（化学工艺专业论文）含芳酰胺寡聚配合物作为MRI造影剂的研究.pdf

摘要 摘要 磁共振成像( m r i ) 技术是八十年代以来医学影像诊断学中的最新技术之一， 3 0 以上的这类诊断都需要用到磁共振成像造影剂( m r ic o n t r a s ta g e n t ) 。目前临 床上使用的造影剂大多数为g d 离子与多羧酸形成的小分子配合物，但此类配合 物弛豫效率不够高并且不具靶向性。本文通过对苯二胺与乙二胺四乙酸二酐 ( e d t a a ) 、- - 7 , - - 胺五乙酸二酐( d t p a a ) 的缩聚反应，合成了两种分子量比较适 中的含芳酰胺寡聚配体，进而分别与g d 3 + 、m n 2 + 和f e 3 + 配位络合，制备出两个 系列含芳酰胺寡聚配合物，采用现代分析测试手段确定了配合物的组成与结构， 并研究了它们的弛豫性能以及在动物体内的急性毒性。 ( 1 ) 两种含芳酰胺寡聚配体的制备与原料的加料顺序、反应温度、反应时间 等因素有关。研究结果表明，当反应条件为：酸酐与对苯二胺同时加料，反应温 度在2 5 - - , 3 0 ，反应时间为3 h ，两种寡聚配体的产率都达到8 0 以上，g p c 测 试说明两种寡聚配体的数均分子量比较适中，在2 0 0 0 - 4 0 0 0 之间。同时用元素分 析、红外、核磁共振等手段对寡聚乙二胺n , n - - - ( 7 , 酰苯胺) n ，n 二乙酸( h 2 l 1 ) 和寡聚- - 7 , = 胺一n ，n ”二( 乙酰苯胺) - n ，n ，n ”- 三乙酸( h 3 l 2 ) 两个配体的组成、 结构进行了分析与表征。 ( 2 ) 利用合成的寡聚配体h 2 l 1 与h 3 l 2 分别与g d 3 + 、m n 2 + 和f e 3 + 离子在溶液 进行配位反应，得到六种配合物g d l 1 、m n - l 1 、f e l 1 、g d l 2 、m n _ l 2 和f e l 2 。 经过元素分析、红外光谱、化学滴定法和热重差热表征后，基本确定它们的组 成分别为：g d l l c l 3 i - t 2 0 、m n l l h 2 0 、f e l l c l u 2 0 、g d l 2 2 h 2 0 、n a m n l 2 h 2 0 和f e l 2 h 2 0 。寡聚配体的每个链节与一个金属离子配位，每个链节中的羧基脱 质子后参与配位。 ( 3 ) 用反转恢复法测试了g d l 1 、g d l 2 和g d d t p a 的纵向弛豫时间乃，研 究了配合物g d l 1 、g d l 2 体外弛豫性能。结果表明，g d l 1 和g d l 2 的弛豫率 分别为5 9 4 0 m m o l l - i s - 1 、8 5 8 3 m m o l l l s 一，与小分子配合物g d d t p a ( 4 3 7 3 m m o i l q s 以) 相比，体外弛豫性能有明显的提高。 ( 4 ) 对g d l 1 、g d l 2 、g d d t p a 和g d c l 3 在同等条件下进行固定剂量动物 广东工业大学硕士学位论文 急性毒性实验，实验结果表明，g d c l 3 的半数致死量l d 5 0 有可能在 2 0 0 2 0 0 0 m g k g ，甚至更小，死亡率为9 0 ；而g d l 1 、g d l 2 和g d d t p a 的l d 5 0 都大于2 0 0 0 m g k g ，死亡率分别为2 0 、2 0 和1 0 。 关键词：磁共振成像；造影剂；寡聚物；弛豫性能；半数致死量 a b s t r a c t a b s t r a c t m a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g ( m p d ) i so n eo ft h em o s ta d v a n c e di m a g i n g t e c h n i q u e si nv i v ot i s s u ec h a r a c t e r i z a t i o n ss i n c e1 9 8 0 s ，b u ta r o u n d3 0 o fa l lt h e s e i n v e s t i g a t i o n sn e e dt ob ea s s i s t a n c e db ym r ic o n t r a s ta g e n t s n o w a d a y sm o s to ft h e c o n t r a s ta g e n t si nc l i n i ca p p l i c a t i o na r es m a l lm o l e c u l a rw e i g h tc o m p l e x e s ，w h i c h w e r es y n t h e s i z e db yg d 3 + a n dp o l y e a r b o x y lc o m p o u n d s ，h o w e v e r , t h er e l a x i v i t ya n d t a r g