（化学工艺专业论文）医药中间体dm的清洁生产工艺.pdf

青岛科技大学研究生学位论文 医药中间体d m 的清洁生产工艺 摘要 本研究以工业m 为原料，采用绿色氧化剂一过氧化氢，选用无毒、低毒溶剂， 一步法合成了高品质的d m ，所得产品无需精制即可达到药用生产的要求，工艺 简单可行；利用红外光谱，对合成产物进行了结构表征；利用熔点仪、高效 液相色谱，对产品进行纯度分析。同时对反应溶剂进行回收，并对整个回收 流程进行模拟、实验验证，使生产过程中的溶剂可以循环使用，达到了降低 成本、清洁生产的目的。 通过大量实验，确定制备d m 的最佳工艺条件为： 以i p a 为溶剂，氧化m - n a 溶液得到的d m 熔点可达1 8 0 ，收率8 0 9 0 9 6 ； 最佳工艺条件为：反应温度5 0 c ，加料时间1 h ，反应时间1 5 h ，m - n a 溶液浓 度3 0 ，物料配比2 ：1 ，碱过量程度5 ，溶剂的量1 5 倍( 以m - n a 溶液为基准 的油水质量比) ； 以i p a 为溶剂，氧化固体m 得到的d m 熔点可达1 8 1 c ，收率9 0 ；最佳工 艺条件为：加料时间1 2 5 h ，物料配比2 ：1 2 ，溶剂与m 质量比7 ，反应温度5 0 ，溶剂在h 2 0 2 中分配1 ：3 ( 与h 2 0 2 混合的溶剂占溶剂总量的分数) ； 以t h o 为溶剂，氧化固体m 得到的d m 熔点可达1 8 4 5 c ，收率9 6 ，纯 度9 9 6 ：最佳工艺条件为：反应温度4 0 c ，加料时间1 h ，反应时间3 h ，碳酸 钠2 5 ，物料配比2 ：1 1 ，有机溶剂3 倍( 以m 质量为基准) ，陈化时间0 h 。 同时发现，反应过程中加入分子筛和微量表面活性剂可提高产品收率，但对 产品的熔点没有影响。 用a s p a n 化工模拟软件对溶剂回收环节进行模拟计算，t h o 萃取精馏的最 佳工艺参数为：萃取塔塔板数2 2 ，进料位置1 9 ，溶剂进料位置3 ，溶剂温度4 0 c ， 原料温度5 0 。c ，回流比0 8 ，溶剂比0 6 5 ；回收塔塔板数1 3 ，进料位置6 ，回流 比0 5 。进行间歇萃取精馏实验，产物通过g c 分析含量，结果表明，t h o 的回 收率和纯度与模拟计算结果基本一致。 关键词：md m 过氧化氢氧化萃取精馏 青岛科技大学研究生学位论文 g r e e ns y n t h e s l st e c h n i q u e o f m e d l c a li n t e r m e d i a t ed m a b s t r a c t t h i sr e s e a r c ht a k e st h ei n d u s t r i a lma st h er a wm a t e r i a l ，a d o p t i n gt h eg r e e n o x i d a n t h y d r o g e np e r o x i d e ，u s i n gt h en o n t o x i ca n dl o wn o x i o u so r g a n i cr e a g e n t ，t h e o n e - s t e pm e t h o ds y n t h e s i z e dt h eh i g h q u a l i t yd m t h ep r o d u c tc a ni m m e d i a t e l ym e e t t h er e q u e s ti nm e d i c i n ep r o d u c t i o n , t h et e c h n o l o g yi sf e a s i b l e m a k eu s eo ft h ei r s p e e m m a t oa n a l y z et h eo u t c o m e ；m a k eu s eo ft h em e l t i n gp o 缸a p p a r a t u sa n dh p l c t oa n a l y z et h ep r o d u c t sp u r i t y a tt h es a m