（应用化学专业论文）抗抑郁药米氮平及其中间体的合成工艺研究.pdf

摘要 摘要 米氮平( m i r t a z a p i n e ) 是全球第一个去甲肾上腺素( n a ) 能和特异性五掘色胺( 5 - h t ) 能抗抑郁药( n a s s a ) ，它由荷兰欧加农( o r g a a o n ) 公司研制并于1 9 9 4 年上市，1 9 9 6 年6 月通过美国f d a 认证，已在7 0 多个国家l 临床使用。具有与s s r i 类药物不同的作用机制， 其不良反应轻，起效快，是一种安全、有效的新型抗抑郁药。目前，国内报道米氮平的合成 工艺主要以l 一甲基- 3 - 苯基哌嗪为原料经多步反应制得，该路线表现出许多不足。因此，如 何简便合成米氮平具有重要的实际意义。 论文主要研究了米氮平及其中间体2 一氨基一3 羟甲基吡啶，n 一( 2 _ 霉【乙基) - n 一甲基一r 氯一p 一苯乙基胺的台成工艺。 硼氢化物还原酯制备醇，是制备2 氨基- 3 掘甲基吡啶一条经济可行的合成路线。以2 氨基烟酸为起始原料经氯化亚砜酯化、脱盐酸、还原合成了2 一氨基一3 一羟甲基毗啶。在酯化 反应中，主要研究了原料配比、反应温度和缚酸剂对目标产物收率的影响；还原反应主要研 究了原料配比、反应温度、溶剂体系和混合溶剂比例对目标产物收率的影响，确定了较佳反 应条件，三步收率为6 8 5 。 对n 一( 2 氧乙基) - n 一甲基- d 一氯一b 一苯乙基胺的合成工艺进行了改进和优化。以n 一 甲基乙醇胺和氧化苯乙烯为原料，经亲核开环，氯代、碱化合成了n 一( 2 一氯乙基) - n 一甲基 一r 氯一8 一苯乙基胺，研究了原料配比、反应温度及溶剂选择对收率的影响，确定了较佳反 应条件，三步收率为7 4 5 。 研究了米氮平的合成工艺。以n 一( 2 氯乙基) - n 一甲基一旷氯一1 3 一苯乙基胺和2 一氨基3 一 羟甲基吡啶为原料，经胺烷基化，酸催化闭环制得米氮平。研究了原料配比、反应温度、溶 剂选择，实验操作方式和萃取剂筹因素对产物收率和纯度的影响，确定了较佳反应条件，两 步收率为7 2 3 。米氮平总收率为4 9 5 ( 以2 一氨基烟酸计) 。在工艺研究的过程中，对各 步合成的目标产物进行了i r 、1 h n m r 谱图分析和鉴定。 该工艺具有步骤少，所用原料价格便宜，反应条件温和收率高等特点为米氮平实现 工业化奠定基础。 合成 关键词：2 一氨基- 3 羟甲基吡啶、n 一( 2 一氯乙基) - n 一甲基一a 一氯一b 一苯乙基胺、米氮平、 a b s t r a ( 了 a b s t r a c t m i n a z a p i n ei st h ef i r s tn o m d r e n e r g i ca n ds p e c i f i cs e r o t o n e r g i ea n t i d e p r e s s a n t si nt h ew o r l d o l g a n o nc o i nh o l l a n dd e v e l o p e da n dp u ti ti n t ot h em a r k e ti n1 9 9 4 i to b t a i n e dt h ec e r t i f i c a t eo f f d ai n1 9 9 6a n dc l i n i eu s e di na b o u t7 0c o u n t r i e s m i r t a z a p i n ei ss a f ea n de f f e c t i v ef o rt r e a t i n g d e p r e s s i o nw i t hl o ws i d e - e f f e c tu n r e l a t e dt oo t h e rc l a s s e so fa n t i d e p r e s s a n t s u n mn o w , m i r t a z a p i n ew e ss y n t h e s i z e dm a i n l yb ym a n ys t e p sf r o m1 - m e t h y l 一3 - p h e n y l p i p e r a z i n ea th o m e b u tt h e s em e t h o d sh a sm a n yd i s a d v a n t a g e s t h e r e f o r e , h o wt os y n t h e s i z em i r t a z a p i n es i m p l ya n d e c o n o m i c a l l yb e c o m e st h em o s ti m p o r t a n tp r o b l e mc o n f r o n t i n gm a n yr e s e a r c h e r s s t u d y s y n t h e t i cp l _ o c e s so fm i r t a z a p i n ea n d i t si n t e r m e