人y 叫 硕士论文 对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 易工业化生产。 ( 3 ) 臭氧氧化( r ：c h 2 c h = c h z ，r z ：0 c h 。) 3 一( 4 一甲氧基苯基) 丙烯溶于氯仿和甲醇的混合溶剂中，降温至0 。c ，通入含 有5 6 臭氧的氧气并搅拌至臭氧完全吸收，混合物立即蒸馏得产物，产率约为 3 7 i 3 3 1 。 2 2 4 苯乙胺合成法 苯乙胺硝化后，还原变成对氨基苯乙胺，然后进行重氮化、水解得到0 一对 羟基苯乙醇，但产率很低。如果硝化后先进行重氮化和水解得到对硝基苯乙醇， 接着还原成对胺基苯乙醇，再进行重氮化和水解得到b 一对羟基苯乙醇，反应分 两步进行，产率可达到4 5 【3 4 】。反应方程式如下： c h 2 c h 2 n h 2 c p 2 c h 2 n h 2f f h 2 c h 2 0 h 南一向一向 n o ，n o ， c h 2 c h 2 0 h 1 唑迎。哟 1 9 6 3 年日本东京大学药学院的y a m a d a 【3 5 】应用w h i t e 【3 6 】的方法合成了b 一对羟 基苯乙醇。他先使对羟基苯乙胺酰化，接着亚硝化酰胺得到n 一烷基一n 一亚硝酰胺， 热消除得到相应的酯，最后水解生成b 一对羟基苯乙醇。 美国科学家则于1 9 9 2 年提出了一种新颖的路线，他以对甲氧基苯乙胺为原 料，经过三步反应生成对甲氧基苯乙醇，然后再通过官能团转化得到b 一对羟基 苯乙醇卅。反应条件温和，产率达到9 0 以上。并且在此路线中提出了用羟基取 代伯胺中的氮原子的一种简便方法。 9 oc 心= = m争叫 硕十论义对溴苯酚为原料合成医药中问体对羟基苯乙醇 2 2 5 苯乙醇合成法 2 2 5 1 以对氨基苯乙醇为中问产物 以b 苯乙醇为原料的合成方法文献报道有多种，大部分采用先酯化、硝化、 水解及催化氢化得b 一( 4 - 氨基苯基) 乙醇，然后再经过重氮化和水解得到b 一 对羟基苯乙醇3 p 4 引。 h e n r y 3 9 1 还提出了在硝基还原为氨基时采用不同的催化剂，得到的产率不一 样。采用氯化亚锡和盐酸作为催化剂，还原产率可达到8 8 。路线如下： c h 2 c h 2 0 h c h 2 c h 2 0 a c 。c h 2 c h 2 0 a c 业避业姆蚺 书鲞矿叫审h 螋吵审 2 2 5 2 以4 一( 2 - 甲氧基乙基) 苯酚为中间产物 南京药学院的黄嘉梓采用b 一苯乙醇经过氢氧化钠和硫酸二甲酯生成苯乙甲 醚，再经过硝化、催化氢化及重氮化和水解得到4 一( 2 一甲氧乙基) 苯酚，然后 经过官能团转化生成b 一对羟基苯乙醇f 4 4 叫7 1 。方程式如下： f h 2 c h 2 0 h c h 2 c h 2 0 c h 3 f h 2 c h 2 0 c h 3 咝哟n 哟n 裟勰 o ： t r a n s l a t i o 磐 1 0 硕士论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 2 2 6 对羟基苯甲酮法 d u r r w a c h t e r 4 8 “9 】在1 9 9 3 年提出了一种新的合成方法，他采用烷基亚硝酸 盐在酸和醇的存在下氧化对羟基苯甲酮，得到二烷基乙缩醛衍生物，接着水解可 得相应的乙二醛衍生物，然后同时还原两个羰基，得到b 一对羟基苯乙醇。反应 步骤简单，具有一定的经济价值。 2 2 7 对硝基氧化苯乙烯法 c h 2 c h 2 0 h l 6 h 此方法【5 0 采用对硝基氧化苯乙烯在甲醇中4 0 x1 0 1 3 2 5 k p a 时用r a n e yn i 催化氢化得到对氨基苯乙醇，产率达到4 0 ，然后按上述的重氮化方法得到b 一 对羟基苯乙醇。还可以采用锌作为还原剂酬。 2 2 8 对硝基苯乙酸法 对硝基苯乙酸还原成对硝基苯乙醇，作者采用k b h 。