et i m e ，r e c l a i mt h eo r g a n i cr e a g e n t ， s i m u l a t ea n dv a l i d a t et h ew h o l er e c l a i mf l o w m a k es n r et h a tt h er e a g e n tc a l lb e u s e dc i r c u l a r l y ；t h ew h o l ep r o c e s si sl o wc o s ta n d c l e a n l y b y ag r e a td e a lo f e x p e r i m e n t ，t h eo p t i m u mt e c h n o l o g i cc o n d i t i o ni s ： t a k ei p aa st h eo r g a n i cr e a g e n t ，o x i d i z i n gt h em - n as o l u t i o nt og e td m ，t h e m e l t i n gp o i n tc a na r r i v ea t18 0 1 i e l d8 0 9 0 ；t h eo p t i m u mt e c h n o l o g i cc o n d i t i o n i s ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e5 0 ，a d d i t i o nt i m e1h ，r e a c t i o nt i m e1 5kt h ec o n c e n t r a t i o n o f m - n as o l u t i o n3 0 ，t h er a t i oo f m a t e r i a l s2 ：1 ，t h ee x c e s so f a l k a l i5 ，t h eq u a n t i t y o f r e a g e n t1 5t i m e s ；( b a s e do nt h eq u a n t i t yo f m n as o l u t i o n ) ； t a k ei p aa st h eo r g a n i cr e a g e n t ，o x i d i z i n gt h es o l i dmt og e td m ，t h em e l t i n g p o i n tc a na r r i v ea t1 8 1 嗬e l d9 0 ；t h eo p t i m u mt e c h n o l o g i cc o n d i t i o ni s ：a d d i t i o n t i m e1 2 5h ，t h er a t i oo f m a t e r i a l2 ：1 2 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e5 0 ，t h er a t i ob e t w e e n t h eq u a n t i t yo f r e a g e n ta n dm 7 ，t h er a t i oo f r e a g e n ti nh y d r o g e np e r o x i d e1 ：3 ( b a s e d o nt h eq u a n t i t yo f m ) ； t a k et h oa st h eo r g a n i cr e a g e n t ，o x i d i z i n gt h es o l i dm t og e td m ，t h em e l t i n g p o i n tc a l la r r i v ea t1 8 4 5 c ，y i e l d9 6 ，p u r i t y9 9 6 ；t h eo p t i m u mt e c h n o l o g i c c o n d i t i o ni s ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e4 