d i a t e si n c l u d i n g2 - a m i n o - 3 一 h y d r o x y m e t h y l p y r i d i n ea n dn - ( 2 - e k l o r o e t h y l ) - n - m e t h y l - c t - e h l o r o 帅h e n y l e t h y l a m i n ew a st h e m a i nc o n t e n to f t h i st h e s i s t h er e d u c t i o no fe s t e r st oa l c o h o l sb ys a l i n eb o r o h y d r i d e sw a sae c o n o m i c a la n df e a s i b l e s y n t h e s i sr o u t e s t a r t i n gf r o m2 - a m i n u n i c o t i n i ca c i d , t h et a r g e tc o m p o u n dw a ss y n t h e s i z e dv i a e s t e r i f i c a t i o nw i t ht h o i l l l yc h l o r i d e ，d e h y d r e c h l o r i ca c i da n dr e d u c t i o n i nt h ep r o c e s so f e s t e r i f i c a t i o r t , e f f e c t so fm a n yu s u a lp a r a m e t e r so nt h ey i e l do ft a r g e tp r o d u c tw e r ed i s c u s s e d ， w h i c hi n c l u d ep r o p o r t i o no fs u b s l r a t e s ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n da c i db i n d i n ga g e n t e f f e c t so f p r o p o r t i o no fs u b s t r a t e s ，r e a c t i o nt e m p c r a t m e ，s o l v e n ta n dp r o p o r t i o no fm i x e ds o l v e n t so nt h e r e d u c t i o no fe s t e r sa l s ow e r ei n v e s t i g a t e d f r o mt h es t u d ya b o v e ，t h eo p t i m u mc o n d i t i o n so f s y n t h e s i z i n g2 - a m i n o - 3 - h y d r o x y m e t h y l p y r i d i n ew e r eg o tw i t ha no v e r a l ly i e l do f 6 8 5 t h es y n t h e t i cm e t h o do fn - ( 2 - c h l o r o e t h y l ) - n - m e t h y l - c t - c h l o r o - p p h e n y l e t h y l a m i n ew a s i m p r o v e da n ds i m p l i f i e d s t a r t i n gf r o mn - m e t h y l e t h a n o l a m i n ea n ds t y r e n eo x i d e , t h et a r g e t c o m p o u n dw a ss y n t h e s i z e dv i an u c l e o p h i l i cr i n g - o p e n i n g , c h l o r i n a t i o na n da l k a l i n i z a t i o n e f f e c t s o fp r o p o r t i o no fs u b s t r a t e s , r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t h es o l v e n t ss e l e c t i o no nt h er e a c t i o nw e r e i n v e s t i g a t e d f r o mt h es t u d ya b o v e , t h eo p t i m u mc o n d i t i o n so fs y n t h e s i z i n gn - ( 2 - e h l o r o e t h y