- - z n c l ：- - t h f 作为还原体 系，操作及后处理均较简便，收率为7 6 ；再用r a n e y n i 作为催化剂，常温 常压下催化氢化，得到对氨基苯乙醇收率为7 3 2 ；最后经重氮化、水解的目 标物，三步总收率4 t 4 【5 2 1 。 c h 2 c h 2 0 h 2 3b 一对羟基苯乙醇的合成路线设计 c l h 囟 l c h 2 c h 2 0 h 通过比较以上的合成方法并考虑原料的供应、实验室条件，采用4 - 溴苯酚 书 碳十论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟幕苯乙醇 为原料来合成对羟基苯乙醇。我们借鉴张三奇合成红景天甙”的思路，首先选 用合适的保护基团来保护对溴苯酚上的羟基，这类基团有很多，但大部分都被用 于糖类羟基的保护，如醚类、三甲基硅类、酯类、磺酸基类等【5 4 ”l 。由于第二 步反应要制备格氏试剂，就要求所用保护基团不参加格氏反应。烯丙基作为一种 保护基团则满足以上条件，它可以通过形成烯丙醚、烯丙胶等而作为羟基、氨基 等亲电基团的保护基，不但具有高的区域和立体选择性，而且保护基的引入和脱 除反应条件温和，因此得以广泛应用。特别是近年来，烯丙基保护基对羟基的保 护研究得到了长足的发展【5 ”。6 0 年代，烯丙基开始在糖的合成中用来保护羟基 口8 】；8 0 年代，将其用于寡核苷酸的合成中，用它保护磷酸醣键及碱基环上的羰 基，n o y o r i 【5 9 】等在胸苷的0 4 和2 一脱氧鸟苷的驴引入烯丙基，它们具有较好的 稳定性。周英等以去氧核苷的胸苷和腺嘌吟核苷为例对核茸糖环上羟基的烯丙基 保护进行了研究。烯丙基的脱除有多种，除了张三奇提到的在氯化钯和氯化 亚铜催化下通入氧气，脱去烯丙基外，还有在碱性介质中，将烯丙基通过异构化 反应变成丙烯基形成烯醇醚进行脱除；在钯络合物的存在下直接脱除烯丙基：还 可通过l e w i s 酸如a c 。0 bf e t ：0 体系被脱除。另外，t i 、z r 等的络合物也可以 用来脱烯丙基，c r o 。做为催化剂也有报道【6 ”。 鉴于烯丙基的多种优点，在第一步反应中就采用它作为4 一溴苯酚的保护基， 再把生成的对烯丙氧基溴苯制成格氏试剂，然后与环氧乙烷反应，最后脱除烯丙 基得到对羟基苯乙醇。由于使用氯化钯和氯化亚铜催化下通入氧气的方法脱除烯 丙基时间长、后处理不易以及产率不够高，故采用n a b h 。一t h f i t 体系来脱除， 该法只需在零摄氏度反应一小时左右 6 2 1 。合成路线如下： o h f i b r c h 磊2 c h = 一c h 2 o h 堂t h f 旦0 蛆a c e h 2 c h 2 0 h 塑型盟h 4 ! ， 水解 图2 3 1b 一对羟基苯乙醇的合成路线 2 0 h 1 2 碗士论史对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 3 实验操作部分 3 1 实验原料与仪器 3 1 1 实验原料 丙酮 四氢呋喃 无水氯化钙 氯化钠 乙醚 无水硫酸钠 氯化铵 无水碳酸钾 碘 镁粉 无水乙醚 盐酸 石油醚 正丁醇 氯仿 硼氢化钠 钠 以上均为分析纯 3 一溴丙烯 甲醇 环氧乙烷 以上均为化学纯 对溴苯酚 3 1 2 实验仪器 江苏永华精细化学品有限公司 江苏永华精细化学品有限公司 广东汕头市西陇化工厂 南京化学试剂一厂 上海试剂一厂 南京化学试剂一厂 上海化学试剂有限公司 上海久意化学试剂有限公司 上海试四赫维化工有限公司 中国医药集团上海化学试剂有限公司 南京化学试剂一厂 南京化学试剂一厂 北京长海化工厂 中国联试化工试剂有限公司 江苏永华精细化学品有限公司 中国医药基团上海化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 常州市新华活性材料研究所 南京化学试剂厂 中国医药集团上海化学试剂有限公司 工业品 d r x 一3 0 0 核磁共振仪： w