e to ft h e s ec o m p l e x e sa r en o th i g he n o u g h t w om o d e r a t em o l e c u l a rw e i g h t l i g a n d sc o n t a i n i n ga r o m a t i ca m i d ew e r es y n t h e s i z e db yt h ep o l y c o n d e n s a t i o nb e t w e e n p p h e n y l e n e d i a m i n ea n d e dm d t p a a a n dt h e i rc o m p l e x e sw e r ep r e p a r e db yt h e r e a c t i o no ft h e s el i g a n d sw i t hg d 3 + ，m n 2 + a n df e 3 + c h e m i c a lc o m p o s i t i o n sa n d s t r u c t u r e so ft h e s en e wh g a n d sa n dc o m p l e x e sw e r ec o n f i r m e db yt h em o d e mt e s t t e c h n i q u e s ，t h er e l a x i v i t ya n de m e r g e n c yt o x i c i t yo fs o m eo ft h e s ec o m p l e x e sw e r e a l s oi n v e s t i g a t e d ( 1 ) t h ep r e p a r a t i o no f t h e s et w om o d e r a t em o l e c u l a rw e i g h th g a n d sw e r er e l a t e d w i t hs o m ef a c t o r s ，s u c ha sf e e d i n go r d e r , r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m ea n ds o o n t h er e s e a r c hr e s u l ts h o w e dt h a tt h ey i e l di so v e r8 0 a b o v ea n dt h em o l e c u l a r w e i g h ti sb e t w e e n2 0 0 0a n d4 0 0 0w h e nt h eo p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r e o b t a i n e da sf o l l o w s ：m i x i n gp - p h e n y l e n e d i a m i n ea n dd i a n h y d r i d ea tt h es a m et i m e ； r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s2 5 - 3 0 c ；r e a c t i o nt i m ei s3 1 1 _ m e a n w h i l e ，c h e m i c a ls t r u c t u r e s o ft h e s en e wl i g a n d s ( h 2 l 1 a n dh 3 l 2 ) w e r ec o n f i r m e db y1 h n m r , i rs p e c t r u ma n d e l e m e n t a la n a l y s i s ( 2 ) s i xc o m p l e x e sw e r es y n t h e s i z e db yt h ec o o r d i n a t i o nr e a c t i o nb e t w e e nt w o l i g a n d s ( h 2 l 1 a n dh 3 l 2 ) a n dt h r e em e t a li o n s ( g d 3 + ，i t l l 2 + a n df e 3 + ) ，w h i c hw e r e n a m e dg d l ，m n - l 1 ，f e l 1 ，g d _ l 2 ，m n _ l 2a n df e l 2 t h ec o m p o s i t i o n so ft h e s e c o m p l e x e sw e r ec o n f i r m e da sf o l l o w s ：g d l l c l 3 h 2 0 ，m a l i 1 - 1 2 0 ，f e l l c i h 2 0 ， g d l 2 2 h 2 0 ，n a m n l 2 h 2 0a n df e l 2 h 2 0 ，a