l ) - n m e t h y l - a - c h l o r o - 1 3 - p h e n y l e t h y l a m i n ew e mg o tw i t ha no v e r a l ly i e l do f 7 4 5 t h es y n t h e t i cp r o c e s so fm i r t a z a p i n ew a ss t u d i e d s t a r t i n gf r o mn - ( 2 - e h l o r o e t h y l ) - n - m e t h y l - a - - e h l o r o - l i - p h e n y l e t h y l a m i n ea n d2 - a m i n o - 3 - h y d r o x y m e t h y l p y r i d i n e , t h et a r g e tc o m p o u n dw a s s y n l h e s i z e dv i an a l k l a t i o na n de y c l i z a t i o ne a t a l y s t e db ya c i d s e v e r a lp a r a m e t e r sa f f e c t i n gt h e r e a c t i o nw e l l li n v e s t i g a t e d ，i n c l u d i n gp r o p o r t i o no fs u b s t r a t e s ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t h es o l v e n t s s e l e c t i o n , e x p e r i m e n t a lo p e r a t i o na n de x t r a e t a l l t f r o mt h es t u d ya b o v e ，t h eo p t i m u mc o n d i t i o n so f s y n t h e s i z i n gm i r t a z a p i n ew e r eg o t 、i t la no v e r a l ly i e l do f7 2 3 t h et o t a ly i e l do fm i r t a z a p i n e w a s4 9 5 ( b a s e d 2 - a m i n o n i c o t i n i ca c i d ) w i t l it h ea i do fi ra n d h n m a n a l y s e so fa l l p r o d u c t sw e r ea c c o m p l i s h e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h i st e c h n o l o g ys c h e m eh a ss u c ha d v 柚t a g e sa sf e ws t e p s , l o wc o s t , m i l dc o n d i t i o n sa n dh i g hy i e l d , w h i c hl a i da ne l e m e n t a r yf o u n d a t i o nf o ri n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n k e y w o r d s ：2 - a m i n o - 3 - h y d r o x y m e t h y l p y r i d i n e ；m i r t a z a p i n e ；s y n t h e s i s ； n - ( 2 - e h l o r o e t h y l ) - n m e t h y l - a - c h l o r o - 1 3 一p h e n y l e t h y l a m i n e u 东南大学硕l 学位论文 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：二煎：当日期：趔：型 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容楣一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名：塑：笙导师签名：哲i 望鱼日期：吐2 东南大学硕t 学位论文 第一章绪论 1 1 抑郁症及病理生理机制 抑郁症，又称抑郁障碍，是指由于各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床 特征的一类心境及情感障碍。临床上主要表现为心境低落，且与其处境不相称，可以从闷闷 不乐到悲伤欲绝，甚至发生木僵，部分病例有明显的焦虑和运动性激越，严重者可出现幻觉、 妄想等精神病性症状，它是一种发病率高、识别和正确诊断率低、未治率高、危害公众健康、 引起严重的功能损害和社会负担的疾病。