a t e r s - - 5 1 0 高效液相色谱仪 德国b r u c k e r 公司 美国w a t e r s 公司 硕l 一论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 b r u c k e rt e n s o r 一2 7 红外吸收光谱仪：德国b r u c k e r 公司 3 2b 一对羟基苯乙醇的合成 3 2 1 合成路线 本实验采用对溴苯酚为初始原料，路线自行设计，经过羟基保护、格氏反应、 脱保护基一系列反应得到目标产物，具体路线见p ：图2 3 1 。 3 2 2 合成步骤 3 2 2 1 对烯丙氧基溴苯的制备 a 操作步骤 向带有机械搅拌器、球形冷凝管和温度计的l o o m l 四颈烧瓶中加入奄 ( o 0 4 m 0 1 ) 对溴苯酚、5 1 9 ( o 0 4 m 0 1 ) 3 一溴丙烯以及3 0 m l 丙酮，剧烈搅拌下 缓慢加入5 4 9 ( 0 0 4 m 0 1 ) 无水碳酸钾。水浴升温至5 5 。c 回流4 h ，抽滤，常压 蒸馏得丙酮1 4 m l ，再减压( 1 0 k p a ) 蒸馏收集1 5 8 。c 1 6 2 。c 馏分，得到有刺激 性气味的油状无色透明液体6 4 9 ，产率7 4 3 。 b 实验记录 表3 2 2 1 合成对烯丙氧基溴苯的实验现象 1 4 硕士论文对溴苯酚为原料台成医药中间体对羟基苯乙酣 c 结构表征 a 红外谱图分析 i r ( k b r 压片，c m 。1 ) v ：3 0 8 3 1 6 ( = c h ：，伸缩振动) ；2 9 1 9 0 8 ，2 8 6 9 1 8 ( - - c h 。一，伸缩振动) ；1 5 8 5 3 1 ，1 4 8 7 9 9 ( 苯环骨架振动) ；1 2 3 9 6 7 ( a r 一0 ) ； 1 0 7 2 1 0 ( 一c 一0 一c 一) ；9 2 9 2 9 ( = c h 。，面外摇摆) ；8 2 1 9 0 ( 苯环对位双取代) ； 6 6 3 5 0 ( - - c - - b r ) 。( 见附图1 ) b 核磁共振谱图分析 分析条件：1 h - n m r ，溶剂c d c l 。基准物t m s 6 ( p p m ) ：7 3 8 6 7 7 ( 4 h ，a r h ) ；7 0 0 附近有对称的弱强弱强四条谱 线，表示苯的对位取代；6 0 8 5 9 9 ( 1 h ，= c h 一) ；5 4 5 5 2 8 ( 2 h ，= c h ：) ； 4 4 8 4 5 0 ( 2 h ，- - 0 一c h ：一c = c ) 。( 见附图2 ) 3 2 2 2 对烯丙氧基苯乙醇的制备 3 2 。2 2 1 实验准备 由于格氏反应对实验条件要求非常严格，故在实验前需对各反应物和实验装 置作适当的处理。 a 无水四氢呋喃( t h f ) 的制各 步骤i ：检验过氧化物是否存在 取t h f1 2 m l ，加入等体积2 k i 淀粉溶液及几滴稀盐酸，若呈紫色或蓝 色则含有过氧化物，需进行第二步操作；若呈无色或略带淡黄色说明无过氧化物， 可直接进行步骤i i i 。 步骤i i ：除去过氧化物 向2 2 m l 水中滴入1 2 m l 浓硫酸，再加入1 2 9 硫酸亚铁，搅拌溶解。在2 5 0 m l 硕土论文对溴苯酚为原料合成医药中间傅对羟基苯乙醇 分液漏斗中先放置1 0 0 m l 四氢呋哺，将硫酸亚铁溶液加入其中，塞上塞子剧烈 振荡( 放气) ，分层，弃水，再检验有无过氧化物。 步骤i i i ：用氢化铝锂干燥 向t h f 中加入适量氢化铝锂( 本实验采用钠代替) ，回流，直至不产生氢气 蒸馏，压入钠丝保存。 b 对烯丙氧基溴苯的处理 用无水氯化钙干燥对烯丙氧基溴苯2 4 h 以上，减压蒸馏，放入硅胶干燥器中 保存。 c 镁粉的干燥 将镁粉装入烧杯中，8 04 c 烘1 小时，再放入硅胶干燥器中保存。 d 实验仪器的干燥 实验所需的烧瓶、玻璃塞、冷凝管等都需放在烘箱中9 0 。