0 ，a d d i t i o nt i m e1 h ，r e a c t i o nt i m e3 h , t h e q u a n t i t yo f n a 2 c 0 32 5 ( b a s e do nm ) ，t h er a t i oo f m a t e r i a li s2 ：1 1 ，m eq u a n t i t yo f 医药中间体d m 的清洁生产工艺 r e a g e n t3 t i m e s ( b a s e do nt h eq u a n t i t yo f m ) ，d e p o s i t e dt i m eo h ； a tt h es a n l et i m e , t h ea d d i t i o no fm o l e c u l es i e v ea n ds u r f a t t a i nc a l lr a i s et h e f i e l d ，b u tm a k en od i f f e r e n c et ot h em e l t i n gp o i n t u s et h ea s p a ns o f t w a r et os i m u l a t ea n dc a l c u l a t et h eo r g a n i cr e a g e n tr e c l a i m f l o w ，t h eo p t i m u mt e c h n o l o g i cp a r a m e t e ro ft h ee x t r a c td i s t i l l a t i o ni s ：t h en u m b e ro f b o a r do fe x t r a c td i s t i l l m i o nc o l u m n2 2 ，t h ef e e dp l a t e1 9 ，t h el o c a t i o no fs o l v e n t f e e d - i n3 。t h et e m p e r a t u r eo fs o l v e n t4 0 ，t h et e m p e r a t u r eo fr a wm a t e r i a l5 0 ， r e f l u xr a t i o0 8 ，m o l e c u l a rr a t eo f s o l v e n ta n dr a wm a t e r i a l0 6 5 ；t h en u m b e ro f b o a r d o fs o l v e n tr e c l a i mc o l u m n1 3 ，t h ef e e dp l a t e6 ，r e f l u xr a t i o0 5 b yb a t c he x t r a c t d i s t i l l a t i o ne x p e r i m e n t ，t h ec o n t e n to fo u t c o m ei sa n a l y z e db yg c ；t h ep u r i t yi s a c c o r d a n tt ot h es i m u l a t i o n k e yw o r d s ：md m h y d r o g e np e r o x i d eo x i d a t i o ne x t r a c t sd i s t i l l a t i o n 医药中间体d m 的清洁生产工艺 符号说明 进料位置 溶剂温度， 原料温度， 溶剂的等压热容，k j k m o l 第n 块板上的温度， 溶剂的入塔温度， 被分离组分在溶剂中的溶解热，近似 等于汽相混合物的蒸发潜热， k j k m o l 塔顶塔底出料流率，k g ，h 溶剂流率，k g h v i l l n b 唯恤 据 曲 州s 青岛科技大学研究生学位论文 声明 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中 不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请 的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了 明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名： 杨兰日期：力穹年6 月b 日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口。 ( 请在以上方框内打“”) 本人签名 导师签名 杨兰 乏移 日期：川年j 月弓日 日期：】叼年6 月哆日 青岛科技大学研究生学位论文 1 前言 二硫化二苯并噻唑( 2 ，2 一d i b 0 3 z o t h i a z o l e ，d i s u l f i d e ) 简称d m ，分子式为 c 1 4 h s n 2 s 4 ，是一种浅黄色针状晶体，低毒、无臭、略有苦昧室温下微溶于苯、 二氯甲烷、四氯化碳、丙酮，不溶于水、醋酸乙酯、汽油及碱液，呈粉尘时 有爆炸危险，遇明火可燃烧。由于d m 硫化临界温度比促进剂二巯基苯并噻唑 ( m ) 高，操作相对安全，广泛应用于橡胶工业。 在医药合成领域里，d m 作为一种新的医药中间体，在t 3 一内酰胺合成中， 替代( p y s ) z ，以四种1 3 一氨基酸为原料进行环合反应，成功地合成了b 一内酰胺化 合物。b 一内酰胺类抗生素具有高效、低毒、广谱等优点，是国内外抗生素发展 的主流品种。同时d m 还用来合成头孢类抗菌素药物前驱体一苯并嚷唑活性酯， 其中半合成青霉素和头孢菌素类药物已成为临床使用最广的抗生素，因此高质量 的d m 具有十分重要的药用价值。 国外的s y e d 报道了在c s f c e l i t e 存在的情况下，以氧气氧化制备d m 的 方法，但由于c s f c e l i t e 很难用于生产且所用溶剂毒性较大而不利于大规模 生产。 目前d m 的工业生产方法主要是以促进剂m 为原料，使用氧化剂氧化得 到d m 。因氧化剂、原料来源、溶剂等各不相同，制备条件也不尽相同，产物 熔点没有超过1 7 0 的，均不符合制造药物的要求。 兰州石化院研究出用苯类溶剂精制工业d m 、制取药用d m 的方法，通 过溶解、结晶，d m 熔点可以达到1 8 1 ，基本上符合制造活性酯的要求。但 使用苯类溶剂，会对环境造成污染，同时对操作人员身体构成毒害。 本研究采用过氧化氢为氧化剂，在有机溶剂的屏蔽下氧化m 制取药用 d m ，熔点达到1 8 4 5 。c 。仪器分析证明，产品杂质少，纯度高，可满足药用 的质量要求。新工艺有效的控制氧化进程，不产生副反应，溶剂可循环使用， 整个过程对环境不造成污染，实现了药用d m 的清洁生产。 医药中间体d m 的清洁生产工艺 2 文献综述 2 1 国内外医药及医药中间体发展现状 精细化工行业是近年来增长最快的行业之一，而医药中间体的增长是精细 化工行业获得成功的一个主要因素。资料显示，2 0 0 1 年全世界精细化学品市场销 售额5 2 0 亿美元，其中医药中间体占3 7 0 亿美元。 在世界原料药主要生产区域( 西欧、北美、日本、中国、印度) 中，西欧是原 料药的主要出口地区，占世界原料药出口总数的5 0 ，在原料药生产领域中以附 加值高的专利药物占主导地位：北欧是原料药的主要进口地区，其药物进口量占 世界总量的1 8 ；日本的原料药基本自给自足；中国和印度则集中于通用名药物 生产。随着世界原料药产业向亚洲迁移，中国和印度这两个发展中国家逐渐成为 原料药的生产中心。 药品市场的发展带动了与之配套的医药中间体的发展。医药中间体化学结构 比较复杂，合成往往需经过多步反应，因而具有较高的附加值。因此医药中间体 对精细化学品企业有巨大的吸引力，许多精细化学品企业投入大量的人力、物力 进行医药中间体的开发和研制。 改革开放2 0 多年来，医药行业是我国整个国民经济中发展最快的行业之一。 医药品种繁多，生产工艺复杂，对中间体品种的需求较多，需求量较大。我国医 药中间体种类约有3 6 0 个左右，出口脚2 2 0 多个，医药中间体的年产量约2 5 万吨， 每年出口约1 4 万吨。