早在1 0 0 多年前，德国著名精神病学家克雷佩林 ( k r a e p e l i n ) 就已经较完整的提出了情感障碍概念和独立分类，当时他称之为“躁狂忧郁性精 神病”。随着社会进步和经济发展人们的工作和生活节奏随之加快，竞争加剧，抑郁症已 成为现代社会的常见病，高发病，其发病率逐年上升。2 0 0 0 年世界卫生组织( w h 公布， 各种抑郁症的年患病者占全球人口的3 5 。据西方国家统计，平均每2 0 人就有1 人曾 患抑郁症，而目前全球的抑郁症患者已有8 5 0 0 万人，预计到2 0 0 5 年，抑郁症发病率将达 到总人口的1 0 。据我国1 9 9 3 年抽样调查结果显示，普通人群情感性精神障碍终生患病率 约为千分之五点八，远低于国外数据。但即使按此低患病率，保守估计我国抑郁障碍患病人 数也达5 0 0 万以上。世界卫生组织预计到2 0 2 0 年，抑郁症将成为导致残疾的第二大起因l ”】。 现代医学在建立心境障碍的病因学或病理生理学基础方面已经作了大量的尝试，一般认 为，遗传、生化、精神动力学及社会环境之间的复杂相互作用可能共同导致抑郁障碍。如陈 光”1 和孙士友等1 4 认为，机体免疫功能降低与神经内分泌功能紊乱可能介入抑郁症的发病或 疾病过程：w i l l n e r l 5 1 根据抑郁症精神生物学资料认为，基因和性别是影响抑郁症发生率的重 要因素；杨权等1 6 研究观察了抑郁症患者的丘脑下部垂体肾上腺轴、丘脑下部一垂体一甲状 腺轴和垂体生长激素的分泌活动，结果表明，抑郁症患者存在一定程度的内分泌改变；喻东 山pj 、邓祖怡_ j 和李焕德 9 1 等认为，抑郁症的发病原因主要为中枢去甲肾上腺素 ( n o - m d r e n a l i n en a ) 和，( 或) 5 羟色胺( 5 一h t ，s e r o t o n i n ) 、多巴胺( d o p a m i n e ，d a ) 这些特定 的神经递质含量过低及其受体功能下降。舒良i i o l 认为，抑郁症的病因及发病机制尚不明了， 从可能的致病原因考虑，抑郁症可分为原发性抑郁症与继发性抑郁症，前者病因可能与遗传 因素有关；后者发病与社会心理因素或躯体疾病有关。原发性抑郁症和继发性抑郁症，其具 体区别见表1 。尽管上述抑郁症可能的病因不同，但经半个世纪的研究认为发病机制有着共 同的特点：多数研究认为抑郁症的发生与脑内单胺递质功能不足有关，其中尤以5 羟色胺 和去甲肾上腺素功能不足关系密切。 表1 抑郁症分类 t a b l e1 d e p r e s s i o nc l a s s i f i c a t i o n 第一章绪论 1 2 抗抑郁药现状和研究进展 1 2 1 抗抑郁药物概况 抗抑郁药是一类主要治疗情绪低落、心情郁郁寡欢、悲观、消极的药物，用药后可以使 情绪振奋，提高情绪，增强思维能力及使精力好转。这类药物有许多种，自从1 9 5 0 年问世 以来，发展很快，特别是近十几年以来，许多新型抗抑郁药层出不穷。其作用机制总体来说 主要是减少突触部位n a 、5 - h t 递质的降解氧化，延长神经递质的作用时间；减少突触前 膜再摄取，使突触间隙中递质作用时间延长，相对提高n a 、5 - h t 神经元的兴奋性；抑制 负反馈、增强正反馈机制，增加神经末梢的神经递质的释放量；抑制胆碱能神经活性；相对 提高n a 、5 一h t 神经元的兴奋度。这类药物不仅有抗抑郁的疗效，对焦虑不安、强迫状态 及恐怖症也有一定疗效。 抗抑郁药的出现始于1 9 5 0 年代的异丙肼。属单胺氧化酶抑制剂( m a o i s ) ，但因发现易于 引起中毒性肝损伤，高血压危象等严重不良反应而逐渐被淘汰。1 9 5 7 年，丙咪嗪及其相似 化合物的出现取代了m a o i s ，此类统称为三环类抗抑郁药( t c a s ) 。习惯上，人们把1 9 5 0 1 9 6 0 年代出现的抗抑郁药作为第一代( 经典航抑郁药。即m a o i s 、三环类抗抑郁药( t c a s ) 和杂环类( 四环类) 抗抑郁药( h c a s ) ，把1 9 8 0 年代以后出现的抗抑郁药称为第二代( 新型) 抗 抑郁药，即选择性5 羟色胺( 5 一h d 再摄取抑制剂( s s r i s ) 、选择性去甲肾上腺素( n a ) 再摄取 抑制剂( n a r i s ) 、5 - h t 和n a 双重再摄取抑制剂( s n r i s ) 、n a 能和特异性5 - h t 能抗抑郁剂 ( n a s s a s ) 、作用于5 - h t 亚型受体的抗抑郁剂等。第二代抗抑郁药作用优于第一代，其作用 位点较单一，保持抗抑郁作用的位点如5 - h t 及n a 摄取泵，又无引起不良反应的作用位点 如a c h ( z , 酰胆碱) 受体及快速钠离子通道。因此，大多新型抗抑郁药不仅能有效治疗抑郁症， 扩大治疗范围，而且提高了耐受性、安全性及依从性，减少了药物相互作用j 。 