f t e rb e i n gc h a r a c t e r i z e dw i t he l e m e n t a l a n a l y s i s ，i rs p e c t r u m , c h e m i c a lt i t r a t i o n ，a n dt g - d t at e c h n i q u e s e a c hu n i to ft h e 广东工业大学硕士学位论文 l i g a n d sw a sc o o r d i n a t e do n em e t a li o n , a n da l lt h ec a r b o x y l sp a r t i c i p a t ei nt h e c o o r d i n a t i o na f t e ra b s c i s i n gp r o t o n ( 3 ) t h el o n g i t u d i n a lr e l a x i v i t yt i m e 乃o fg d l 1 ，g d l 2a n dg d d t p aw e r e t e s t e db yi n v e r s i o nr e c o v e r y ，t h er e s e a r c hr e s u l ti n d i c a t e d ，t h er e l a x i v i t yo fg d - l 1a n d g d l 2w e r e5 9 4 0m m o l l s 1a n d8 5 8 3m m o l l 一s 1r e s p e c t i v e l y , w h i c hw e r em o r e h i g h e rt h a ns m a l lm o l e c u l a rw e i g h tc o m p l e xg d d t p a ( 4 3 7 3 m m o l l s 1 ) ( 4 ) t h ef i x e dd o e se m e r g e n c ye x p e r i m e n t so fg d l ，g d l 2 ，g d d t p aa n d g d c hw e r ef i n i s h e df o rr a t su n d e rt h es a m ec o n d i t i o n t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t s h o w e dt h a tt h em e d i a nl e t h a ld o s e ( l d s 0 ) o fg d c hm a yh ei n2 0 0 2 0 0 0 m g k g ，o r m o r el e s s ，t h ed e a t hr a t ei s9 0 ；b u tt h el d 5 0o fg d l 1 ，g d l 2a n dg d d t p aw e r e m o r et h a n2 0 0 0m g k g ，t h e i rd e a t hr a t e sw e r e2 0 ，2 0 a n d10 r e s p e c t i v e l y 。 k e yw o r d s ：m a g n e t i cr e s o n a n c ei i n a g i n g ，c o n t r a s ta g e n t s ，o l i g o m e r , r e l a x i v i t y , m e d i a nl e t h a ld o s e i v 独创性声明 独创性声明 秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本人声明所呈交的论文是我个人在 导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标 注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，不包含 本人或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明，并表示了谢意。 本学位论文成果是本人在广东工业大学读书期间在导师的指导下取得的，论 文成果归广东工业大学所有。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任，特此声明。 论文作者签字：董阜拳 指导姜师签字唧志啐 知四年乡月，d 日 7 1 第一章绪论 第一章绪论 1 1 磁共振( m r j ) 技术概述 癌症是当今严重危及人类健康的三大疾病之一，在当今临床医学中，肿瘤的 及时、准确发现和诊断对癌症的治疗是非常重要的，这样不仅可以及时地对症下 药，而且可以大大地提高治疗效果1 1 。1 9 7 3 年l a u t e r b u r 【2 】首次发现磁共振成像 ( m a g n e t i cr e l l g o i l c ei i ：n a g i n g ，m r i ) 技术。