医药生产所需的化工原科和中间体基本能配套，只有少部 分需要进口，我国资源比较丰富、原材料价格较低，许多中间体还大量出口，是 仅次于美国的世界第二大原料药生产大国，占世界市场份额的2 2 。在2 4 大类原 料药中，抗感染药、解热镇痛药和维生素类药产量最大，在2 4 大类中分别占2 3 5 、 1 9 7 和2 3 2 ，它们也是出口量最大的原料药类别。 2 2 药物中间体合成与环境污染p 5 】 药物生产中往往涉及分离的多步骤反应，我国目前的生产工艺大多是2 0 年 前国外开发出来的，有些使用有毒有害的原料、催化剂或溶剂，生产过程中不断 向大气、土壤和水中排放大量有毒有害物质，污染了环境，给人类的健康和社会 的可持续发展带来了严重的危害。如果仍沿用这些技术增加产量，不仅会大量增 2 青岛科技大学研究生学位论文 加废物处理费用，而且会进一步破坏生态环境、危害人身健康。从长远来看，为 了保护环境、保证有机工业的可持续发展、降低合成物品的成本，必需探索新的 “原子经济性”合成途径，开发以绿色化学为基础的清洁生产工艺，从源头上降 低对环境的污染。 制药工业的特点是产品多、更新快，反应步骤多，原、辅材料用量大，总产 率比较低，“三废排放量大，成分复杂，容易造成环境污染。因此，将绿色化学” 的原理和技术运用于制药工业，对化学制药中一些产品的传统工艺进行改革，提 高反应收率，使反应过程中原材料得到充分转化，减少有毒有害物质排放以达到 零排放目的，实现其绿色化，不仅具有重要的经济效益，而且具有甚为深远的社 会和环境效益，因而制药工业中绿色化学技术的应用己引起了人们的广泛关注。 2 3 医药中间体的绿色合成【4 5 】 对于有机反应而言，研究清洁工艺和绿色合成，对于提高实验效益、节约资 源和能源，有效改善实验环境都具有十分重要的意义。特别是在有机化工合成工 业和有机原料工业方面，可持续发展的清洁生产设计，更具有重要的战略意义。 绿色化学在有机合成方面的实现途径有： ( 1 ) 目标分子的设计 在许多情况下，一个分子中表现其功能或有效性的部位与表现毒性的部位往 往是分离的，所以设计对环境无毒无害的安全化学物质的挑战在于：既要降低目 标分子的毒性，又不能以牺牲其有效性为代价。可以利用分子结构一活性( 效能) 的关系及分子修饰技术和生物合成技术等，在充分考虑毒性和有效活性的基础 上，对最终合成产品的分子结构进行设计，使其比它所要替代的分子更安全有效。 ( 2 ) 采用无毒、无害的原料 采用无毒无害的化工原料或可再生资源原料替代剧毒的、易造成严重环境污 染的原料是绿色化学重要的研究方向之一，也是一个十分活跃的研究领域。绿色 化学在选择试剂时，要满足下列基本标准：a 试剂要对人类健康与环境的危害性 最小，整体性能最佳；b 试剂应使整个化学转化过程中产生的废物最少且危害性 最小；c 应选择同时具有高选择性，高反应效率及高转化率的试剂；d 试剂的数 量越少越好。一般情况下，选择试剂需综合考虑以上各种因素的平衡，以取得整 体上的最佳，即试剂的最佳利用和对环境的最小影响。 ( 3 ) 采用无毒、无害的催化剂 催化剂不仅可以提高反应效率，而且对防止环境污染有积极的意义。在过去 的几十年里，催化剂方面的研究成果为化学和化工带来了巨大的进步和效益。绿 医药中间体d m 的清洁生产工艺 色化学要求选择对环境更加友好的催化剂。目前烃类的烷基化反应一般便用氢氟 酸、硫酸和三氯化铝等液体酸催化剂，这些液体催化剂的共同缺点是：易产生废 渣，污染环境，且对设备的腐蚀严重。为了保护环境，多年来国外正从分子筛、 杂多酸、超强酸等新催化材料中大力开发固体酸烷基化催化剂。现在，无毒无害 的固体酸催化剂已应用于原来由腐蚀性强酸催化的烷基化、酯化、水合，酰化等 反应中，如用分子筛代替三氧化铝催化剂合成乙苯。 ( 4 ) 采用无毒、无害的溶剂 作为反应、分离及洗涤等的媒介，化学合成工业中会大量使用溶剂。在释放 至环境或要处理的化学产品中，溶剂占了很大比例。因此，减少溶剂的使用，改 进传统的溶剂，选择对环境无害的溶剂以及开发无溶剂反应是绿色化学的重要研 究领城。 ( 5 ) 发展绿色工艺【5 】 化学产品生产过程中所采用的条件和工艺对于其综合环境效应的影响是不 容忽视的，温和的反应条件、污染物低排放( 或零排放) 的生产工艺也是绿色化学 的方向之一。 光、电、热等是引发和促进有机反应的有效手段，最近有报道用光可对化学 键进行准确的切割。