1 2 2 抗抑郁症药的分类 l 、第一代( 经典或传统) 抗抑郁药 ( 1 ) 单胺氧化酶抑制剂( m a o i s ) 单胺氧化酶是单胺类递质( 去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5 羟色胺) 和酪胺的重要 灭活酶，单胺氧化酶抑制剂的作用在于抑制单胺类递质去甲肾上腺素、5 羟色胺等的代谢失 活而达到抗抑郁的目的。 单胺氧化酶抑制剂是2 0 世纪5 0 年代初期最早发现的抗抑郁药，在治疗肺结核的过程中， 发现异烟肼( i s o n i a z i d ) 有提高情绪的作用，这是由于其强烈抑制单胺氧化酶所致，1 9 5 7 年用 于临床抗抑郁。以后又合成了苯乙肼( p h e n e l z i n e ) 、异卡波肼( i s o c a r b o x a z i d ) 、反苯环丙胺 ( t r a n y l e y p r o m i n e ) 。这类药物主要作用于去甲肾上腺素和5 羟色胺系统，但由于它们对胆碱 能、多巴胺能、组织胺能、m 肾上腺素能系统有亲和力以及奎尼丁样效应，因此有许多的副 作用，使其应用受到限制，逐渐被三环类抗抑郁药所取代。 2 0 世纪8 0 年代后期出现了新一代半单胺氧化酶抑制剂，即可逆性单胺氧化酶的一个亚 型抑郁剂( 单胺氧化酶有m a o - a 和m a o - b 两种亚型，前者主要与去甲肾上腺素和5 羟色 胺的代谢有关，故认为抑郁症状是与m a o - a 相关联的) 。经过不断改进，近几年研制出的 r i m a s 为m a o i s 的第三代产品，其代表药为吗氯贝胺( m o c l o b e m i d e ) 。p - d m a s 通过可逆 性抑制a 型单胺氧化酶，提高脑内n a 、5 - h t 和d a 的水平，产生了抗抑郁作用，与不可 逆的m a o i s 比较，具有抑酶作用快，停药后m a o 活性恢复快的特点1 1 1 , 1 2 1 。 2 东南人学硪l ：学位论文 qh、nh：旷h坞r建肖0 i s o n i a z i dp h e n e i z i n e t r a n y l c y p r o m i n e m o c l o b e m i d c 图i 1m a o i s 的化学结构 f i g 1 1t h es t r u c t u r e so f m a o l s ( 2 ) 三环类抗抑郁药( t c a s ) t c a s 化学结构见图1 2 ，其均有三环，作用于去甲肾上腺素，对5 一羟色胺作用略小， 有效率约7 0 - 8 0 ，起效时间1 2 周，适应各种类型抑郁症，此外还有抗胆碱能、抗组胺 的作用，并且具有一个叔胺或仲胺侧链。具有叔胺侧链的药物有丙咪嚷( i m i p r a m i n e ) 、阿米 替林( a m i t r i p t y l i n e ) 、氯丙咪嗪( c l o m i p r a m i n e ) 及在改造阿米替林结构时发现的多塞平( 多 虑平，d o x e p i n ) 等。具有仲胺侧链的药物有地昔帕明( d e s i p r a m i n e ) 、去甲阿米替林 ( n o r t r i p t y l i n e ) ，它们分别为丙米嗪、阿米替林的体内代谢物。 t c a s 不仅可抑制5 - h t 和n a 突触前膜再摄取，且具有抗胆碱作用，临床适用于各种类 型抑郁症的治疗，且疗效明显优于m a o i s 。其不良反应主要来自抗胆碱作用，临床表现如 口干、尿潴留、眼内压升高等，最严重的为心脏毒性。近年来。由于人们发现t c a s 也存在 一些缺点，且对部分难治性抑郁症的疗效不佳，使得研究者们又对m a o i s 加以重新评价及 研制”q 。 、 l m i p r a m i n e 、 a m i t r i p t y l i n e 、 c l o m i p r a m i n e 协 r 旷 第一章绪论 叩0 岛皋f pa 毽 东南大学硕仁学位论文 f f l u v o x a m i n e c i m l o p r a m 图1 3s s r j s 的化学结构 f i g i3t h es m j c t u r e so f s s r i s ( 2 ) 选择性去甲肾上腺素( n a ) 再摄取抑制剂( n a r l s ) 2 0 世纪9 0 年代后期，发现了一些选择性高、不良反应较小、疗效较好的n a 再摄取抑 制剂。第一个为美国法玛西亚普强公司于1 9 9 7 年在英国首次上市的瑞波西汀( r e b o x e t i n e ) 。 瑞波西汀可有效阻滞n a 的再摄取，其它药理活性较弱。临床研究表明，该药治疗抑郁症的 效果与s s r i s 类相似i ”2 0 1 。马普替林( m a p m t i l i n e ) 也是n a r i s ，不良反应比t c a s 轻，适用于 内源性、更年期抑郁症等口”。常见的n a r i s 化学结构见图1 4 。 m a p r m i l m e r e b o x e t i n e 图1 4n a p d s 的化学结构 f i g 1 4t h es t r u c t u r e so f n a r i s ( 3 ) 5 - h t 和n a 双重再摄取抑制剂( s n r l s ) 1 9 9 7 年，美国家用产品公司推出了第一个能同时抑制5 - h t 和n a 再摄取的抗抑郁药文 拉法辛( v e n l a f a x i n e ) 。