c 烘两小时左右，然 后放入硅胶干燥器中待用。 3 2 2 2 2 以无水四氢呋喃作溶剂制备对烯丙氧基苯乙醇 a 操作步骤 将2 4 9 ( o 1 0 m 0 1 ) 镁、2 0 m l 无水四氢呋哺以及两粒晶体碘加入带有磁力搅 拌器、球形冷凝管( 带无水氯化钙干燥管) 和温度计的2 5 0 m l 四颈圆底烧瓶中， 在氮气保护下，滴加1 9 2 9 ( 0 0 9 m 0 1 ) 对烯丙氧基溴苯和3 0 m l 无水四氢呋喃形 成的溶液。控制滴加速度，先滴加5 m l 左右，水浴升温至5 0 6 c ，等反应开始( 碘 的棕色变浅，轻微沸腾) 后再继续滴加，控制温度5 0 5 5 ，滴加时间1 h 左 右。滴加完毕后再反应1 5 分钟，水浴回流半小时。用冰盐混合物把反应液降温 至一1 0 ，滴加5 m l 坏氧乙烷与2 0 m l 无水四氢呋哺的混合液，控制滴加速度使 反应温度低于1 0 ( 2 ，滴加完毕继续反应l h 。滴加5 0 m l 饱和氯化铵溶液，抽滤， 静置分层，油相用4 0 m l 饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥2 4 h 以上， 先常压蒸馏后减压( 3 k p a ) 蒸馏，收集1 4 0 。c 左右馏分，得到9 7 9 刺激性灰绿色 油状液体。 硕i 论文 对溴苯酚为原料台成医药中间体对羟基苯乙醇 b 实验记录 表3 2 2 3 以无水四氢呋喃作溶剂制备对烯丙氧基苯乙醇的实验现象 7 硕士论史 对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 减压蒸馏 棕色 9 7 9 刺激性灰绿色油状液 c 结构表征 a 红外光谱图分析 i r ( k b r 压片，c m l ) v ：与对烯丙氧基溴苯的红外图谱相比较，在7 5 5 4 4 处多出一强峰，这是醇羟基( 0 h 一) 的面外振动；3 3 6 1 1 0 ( 醇0 h ，伸缩振动) ； 1 3 6 4 4 1 ( 醇o h 一，面内变形振动) ；1 0 3 1 8 6 ( - - c h 。o h ，v c o ) 。( 见附图3 ) b 核磁共振谱图分析 分析条件：1 h - n m r ，溶剂c d c l 。，基准物t m s 。 6 ( p p m ) ：7 2 7 7 3 3 ( 2 h ，a r h ) ：6 8 6 6 9 9 ( 2 h ，a r h ) ；6 2 0 左 右 b d e a ，在实验中，丙酮的用量是影响实验的最主要因素；其次，控制 反应时间、无水碳酸钾的用量和温度也比较重要，时阳j 太长，反应向可逆方向进 行，产率降低。 硕士论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 ( 2 实验的最佳工艺条件是：a 3 8 2 c 3 1 3 2 e 3 ，即对溴苯酚和3 一溴丙烯的物质的 量的比l ：1 2 ，反应时间4 h ，加入丙酮4 0 m l ，无水碳酸钟用量5 4 9 ，反应温度 5 0 。 4 2 合成对烯丙氧基苯乙醇影响因素初探 在格氏反应中最常用的溶剂是无水乙醚，但在本实验中用它作溶剂反应无法 丌始，所以改用沸点较高的无水四氢呋喃，取得了较好的效果。对于格氏反应， 一般镁粉只需过量1 0 即可，故在本实验中对烯丙氧基溴苯用量1 9 2 9 ( o 0 9 m 0 1 ) ，镁粉2 4 9 ( o 1 0 m 0 1 ) 。 4 2 1 反应温度对产率的影响 4 2 1 1 制备格氏试剂过程中反应温度对产率的影响 反应条件：对烯丙氧基溴苯1 9 2 9 ( 0 0 9 m 0 1 ) ，镁粉2 4 9 ( 0 1 m 0 1 ) ，四氢 呋喃5 0 m l ，控制对烯丙氧基溴苯和四氢呋喃形成的溶液的滴加速度，滴加时间 1 h 左右：环氧乙烷5 m l 和2 0 m l 四氢呋喃的混合液，滴加时温度0 。