有机光化学合成和有机电化学合成早已成为现代化学合成法 的重要技术，微波促进化学反应的研究也取得很大进展，己成功地用于d i e l s a l d e r 反应、c l e i s c n 重排、氧化还原、杂环化合物的合成以及缩合等许多重要的有机反 应。微波辐射下苯甲酸的合成是一个微波化学实验的范例，避免了常规合成中将 副产物二氧化锰进一步以大量亚硫酸钠或草酸溶解的操作步骤。 为了实现污染物低排放( 或零排放) 的生产工艺，经常采用以下措施： a 发展闭路循环生产，不排出污染物和废水：苏联从1 9 7 6 年起，在有色冶金 系统的大企业里，实行了供水和排水完全闭路的无废水系统的新工艺；美国、日 本、丹麦已开始使用无水造纸，法国在探索生产纸浆不用水的新工艺； b 研究和应用无污染或少污染的新工艺； c 回收副产品中的有用原料：尽量使流失在三废( 废气，废水、废渣) 中的 副产品( 原料或成品) 加以分离，就地回收既可降低生产成本，增加经济效益， 又可大大降低废水中物质浓度和数量，减轻污水处理负担。 2 4 二硫化二苯并噻唑( d m ) 的发展前景 随着单环胪内酰胺类抗生素6 刀的发现，进一步推动了合成俨内酰胺的方法 研究，迄今已发展了多种方法。1 9 8 1 年k o k a y a s h i 等报道的以p h 3 p 一( p a y s ) 2 一乙 4 青岛科技大学研究生学位论文 腈系统使俨氨基酸环合制得伊内酰胺的方法，具有反应条件温和，反应物分子 中的其它基团( 如氨基，羟基) 不干扰环合反应等优点，但催化系统中的( p y s ) 2 不易得到。根据m u k a i y a m a 等提出的p h 3 p ( p y s ) 2 系统催化合成酞键的反应机理， 二硫化物分子中的二硫键应位于氮杂环中与氮原子相联的碳原子才有利于环状 过渡态( i ) 的形成，当( i ) 分解时，副产物内为稳定的硫酮可溶于反应液中，不干 扰环合反应的进行。选用结构类似的d m 替代( p y s ) 2 ，以四种俨氨基酸( i ia - b ) 为 原料进行环合反应，成功地合成了俨内酰胺化合物( i i i a - d ) 。 r i c h - - c h r 2 h o 一亡o n ih i b - + d m + p h 3 p + p 坞p = o + 化合物m 州是1 3 一内酰胺类抗生素的母核，而d m 是易得的化工产品。 同时，d m 是一种性能优良的噻唑类橡胶硫化促进剂i & 引。与其他秋兰姆 类、胍类、二硫代氨基甲酸盐类、次磺酰胺类等促进剂相比，噻唑类硫化促 进剂具有快速硫化，硫化曲线平坦，物理性能好，操作安全可靠的特点。在 噻唑类促进剂中，d m 因有两个促进基和一个防焦基团，具有焦烧时间长、 毒性小的优点，是目前橡胶工业必不可少的一类主要助剂。 2 5d m 的合成方法 目前国内外生产的d m ，基本上是作为橡胶硫化促进剂之用。其合成方法 主要是以促进剂m 为原料，使用氧化剂氧化得到d m 。因氧化剂不同，反应条件 也不尽相同。 2 5 1 用亚硝酸钠作氧化剂生产d m 1 0 】 在原料m 和亚硝酸钠中滴加酸，在一氧化氮的存在下通入空气，于最适宜的 温度下发生氧化反应而制得d m 。m 悬浮在水中，通入氧气或含氧气的气体，同 时加入了可从亚硝酸盐中释放亚硝酸的无机酸可制得d m 。亚硝酸盐是其中唯一 的氧化剂。这种方法完成了一个快速的而且更加完全的反应。此过程的最大优点 是可以不对原料中含有的钙盐进行处理，钙盐的存在不仅不影响d m 作为橡 胶硫化促进剂的使用，其本身还可以作为一种橡胶添加剂。然而，这个过程的 缺点是，无机酸的消耗很高( 3 m o lh c l m o lm ) ，同时产生大量的盐和氮的氧 化物，副产品的后处理十分困难。用该方法生产的d m ，熔点一般不超过1 7 5 。 医药中间体d m 的清洁生产工艺 2 5 2 以溴酸钾为氧化剂制备d m m 与溴酸钾在适当的温度范围内( 3 0 1 0 0 c ) 发生氧化反应制得d m 。所用 的溶剂可以是水，也可以是低级脂肪醇溶液。 