8 0 年代初，m r i 技术已经发展到利 用生物体不同组织在外加磁场影响下产生不用磁共振信号的差别来成像，并从实 验阶段进入了临床应用。自出现3 0 多年以来，m r i 在医学、生物、材料科学等 领域获得快速发展和广泛应用。目前，m r i 技术已广泛应用于人体的头部、神 经系统、腹部及血管的造影，对检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变特别有 效，并能进行早期诊断，监测人体循环系统的代谢，成为在诊断领域中继c t 扫 描仪后的一种最新的成像诊断技术。 通常x c t 成像原理是通过x 射线穿过人体组织后，人体的不同断层组织发 生衰减的数值大小被转化成灰度像素，从而获得不同断层的灰度像；而m r i 成 像原理则是人体各部位氢质子所形成杂乱无章的小磁矩，在射频磁场下，发生不 同振动，当射频脉冲撤离后，各个氢质子释放出自己刚吸收的能量，然后把所释 放出来的无线电信号转化为各断层的灰度像素，对于不同各断层的空间位置和各 氢质子的空间位置，则由梯度磁场g x ，g y ，g z 来完成。显然，梯度磁场的作用 是完成每个断层位置及其断层面上每个像素灰度大小的空间位置编码。这也说明 人体凡是有水分子的部位都可以进行m r i 成像，它是发现早期癌变组织的成像 设备之一。 根据原理的不同，m r i 技术拥有自己的优点，而弥补了c t 扫描的不足：【 】 ( 1 ) 更安全：光透射对于生物组织的伤害是人所共知的。而在目前谱仪的磁 场强度( 2 0 0 0 m g k g 。 从动物毒性实验数据来看，本文合成的两种寡聚g d ( i i i ) 配合物的毒性比小 分子螯合物g d d t p a 要大一些，但是由于在实验过程中由于以下几方面的因素， 可能会影响结果的可比性：( 1 ) 配合物配制成溶液后并没有高温消毒；( 2 ) 每次灌 胃方法可能有差异，导致注射器肯能会刺伤老鼠；( 3 ) 灌胃前，没有对老鼠禁食。 5 3 2 配合物弛豫性能的研究 图5 1 图5 4 分别是h 2 0 + d 2 0 、g d l 1 、g d l 2 和g d d t p a 的t l 测试图， 其弛豫性能数据见表5 6 ，从表中数据可以知道：h 2 0 + d 2 0 、g d l 1 、g d l 2 和 g d d t p a 的乃值分别为1 8 3 0 s 、0 5 4 s 、0 0 3 2 s 和0 1 0 6 s ，由式( 4 1 ) 可以计算得 到g d l 1 、g d l 2 和g d d t p a 的r 1 分别为5 9 4 0 m m 0 1 l - 1 s 1 、8 5 8 3 m m o l l - i s 1 和4 3 7 3 m m o l l - 1 s 1 。由此可以看出，与g d d t p a 溶液相比，g d - l 1 和g d l 2 的 体外纵向弛豫率都有一定的提高，为g d d t p a 溶液的1 3 6 和1 9 6 。 表5 - 6 配合物的弛豫性能( 温度为2 5 2 ) t a b 5 - 6t h er e l a x i v i t yo f t h ec o m p l e x e s 5 8 第五章含芳酰胺寡聚配合物体外弛豫性能与急性毒性的研究 图5 - 1d 2 0 + h 2 0 的乃测试 f i g 5 - 1 乃t e s to f d 2 0 + h 2 0 图5 - 2g d - l 1 的乃测试 f i g 5 - 2 乃t e s to f g d - l 1 广东工业大学硕士学位论文 图5 - 3g d l 2 的乃测试 f i g 5 3 乃t e s to fg d - l 2 图5 4 g d - d t p a 的死测试 f i g 5 4 乃t e s to fg d - d t p a 表中数据表明，本文所合成的d t p a 寡聚衍生物g d l 2 配合物对水质子的弛 豫速率起到良好的加速作用，其弛豫效率r l 是同样条件下g d d t p a 的2 倍左右。 这可能与配体的结构修饰有关，首先是在d t p a 引入对苯二胺形成线型聚合物， 第五章含芳酰胺寡聚配合物体外弛豫性能与急性毒性的研究 从而使分子形状改变，并增大了分子量，这些会导致旋转相关时间的延长，进而 提高配合物的弛豫效率；其次是因为经过结构修饰后的配体含有仲胺基和仲酰胺 基，可以通过氢键在配合物周围束缚较多的水分子，使外层弛豫更为有效。 与e d t a 寡聚衍物配体h 2 l 1 相比，h 3 l 2 有比较多的羧基和n 原子，配位点 比较多，不但可以很好地与金属离子配位，降低金属离子的毒性，而且可以增强 分子位阻，导致旋转相关时间的延长，提高弛豫效率，因此d t p a 衍生配合物与 同种金属配位的e d t a 衍生配合物相比较，弛豫效率都要高。 高弛豫效率是顺磁配合物可否作为m r i 造影剂的前提。本文合成的g d ( i i i ) 的配合物均有较高的弛豫效率，具有作为m r 造影剂的先决条件。同时芳香基 团以及酰胺基团的引入有可能使之更有利于进入细胞内，并具有一定的组织选择 性，因此g d l 1 和g d l 2 具有作为m 造影剂的进一步开发价值。 