该药起效迅速，给药l 周后即见效，同时还具有抗焦虑作用。低剂量 时主要表现为抑制5 h t 的再摄取，而高剂量时则主要为抑制n a 的再摄取。活性代谢产物 为d 去甲文拉法辛。文拉法辛对肾上腺素、m 、h 。受体几乎无亲和力，故几乎无抗胆碱能、 直立性低血压和镇静等不良反应。常见不良反应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、出汗和口干等。 文拉法辛还存在与剂量相关的持续性高血压，日剂量为7 5 3 7 5 m g 时高血压发生率为3 1 2 2 2 3 1 。因此，建议所有服用文拉法辛的患者进行常规血压监测。该药的抗抑郁作用明显优于 s s r l s ，对重症和难治性抑郁症均有良好疗效。 米那普仑( m i l n a c i p r a n ) 和度洛西汀( d u l o x e t i n e ) 是近年研制的s n r l s ，前者已于1 9 9 8 年在 法国上市，对5 - h t l 、5 - h i 2 、岫、啦、1 3 受体均无作用，抗抑郁效果比s s r i s 更佳l “j 。由 于不经过细胞色素p 4 5 0 代谢，故很少发生药物相互作用，患者易耐受。度洛西汀由美国l i l l y 公司研发，还适用于惊恐障碍、强迫症等 2 s l 。常见的s n r i s 化学结构见图1 5 。 第一章绪论 n o v e n h f a x i n e m i l n a e i p r a n d u l o x e t i n e 图1 5 孙删s 的化学结构 f i g 1 5t h es l r u e t u a e so f s n l u s ( 5 ) n a 能和特异性5 - h t 能抗抑郁剂f n a s s m ) 1 9 9 4 年首次在荷兰上市的米氮平( m i r t a z a p 嘶) 是n a 能和特异性5 - h t 能抗抑郁剂 ( n o r a d r e n e r g i ca n ds p e c i f i cs e r o t o n e r g i ea n t i d e p r e s s , m t s ) 。该药具有独特药理作用，阻断突 触前n a 能神经末梢的肾上腺素自身受体和抑制突触前5 - h t 能神经末梢的n 受体，可同时 增加n a 和5 - h t 的释放，但不阻断神经递质的再摄取。米氮平对中枢眙受体的亲和力比外 周高1 0 倍，故几乎无外周作用。还可阻断多种类型的5 h t 受体( 如5 - h t 2 ”5 - h t 2 c 和5 - h 等) ，从而发挥强效抗抑郁和抗焦虑作用，且对5 - h t l 、5 - h t l b 、5 - h t l d 受体的亲和力较低， 可减轻失眠、性功能紊乱、恶心等不良反应。米氮平和s s k l s 的比较研究显示，接受米氮平 治疗者用药l 周就呈现抗抑郁疗效，起效时间比s s r i s 快。n a s s a s 是一类很有潜力的新型 抗抑郁药，值得推广应用，研发出更为理想的产品i n 圳。 ( 6 1 作用于5 h t 亚型受体的抗抑郁剂 这是一类近几年开发的抗抑郁新药，包括：1 ) 兼有d 2 受体部分激动和5 h t l 受体激动 作用的药物。如由比利畦s o l w a y 公司研发的s l v 3 0 8 ，同时具有抗抑郁、抗焦虑和抗帕金森 症作用，正在进行i 期临床试验。在动物模型试验中有良好的抗抑郁和抗焦虑作用的 b i f e p r t m o x ，目前正在进行双相情感障碍的i i i 期临床研究，预计2 0 0 7 年在美国和加拿大上市。 2 ) 兼有5 - h t 再摄取抑制作用和5 - h t i 受体部分激动作用的药物。如由德国m e r k k g a a 公 司研发、正在进行i i 期临床研究的维拉佐酮( v i l a z o d o n e ) 。3 ) 5 - 1 - 1 t 2 a 受体拮抗剂。米安色林 和米氮平均有5 - h t z a 受体拮抗作用，可增加脑内单胺水平。故一些学者试图从5 - h t 2 , , 受体 拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研药物有m d l l 0 0 9 0 7 1 ”j 。 h b i f e p r u n o x 图1 6 b i f e p r t m o x 和维拉佐酮的化学结构 f i g 1 6t h es t r u c t u r e so f b i f e p r u n o xa n dv i l a z o d o n e ( 7 ) 其它 除上述抗抑郁药外，还有一些其它作用机制的药物具体结构见图1 7 。n 磷酸二酯酶 - - 4 ( p d e 4 ) 抑制剂。