美国专利4 ，7 5 5 ，6 0 7 i n 】揭示：反应温度5 0 - 7 0 ，m 与溴酸钾的摩尔比6 ： i ，采用异丙醇为溶剂，醇与水的体积比为2 5 ：7 5 7 5 ：2 5 ；保持溴酸钾溶液为 酸性( p h 小于3 7 ) ，在经过恰当的时间和恰当的反应温度后，冷却混合物，过滤 固体，水洗，6 5 下在循环干燥器中干燥固体，收率8 0 - 1 0 0 。同时该专利所列 的实验说明：次氯酸钠不如溴酸钾的氧化效果好。该方法所得产品熔点仅1 6 9 1 7 8 c 。此反应过程缩短了反应时间，提高了产率，对环境无污染，同时反应后 产生的溴化钾可以通过电化学方法再生，重复使用，降低了产品成本。 2 5 3 用氯气氧化制备d m 氯气作为一种氧化剂，反应可以通过两种途径实现： 氯气直接通过碱溶母液而转化为次氯酸钠，次氯酸钠再与m 悬浮液反应生 成d m ，经后处理得成品。美国专利4 ，4 8 2 ，7 2 0 1 1 2 】报道了一个制备d m 的改进 的连续过程。该专利中使用氯气氧化m - n a 溶液，m - n a 溶液浓度2 1 5 ( 质量分 数) ，反应在一定的p h 值、反应物浓度和氧化还原电位下进行。为了阻止溶液呈 现酸性而出现自由的m 污染产品，加入氢氧化钠调节反应混合物的p r i 值在7 o 9 5 的范围内。反应混合物的温度控制在5 0 6 0 。c ，根据氧化还原电位的变化 ( - 5 0 1 5 0 m v ) ，调节通入氯气的量。但是过量的氯气会导致过氧化物亚磺酸盐 和次磺酸盐的形成。该专利获得的产品纯度9 6 ，收率9 9 4 。 将m 与氢氧化钠溶液混合生成m 的钠盐，再向反应器中通入含氯气不超 过5 的空气混合物，通过鼓泡器与m 的钠盐反应生成d m ，再经后处理得成品。 w u e s te t a l 报道f 1 3 】，向7 5 6g1 8 9 的m - n a 溶液中通入1 0i _ h 氯气，2 0 0l h 空 气，加入1 6g 氯气后，收率9 8 8 ，纯度9 8 5 ，但此法产品的熔点不高，不能 满足医药标准。 以上两种途径因是气液反应，应尽可能增大气液相接触面积，使氯气的吸收 和氧化反应迅速完成。 2 5 4 用次氯酸钠氧化制备d m g r z y b o w s k ae t a l 【1 4 j 报道1 0 n a o h 溶液和5 0 0k gm ，1 2 5 0 m l 水，p h 调至 8 o 9 0 ，反应温度3 5 c ，2 小时内加入2 3 6 m l ( m e 2 c h ) 2 n c l ，搅拌，过滤，水 洗，干燥，得到4 9 5k gd m ，纯度9 9 o 。此法中使用n a o c l 溶液和环己胺作为 氧化物。 6 青岛科技大学研究生学位论文 b l o e c k i n g e re t a l ”1 报道1 0 m - n a 溶液和n i o h 混合，使用3 n a o c i 氧化， 得到d m 的纯度为9 8 9 ，但熔点不高。 2 5 5 用双氧水作氧化剂制备d m 在醇类水溶液中，m 与1 0 的h 2 0 2 ( m ：h 2 0 2 = 2 ：1 2 3 ) 发生氧化反应制 备d m 。e r m a k o ve t a l 【16 】报道使用9 0 异丙醇作溶剂，反应温度6 0 ，3 0m i n 内 连续加入5 1 0 h 2 0 2 ，反应时间1 5 h ，收率9 4 5 。另外k u k u c k ae ta l 1 7 】报道 同样使用异丙醇作溶剂，反应温度4 0 c ，1 0 h 2 0 2 ( m h 2 0 2 _ 2 ：1 2 3 ) ，反应时间 9 0r a i n ，产率9 8 2 ，收率9 9 4 8 ，熔点1 7 6 。 s e r b a ne t a l 【l s 】报道将m - n a 溶液和溶解在i s o - p r o h 和i s o - b u o h 中的占总 反应混合物质量的0 2 1 的乙氧基脂肪酸( 消泡剂) 搅拌均匀，m h 2 0 2 h 2 s 0 4 摩 尔比为1 ：o 6 5 ：0 5 ，将反应物加热到5 0 ，。1 小时内加入h 2 0 2 和h 2 s 0 4 的混合 物， 开始反应时p h 为8 5 ，还原电位( 铂电极) 为( + 2 6 0m v ) ( + 2 7 0m v ) ， 反应完毕后溶液p h 为2 o 3 0 ，产率9 6 ，m 含量仅1 9 2 ，熔点1 6 8 1 7 7 。 