5 4 本章小结 1 对合成的新型含芳酰胺寡聚g d ( i i i ) 配合物( g d l 1 和g d l 2 ) 、g d d t p a 和 g d c h 在同等条件下进行固定剂量毒性实验，实验结果表明，g d c h 的半数至死 量l d s o 可能在2 0 0 2 0 0 0 m g k g ，甚至更小，死亡率达到9 0 ；而g d d t p a 、g d l 1 和g d l 2 的l d s o 都分别大于2 0 0 0 m g k g ，死亡率分别为：2 0 、2 0 和1 0 。 2 分别对g d l 1 、g d l 2 和g d d t p a 进行纵向弛豫时间n 的测试，然后根 据n 值计算得到它们的r l 值，结果表明，g d l 1 、g d l 2 的尺l 值均比g d - d t p a 要高，分别是g d d t p a 的1 3 6 和1 9 6 。 6 1 广东工业大学硕士学位论文 1 结论 结论与展望 磁共振成像( m r i ，m a g n e t i cr e s o n a n c eh i n g i n g ) 是一种颇具有潜力的影像诊断 方法，研究具有靶向性、弛豫效率高、毒副作用小的新型造影剂具有巨大的经济 效益和社会效益。本文通过对苯二胺与乙二胺四乙酸二酐e d t a a 、二乙三胺五 乙酸二酐d t p a a 的缩聚反应j 合成了两种分子量比较适中的含芳酰胺寡聚配体， 进而分别与g d 3 + 、m n 2 + 、f e 3 + 配位络合，制备出两个系列含芳酰胺寡聚配合物， 采用现代分析测试手段确定了配合物的组成与结构，并研究了它们的弛豫性能以 及在动物体内的急性毒性，得出以下结论： ( 1 ) 两种含芳酰胺配体：寡聚7 , - - 胺n ，n ，- 二( 乙酰苯胺) - n ，n - 二乙酸( h 2 l 1 ) 和寡聚二乙三胺- n ，n ”- - ( 7 , 酰苯胺) n ，n j r 三乙酸( h 3 l 2 ) 的制备与原料的加料 顺序、反应温度、反应时间等因素有关。当反应条件为：酸酐与对苯二胺同时加 料，反应温度在2 5 3 0 ，反应时间为3 h ，两种寡聚配体的产率都达到8 0 以 上。g p c 测试说明两种寡聚配体的数均分子量比较适中，在2 0 0 0 4 0 0 0 之间。 通过元素分析、红外、核磁共振等手段对h 2 l 1 和h 3 l 2 两个配体的组成、结构表 征表明两个寡聚配体纯度较高。 ( 2 ) 利用以上合成的寡聚配体h 2 l 1 与h 3 l 2 分别与g d 3 + ，m a l 2 + 和f e 3 + 离子在 溶液进行配位反应，得到6 种配合物。经过元素分析、红外光谱、化学滴定法和 热重差热表征后，基本确定配合物的组成分别为：g d l l c l 3 h 2 0 、m a l l h 2 0 、 f e l l c l h 2 0 、g d l 2 2 1 - 1 2 0 、n a m n l 2 】h 2 0 和f e l 2 h 2 0 。寡聚配体的每个链节与 一个金属离子配位，配合物中均含有不同数目的配位水分子，这将有利于质子的 驰豫。红外光谱表明，每个链节中的羧基脱质子后参与配位，酰胺基团的氧原子 和氮原子都参与配位。 ( 3 ) 对g d l 1 、g d - l 2 、g d d t p a 和g d c h 在同等条件下进行固定剂量动物 急性毒性实验，实验结果表明，g d c h 的半数至死量l d 5 0 有可能在 2 0 0 - 2 0 0 0 m g k g ，甚至更小，死亡率为9 0 ；而g d l 1 、g d l 2 和g d d t p a 的l d 5 0 都大于2 0 0 0 m g k g ，说明所合成的g d - l 1 、g d l 2 作为造影剂没有明显的动物急 6 2 结论与展望 性毒性。 ( 4 ) 用反转恢复法测试了g d l 1 、g d l 2 和g d d t p a 的纵向弛豫时间乃，研 究了配合物g d l 1 、g d l 2 体外弛豫性能。结果表明，g d l 1 和g d l 2 的弛豫率 分别为5 9 4 0 m m 0 1 l - i s 1 、8 5 8 3 m m 0 1 l - l s - 1 ，与小分子配合物 g d d t p a ( 4 3 7 3 m m 0 1 l q s 1 ) 相比，体外弛豫性能有明显的提高，g d l 1 和g d l 2 的r l 值分别为g d d t p a 的1 3 6 和1 9 6 ，具有作为m r 造影剂的先决条件。 2 后续工作建议与展望 本论文由于时间和设备以及作者水平的关系，有许多问题暂时未能解决，后 续工作可以在现有的研究结果基础上从以下几个方面深入展开： ( 1 ) 在完成动物急性毒性实验时，由于时间和药理知识水平的有限，在实验 操作中可能不够完善，例如配合物配制成溶液后并没有高温消毒；每次给老鼠灌 胃方法可能有差异，导致注射器肯能会刺伤老鼠；灌胃前，没有对老鼠禁食，这 些都可能会影响结果的可比性。 ( 2 ) 进一步研究配合物的稳定性与动物毒性之间的关系，通过测定配合物的 稳定常数，可以继续探讨影响毒性的一些因素。 ( 3 ) 通过跟踪测定注射后不同时间内，配合物作为造影剂在动物的不同器官 和组织的分布，研究造影剂在动物体内的代谢过程和对不同器官的靶向性。 ( 4 ) 在弛豫性能的测试时，也由于测试价格昂贵，只选择g d ( i i i ) 配合物在某 个浓度进行测试，数据不够全面，需要进一步配制不同浓度的配合物进行弛豫性 能的测试和研究。 广东工业大学硕士学位论文 参考文献 【1 】c o x a v 8 , 1 1p ，e l l i s o nj j ，m c m u r r yt j e t a l g a d o l i n i u m ( l l r ) c h e l a t e sa sm r lc o n t r a s t a g e n t s ，s t r u c _ t ed y n a m i c s ，a n da p p l i c a t i o n s 【j 】c h e mr e v , 19 9 9 ，9 9 ：2 2 9 3 2 3 5 2 【2 】l a u f f e rrb p a r a m a g n e t i cc o m p l e x e sa sw a t e rp r o t o nr e l a x a t i o na g e n t sf o rn m r i m a g - m gt h e o r ya n dd e s i g n 【j 】- c h e mr e v , 19 9 7 ，8 7 ：9 01 9 2 7 【3 】张荣善，任吉民，裴奉奎，造影剂的研究进展阴化学进展，1 9 9 5 ，7 ( 2 ) ：9 8 - 1 1 2 【4 】张定哇d t p a 酰肼衍生物的合成及其水溶性顺磁配合物作为潜在磁共振成像造影 剂的研究【d 】，2 0 0 6 【5 】柏正武，俞开潮，卓仁禧两亲性寡聚体g d ( i i i ) 配合物的合成及肝选择性磁共振造 影【j 】高等学校化学学报，2 0 0 4 ，2 5 ( 8 ) ：1 5 8 2 1 5 8 4 【6 】k a n n i ew a i - y a nc h a n , w m g - t a kw o n g s m a l lm o l e c u l a rg a d o l i n i u mc o m p l e x e sa sm r i c o n t r a s ta g e n t sf o rd i a g o s t i ci m a g i n g 【j 】c o o r d i n a t i o nc h e m i s t r yr e v i e w s ，2 0 0 7 ，2 51 ： 2 4 2 8 2 4 51 【7 】俞开潮，王国平，丁尚武等用于磁共振成像对比增强的造影剂研发进展【j 】波谱学杂 志，2 0 0 4 ，2 1 ( 4 0 ) ：1 5 2 4 - 1 5 2 8 【8 】罗毅，卓仁禧磁共振成像造影剂研究的近况【j 】国外医药- 合成药、生化药、制剂 分册，1 9 9 5 ，1 6 ( 0 4 ) ：2 0 0 2 0 8 【9 l 杨玉东，于忠淇，潘卫三，梁勇超顺磁性造影剂的研究进展川现代生物医药学进 展，2 0 0 7 ，7 ( 9 ) ：1 3 8 7 - 1 3 9 0 【1 0 】t w e e d l em e ，w e d e k i n ge ，k u m a rk 。b i o d i s t d b u t i o no f r a d i o l a b e l e d , f o r m u l a t e dg a d - o p e n t e t a t e ，g a d o t e r i d o l ，g a d o t e r a t e ，a n dg a d o d i a m i d ei nm i c ea n dr a t s 【j 】i n v e s tr a d i o l 1 9 9 5 ，3 0 ：3 7 2 - 3 8 0 【11 】w e i n m a n nh 。j b r a s c hr c ，p r e s swr 。c h a r a c t e r i s t i c so fg a d o l i n i u m2d t p ac o m p l e x ：ap o t e n t i a lm r ic o n t r a s ta g e n t 【j 】a mjr o e n t g e n a l ，1 9 8 4 ，1 4 2 ：6 1 9 - 6 2 4 【1 2 】h e m a n d e zg ，b r y n t g ，t w e e d l em e p r o t o nm a g n e t i cr e l a x a t i o nd i s p e r s i o ni na q u - 0 0 1 1 $ g l y c e r o ls o l u t i o n so fg d ( d t p a ) a n dg d ( d o t p ) 【j 】i n o r gc h e m , 1 9 9 0 ，2 9 ( 2 5 ) ： 5 1 0 9 5 1 1 3 【1 3 】w e i n m a n nh j ，g r i sh ，s p e c ku 。