p d e 4 抑制剂咯利普兰( r o l i p r a m ) 是根据神经细胞内两种信号放大系统“失 6 耀 0 y 蕊 东南人学硕i 擘位论文 平衡”( 即腺苷酸环化酶系统功能低f ，磷酸酯酶c 系统相对亢进) 导致抑郁症的理论设计而 成。该药既能增加n a 的合成与释放，又能抑制c a m p 的分解，对5 - h t 、n a 或d a 的再 摄取无抑制作用，对乙酰胆碱( a c h ) 或m a o 也无影响。临床试验表明，该药对抑郁症有效 1 2 8 1 。2 ) c r h 拮抗剂。研究表明抑郁症患者h p a ( 下丘脑一垂体肾上腺皮质) 轴亢进，因此拮抗 c r h 受体能使抑郁患者h p a 轴恢复正常，从而改变抑郁症状。c r h 受体拮抗剂a n t a l a r m i n 能逆转慢性应激所造成的h p a 轴改变，疗效与氟西汀相当t 2 9 j 。3 ) 褪黑激素受体激动剂。阿 戈美拉汀( a g o m e l a t i n e ) 是第一个以褪黑素激素受体为靶点的抗抑郁药，是褪黑激素受体l 和 受体2 的激动剂，同时也是5 - h t 2 。受体的拮抗剂。该药的有效性与目前所用的s s r l s 和s n r i $ 相近，但很少见后二者的典型不良反应，患者具有良好的耐受性。目前s e r v i e r 公司己在欧 盟提交了该药的注册申请，用于治疗成人抑郁症1 3 0 1 。4 ) g a b a b 受体拮抗剂。g a b a 是哺乳 动物中枢神经系统重要的抑制性神经递质。近期资料表明，g a b a b 受体可能是抗抑郁药和 ( 或) 抗焦虑药作用的靶点。研究显示，长期服用抗抑郁药的患者g a b a b 受体功能增加，并 可伴有表达增加。临床前研究显示，g a b a b 受体拮抗剂可能有抗抑郁作用p i j 。 o 。西 r o l i p r a ma g o m e l a t i n e 图1 7 咯利普兰和阿戈美拉汀的化学结构 f i g 1 7 t h es t r u c t u r e s o f r o l i p r a ma n d a g o m e l a t i n e 1 2 3 抗抑郁症药的研究进展 纵观全球抗抑郁药的研究状况，其趋势有二：其一是现有药物的二次开发。包括：1 ) 进 一步开发药物的新适应症。如s s r i s 中的帕罗西汀、舍曲林和氟西汀均可用于强迫症、惊恐 障碍和社会焦虑症的治疗等，而文拉法辛也于2 0 0 2 年被f d a 批准治疗惊恐障碍。盐酸度洛 西汀在获准用于治疗成人抑郁症之后，又于2 0 0 4 年春、秋季分别被欧盟和美国f d a 批准用 于治疗妇女中度和重度应激性尿失禁以及成人耱尿病继发的外周神经痛。2 ) 改变现有药物 的剂型。礼来公司开发了1 周服用1 次的氟西汀长效控释制剂，已于2 0 0 1 年在美国获准上 市，是抗抑郁药中第一个上市的长效制剂。该公司于2 0 0 3 年初又推出了氟西汀分散片。其 二是进一步开发新产品。g s k 公司正在研发具有阻断d a 、n a 和5 - h t 再摄取“三重作用” 的化合物n s 2 3 5 9 。预期该化合物比现有市售药物的抗抑郁作用更佳且起效更快。 到目前为止，现有的抗抑郁药物仍不能满足治疗需要。为解决现有抗抑郁药的效应滞后 问题，及提高有效性、增加安全性，人们采取了很多措施，如药物的合用、研发双重甚至三 重作用机制的抗抑郁药物、作用机制的探索等。在安全性和起效时间等方面确有不同程度的 改进，但每种抗抑郁药仍都有应用范围和限制。随着对抑郁症发病机制的深入了解，将会发 现更多疗效可靠、起效迅速、剂量易于控制、安全耐受性好的新型抗抑郁药 2 7 1 。 1 3 米氮平( m i r t a z a p i n e ) 米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一，商品名为瑞美隆( r e m e r o n ) ，是由荷兰欧加农 ( o r g a n o n ) 公司开发，并于1 9 9 4 年在荷兰首次上市的全球首个去甲肾上腺素能和特异性五 第一章绪论 羟色胺能抑制剂( n a s s a ) ，1 9 9 6 年6 月通过美国f d a 认证，同年在美国、瑞典、希腊获准 上市，2 0 0 1 年进入中国市场。“米氮平”是欧加农公司生产规模最大也是增长最快的产品， 己在欧洲、美国、亚洲等7 0 多个国家临床使用。2 0 0 0 年在世界主要市场米氮平销售额为3 8 2 2 亿美元，2 0 0 1 年比上一年增长了4 7 ，已达5 6 l 亿美元，由上一年的1 3 5 位前移到1 0 8 位， 国外许多专家预言到2 0 2 0 年全球抗抑郁药市场将从目前的第4 位跃居第2 位【3 2 】。 1 3 1 米氮平的结构及名称 结构式： 图1 8 米氮平的化学结构 f i g 1 8t h es l r u c 栅e so f m i r t a z a p i n e 米氮平属吡嗪氮卓类化合物，结构中包括一个吡啶环，一个苯环和一个哌嗪环，它们 通过一个七元环连接起来，其中1 4 b 碳为手性碳原子，具有两个手性对映体。