c 5 ，反应 时间约为9 0 分钟。 在制备格氏试剂时，温度一般要达到5 0 。c 5 5 。c ，反应才开始。且一旦开始， 反应较剧烈，温度上升较快，尽量控制温度不超过6 0 。c ，保持反应液呈微沸即 可。据此，选择如下几个温度对产率进行研究。 表4 2 1 反应温度对产率的影响 由上表可知，当反应开始后，如果温度从5 0 。c 降低过多会导致产率降低较多， 当温度维持5 0 。c 左右时产率最高，继续升高温度会导致副反应一偶联反应增多， 使产率下降。 硕十论文 对演苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 4 2 1 2 滴加环氧乙烷过程中反应温度对产率的影响 反应条件：对烯丙氧基溴苯1 9 2 9 ( 0 0 9 m 0 1 ) ，镁粉2 4 9 ( 0 1 m 0 1 ) ，四氢 呋哺5 0 m l ，控制对烯丙氧基溴苯和四氢呋哺形成的溶液的滴加速度，滴加时闯l h 左右，滴加时温度5 0 。c ；环氧乙烷5 m l 和2 0 m l 四氢呋哺的混合液，滴加时间约 为9 0 分钟。 出于环氧乙烷的沸点只有1 0 7 。c ，而且它与格氏试剂反应时放出大量的热， 温度难以控制，所以滴加时的温度必须很低，一般要降到一i o 。c 才丌始滴加。 表4 2 2 反应温度对产率的影响 由上表可知较低的温度有利于提高产率，但温度低于o 。c 后产率提高不太明 显，控制到o 即可。 4 2 2 滴加时间对产率的影响 4 2 2 1 对烯丙氧基溴苯滴加时间对产率的影响 反应条件：对烯丙氧基溴苯1 9 2 9 ( 0 0 9 m 0 1 ) ，镁粉2 4 9 ( o 1 m 0 1 ) ，四氨 呋喃5 0 m l ，反应温度5 04 c ；环氧乙烷5 m l 和2 0 m l 四氢呋喃的混合液，滴加时温 度小于i o 。c 。时间约为9 0 分钟。 表42 3 滴加时间对产率的影响 由上表可知，在格氏反应中，对烯丙氧基溴苯和四氢呋哺混和液的滴加时间 对产率的影响很大，滴加过快，副反应发生的几率增大导致产率很低，时间延长 到6 0 m i n 时产率较高，再增加时间，产率提高不明显，所以把滴加时间控制在 硕士论文对溴苯酚为原料台成医药中间体对羟基苯乙醇 1 h 左右比较合适。 4 2 2 2 环氧乙烷滴加时问对产率的影响 反应条件：对烯丙氧基溴苯1 9 2 9 ( 0 0 9 m 0 1 ) ，镁粉2 4 9 ( o 1 m 0 1 ) ，四氢 呋喃5 0 m l ，对烯丙氧基溴苯的四氢呋哺溶液滴加时间1 h 左右，反应温度5 0 。c ； 环氧乙烷5 m l 和2 0 m l 四氢呋喃的混合液，滴加时温度o 。c 5 。 表4 2 4 滴加时间对产率的影响 滴加环氧乙烷与四氢呋哺的混合液时，反应较剧烈，放热较多，需控制合适 的滴加速度，才能使温度不超过i o 。c 。由上表可知，当滴加较快。反应时间短 时，温度上升很快，难以控制在i o 。c 以下，导致产率较低，延长滴加时间到9 0 m i n 时，反应相对温和，产率较高。 硕士论文对溴苯酚为原料合成医药中间体对羟基苯乙醇 5 合成反应机理 5 1 对烯丙氧基溴苯的合成反应机理 反应方程式 要墅 。 无水k 2 c 0 3 在对溴苯酚分子中，氧原子的价电子是以s p 2 杂化轨道成键的，酚羟基中氧 原子上的一对未共用电子对所在的p 轨道，与苯环的六个碳原予的p 轨道是平行 的，它们是共轭的，因此，由于氧原子上的部分负电荷离域而分散到整个共轭体 系中，所以氧原子的电子云密度降低，减弱了o h 键，有利于氢原子离解成为 质子和苯氧负离子。且苯氧负离子上的负电荷可以更好地离域而分散到整个共轭 体系中，使苯氧负离子比苯酚更稳定，从而容易离解出质子而呈酸性。对位上的 溴取代基是一个吸电子基团，诱导效应和共轭效应都使羟基氧上的负电荷更好地 离域而移向苯环，可以生成更稳定的对溴苯氧负离子，使其更易离解出氢质子。 本反应中无水碳酸钾作为辅酸剂亦促进了这种趋势。在极性较小的丙酮中对溴苯 氧