i nm ri m a g i n go f t h es k u l la n db r a i n 【m 】b e r l i n , 6 4 参考文献 h e i d e l b e r g , ac o r r e l a t i v et e x t - a t l a s e d s a r t o rk ，s p r i n g e r - v e r l a g , 19 9 2 【1 4 】r o n g evm ，w e l l sj w ，w i l l i a m sn m ，t h eu s eo fg a d o l i n i u m - b o p t ao nm r ii n b r a i ni n f e c t i o n 【j 】i n v e s tr a d i o l ，19 9 6 ，31 ( 5 ) ：2 9 4 - 2 9 9 【15 】“d ，d o l a n & p ，w a l o v i t c hi lc t h r e e - d i m e n s i o n a lm r io fc o r o n a r ya r t e r i e su s i n g 锄i n t r a v a s c u l a rc o n t r a s t a g e n t 【j 】m a g nr e s o nm e d , 1 9 9 8 ，3 9 ：1 0 1 4 - 1 0 1 8 16 】s c h u h m a n nq ，s c h m i t th ，p r e s sw ，p r e e l i n i c a le v a l u a t i o no fg d - e o b d t p aa sa c o n t r a s ta g e n ti nm r io f t h eh e p a t o b i l i a r ys y s t e m 【j 】r a d i o l o g y , 1 9 9 2 ，1 8 3 ：5 9 - 6 4 【17 】w e i n m a n nh j ，s c h u h m a r mg ，s c h m i t th 。an e wl i p o p h i l i c g a d o l i n i u mc h e l a t ea sa t i s s u e s p e c i f i cc o n t r a s tm e d i u mf o rm r i 【j 】m a g nr e s o nm e d , 1 9 9 1 ，2 2 ：2 3 3 2 3 7 【18 】m a r c h a lc z , z h a n gx ，n iyc o m p a r i s o nb e t w e e ng d - d t p a , g d - e o b - d t p a ，a n dm n - d p d pi ni n d u c e dh c ci nr a t s ，a c o r r e l a t i o ns t u d yo fm r i ，m i c r o a n g i o g r a p h y , a n d h i s t o l o g y 【j 】m a g nr e s o ni m a g , 19 9 3 ，11 ：6 6 5 6 7 4 19 】m u h l e ra ，h e i n z e l m a n nl ，w e i n m a n nh j e l i m i n a t i o no fg a d o l i n i u m - e t h o x y b e n z y l d t p ai nar a tm o d e lo fs e v e r e l yi m p a i r e dl i v e ra n dk i d n e ye x c r e t o r yf u n c t i o n a n e x p e r i m e n t a ls t u d yi nr a t s 【j 】i n v e s tr a d i o l ，1 9 9 4 ，2 9 ：2 1 3 2 1 6 【2 0 】s c o t td m ，l a f f e r b p a r a m a g n e t i cc o m p l e x e so f1 - ( p - n - b u t y l b e n z y l ) d i e t h l e n e t r i a - m i n ep e n t a a e e t i ca c i df o rd o s t i ci m a g i n gc o n t r a s ta g e n t si v u s4 0 4 5 ( c a12 4 ：1112 7 5 ) ， 1 9 9 8 【21 】g e r a l d e sc f ，u r b a n oa m ，h o e f n a g e lm a ，m u l t i