， 化学名：1 2 ，3 ，4 ，1 0 ，1 4 b - h e x a h y d r o - 2 - m c t h y l - p y r a z i n o 2 ，1 a p y r i d o 2 , 3 - c 2 - b e n z a z e p i n e 1 , 2 341 0 ，1 4 b 六氢一2 一甲基一吡嗪并【2 ，1 - a 吡啶并【2 ，3 - c 2 苯氮杂卓 分子式：c 1 7 h 9 n 3 ，c a 登录号：f 6 1 3 3 7 - 6 7 - 5 ，分子量：2 6 5 3 6 1 3 2 米氮平的药理与作用 米氮平( m i r t a z a p i n e ) 是去甲肾上腺素和特异性5 - h t 能抗抑郁药( n a s s a y 代表药物， 是去甲肾上腺素和特定5 h t 再摄取抑制剂。该药的化学结构虽与米安色林( m i a n s e r i n ) 相 近，但是具备了新的药理机制。 米氦平抗抑郁的作用特点是：阻断中枢n a 能神经元及其末梢突触前膜吁自调受体和 5 - h t 能神经末梢突触后膜啦异调受体。拮抗自调受体，促进中枢n a 释放；拮抗异调受体， 则增加5 一h t 的释放1 3 3 l 。米氦平有两个镜像异构体：左旋和右旋。左旋体米氮平只能选择性 地阻断异调受体，而消旋混合体既能阻断异调受体，又能阻断自调受体。米氦平对中枢a 2 - 受体的亲和力要比对外周者高出1 0 倍，故几乎没有外周作用，如升高血压的作用。米氮平 能阻断多种类型的5 - h t 受体( 5 - h t 2 ，5 - h i 2 c ，5 - h t 3 等) 而发挥强力的抗抑郁和抗焦虑作用， 但对5 - h t l a 5 h t i s , 5 - h t l d 受体的亲和力较低，基本上不影响这些受体发挥作用，从而大大 降低已有的一些抗抑郁剂引起的失眠、性欲功能紊乱、恶心及不安等不是反应l ”) 米氮平对组胺h l 受体有一定亲和力，具有镇静作用，但这种镇静作用被n a 的作用抵 消一部分。对m 受体和多巴胺d 1 ，d 2 受体有较弱的作用1 3 3 , - u l 。对细胞色素1 4 5 0 同功酶的 c y p i a 2 ，c y p 2 d 6 和c y p 3 a 4 有较弱的抑制作用。 米氮平口服吸收迅速且完全，几乎不受进食的影响。口服单剂量和多剂量的绝对生物利 用度为5 0 。一次口服后2h 即达最高血药水平。其血浆蛋白结合率为8 5 。消除半衰期 t i ，2 为( 2 i 5 4 - 5 0 ) h ，适合q d ( 1 次，1 日) 给药。女性t l 2 ( 平均3 7h ) 比男性t 1 ，2 ( 平均2 6h ) 长。米氮平右旋体l 2 是左旋体的一半。因此，两者血浆水平均差3 倍左右。在治疗效量范 8 东南大学颂十学位论文 围内，体内药动学特征为线性。米氮平主要在肝脏代谢，经过脱甲基、氧化和结合作用后， 代谢产物从尿中排泄，以原形排出物o ，脱甲基后的衍生物，其药理作用仪为原形的l ，4 i 3 3 3 筇1 米氮平的抗抑郁效果与t c a s 类相当，与s s r l s 类的氟西汀和西肽普兰相当，而用药早 期的效果较上述两药为优。临床证据显示米氮平的起效时间比s s r i s 要快，对伴有焦虑症状 和睡眠障碍的抑郁症十分有效，对肿瘤患者可缓解抑郁，同时可作为辅助的镇痛剂和止呕药， 在镇静和刺激食欲方面有一定效果m 】。米氦平除了适用于治疗成年人抑郁症患者外，对老 年抑郁症，女性更年期情绪障碍、青少年情绪障碍、脑卒中后抑郁、精神分裂症后抑郁、焦 虑症、焦虑与抑郁共病、功能性消化不良、躯体疾病伴发情感障碍、难治性抑郁症也有较好 的疗效i ，7 1 。 1 3 3 米氮平的研究进展 去甲肾上腺素和特异性5 - h t 能抗抑郁药o n a s s a ) 米氮平( m i r t a z a p i n e ) 是米安色林 ( m i a n s e r i n ) 的类似物。米安色：t 日k ( m i a n s e r i n ) 是具有代表性的杂环类抗抑郁药。药理作用与其 它抗抑郁药不同，它是n 肾上腙素受体阻断剂和n a 再摄取抑制剂，对心血管和抗胆碱作用 小，并且还具有与安定相似的抗焦虑作用。但是它能显著地降低自细胞水平，逐步被其类似 物米氮平( m i n a z a p i n c ) 替代。 h a r s e m am m 等人报道1 3 1 1 1 米安色林( m i a n s e r i n ) 和米氮平( m i r t a z a p i n e ) 的类似物 6 - m e t h o x y m i a n s e r i n 能快速持久地增加n a 的水平，从而在6 0 m i n 内快速升高5 h t 的水平。 由此可以推断它在抗抑郁方面是最具潜力的。他们又对6 - m e t h o x y m i a n s e r i n 的衍生物进行了 研究，发现6 位羟基甲磺酰化、对甲苯磺酰化后的产物同样具有抗抑郁的潜力。 h 。野 m i a n s e r i n m i r t a z a p i n e 6 - m e t h o x y m i a n s e r i n h a r s am m 和l i a oy 等1 3 9 】人对米安色林( m i a n s e r i