n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c es t u d yo f t h es t r u c t u r ea n dd y n a m i c so fl a n t h a n i d e ( i i i ) c o m p l e x e so ft h eb i s ( p r o p y l a m i d e ) o f d i e t h y i e n e t r i a m i n e p e n t a a c e t i ca c i di na q u e o u ss o l u t i o n 叨i n o r gc h e m , 19 9 3 ，3 2 ( 11 ) ： 2 4 2 6 2 4 3 2 【2 2 】c a c h e r i sw p ，q u a ys c ，r o c l d a g es m 。t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e r m o d y n a m i c s a n dt h et e x i c i t yo fg a d o l i n i u mc o m p l e x e s j 】m a g nr e s o ni m a g i n g , 19 9 0 ，8 ：4 6 7 - 4 81 【2 3 】k o n i n g sm s ，d o ww c ，l o v ed b 。g a d o l i n i u mc o m p l e x a t i o nb yan e wd i e t h y - l e n e t r i a m i n ep e n t a a c e t i ca c i da m i d el i g a n d a m i d eo x y g e nc o o r d i n a t i o n 【j 】i n o r gc h e m ， 1 9 9 0 ，2 9 ( 8 ) ：1 4 8 8 1 4 9 1 【2 4 】w a t s o na d 。t h eu s eo fg a d o l i n i u ma n dd y s p r o s i u mc h e l a t ec o p l e x e sa sc o n t r a s ta g e n t s f o rm r i 【j 】j a l l o yc o m p & ，1 9 9 4 ，2 0 7 ：1 4 1 9 【2 5 】李晓晶，冯江华，景风英g d ( d t p a b r n ) 的热力学性质及与牛血清白蛋白作用的 6 5 广东工业大学硕士学位论文 n m r 研究叨波谱学杂志，1 9 9 9 ，l6 ( 6 ) ：5 2 5 - 5 3 0 【2 6 】冯江华，李晓晶，李欣宇核磁共振法研究d t p a - b i n 稀土配合物的溶液结构【j 】高 等学校化学学报，2 0 0 1 ，2 2 ( 1 0 ) ：1 6 1 5 - 1 6 1 9 【2 7 】z h a n gx ，c h a n g ) ( a ，b r i t t a i nh g ，e ta 1 p hd e p e n d e n c eo fr e l a x i v i t i e sa n dh y d r a t i o n n u m b e r so fg a d o l i n i u m ( i i i ) c o m p l e x e so fm a c r o c y c l i ca m i n oc a r b o x y l a t e s 【j 】i n o r gc h - e m , 19 9 2 ，31 ( 2 6 ) ：5 5 9 6 - 5 6 0 0 【2 8 】s e r is ，a z u m am ，1 w a ik g a d o l i n i u mc o m p l e xo f1 , 4 ，7 ，1 0 - t e t r a a z a c y c l o d o - d e c a n e 1 ，4 ，7 ，10 一a ，q ，a ”- t e t r a k i s ( m e t h y 7 l l a c e t i ca c i d ) a sm a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n ga g e n t p 】e p ：4 81 4 2 0 ，1 9 9 2 【2 9 】d i s c h i n od d ，d e l a n e ye j ，e m s w i l e rj e 。s y n t h e s i so fn o n i o n i cg a d o l i n i u mc h e l a t e s u s e da sc o n t r a s ta g e n t sf o rm r i1 , 4 ，7 一t f i ( c a r b o x y m e t h y l ) - 10 - s u b s i t u t e d - 1 ，4 ，7 ，10 一t e t r a - a z a c y c l