美国专利4 ，4 6 3 ，1 7 8 1 1 9 报道m 在6 0 c 7 0 c 、2 8 的氨水溶液中与h 2 0 2 发生氧化反应，溶剂为水，可得熔点为1 7 1 1 7 5 的d m 。该专利中，h 2 0 2 与m 的摩尔比为0 5 o 5 5 ，混合液中氨的浓度为1 5 7 5 ( 以m 的摩尔数为基准) ， 反应温度6 0 7 0 ，且1 0 分钟内完成反应，混合物冷却到3 5 ，过滤、水洗。 该方法所得产品产率为9 5 ，熔点1 6 0 1 6 5 。这种方法最主要的优点是无污染， 副产品水和氨可通过精馏加以回收利用，另一优点是可直接使用低级m 作原料。 在表面活性剂存在的条件下 2 0 1 ，用m 在微碱性( p h = 7 5 8 0 ) 的溶液中 与h 2 0 2 发生氧化反应制各d m 。当加入2 4 3 6 ( 质量分数，以m 为基准) 的 c 7 _ l o 合成脂肪醇和单宁d c 一1 0 混合物( 醇：单宁= 2 4 7 0 ：1 ) 时，向母液中 加入酸( a c o h ) 或碱( k o h ) ，调节溶液p h 值为7 5 8 0 ，反应一定时间后，经过 滤、洗涤、干燥得成品d m ，但熔点仍达不到1 8 0 。 除上述方法以外，在一定温度范围内，将m 生产过程中产生的废液用h ：0 2 氧化也可制得d m 。所用溶剂为b u o h 和h 2 0 ，反应温度为2 0 8 0 。产物用 b u 0 h 洗涤精制。此种方法可将m 生产过程中的废液排放量降低2 0 4 0 ，在 减少污染、保护环境的同时还得到了用途广泛的硫化促进剂d m 。例如，b 卜吗啡 m ( m 含量2 7 9 7 ) 与一定比例的b u o h h 2 0 混合物( 2 ：3 ) 。在6 0 下与3 1 的h 2 0 2 反应一定时间，悬浮于b u o h 的产物经过滤、洗涤、干燥得成品，其中 含8 4 9 的d m 。 7 医药中间体d m 的清洁生产工艺 2 5 6 电解法生产d m l 2 1 】 用不锈钢板( 1 c r l 8 n i l 9 t i ) 作电极，电解由m 与5 n a o h 制成的钠盐，m - n a 盐3 0 0 - 4 0 0g 几，在6 0 - 7 0 时，以一支s r y 2 2 2 0 2 电解原件插在电解槽( p v c 塑料板焊成) 内加热，电极间距离1 0 1 5r l l l n ，电解后生成的d m 沉积在阴极板 上，电力消耗为7 0 3 5 9 w h k g ，在8 0 干燥得淡黄色成品，熔点1 6 1 ，加热减 量o 2 ，灰分0 4 5 ，m 含量2 4 。该方法能量消耗比传统的方法低，对环境的 污染也比传统方法小。 2 5 7 用氧气作氧化剂制备d m 以氧气或含有氧气的气体作为氧化剂，转化率和选择性随着氧气压力或分压 的增加而增大。 美国专利6 ，1 2 4 ，4 6 7 2 2 1 中采用二甲基苄胺f d m b a ) 为溶剂，催化活性随 胺的量增加而增加。氢氧化钠的量0 0 8 1 5 m o l l m o l m ；一般来说分压为：0 1 1 5 0 b a r ，从经济方面考虑分压取3 - 8b a r 最好；反应温度选择8 0 c ，因为温度低 反应速度降低，温度高反应选择性小。此外反应过程中的水的浓度相对于母液达 到1 0 时( 重量比) 应及时从母液中除去。相关实验数据：6 0 0 r a l 水， 8 3 6 9 ( 0 5 m o d m ，1 3 5 9 ( 0 1 t 0 0 1 ) d m b a ，0 3 9 ( 0 5 r e t 0 0 1 ) 铁离子，氧气分压6 b a r ， 反应1 6 5 h ，得到1 4 3 9 d m 。产品纯度和收率均达9 9 ，但熔点低。 在m 的环己烷液中加入，并通入0 3 【2 3 】可以将m 氧化成d m ，降低温度 至0 c 左右可提高该反应的选择性。 2 5 8 其他方法 ( d s y e d e t a l i 驯报道各种试剂如碘碘化物，溴f e c l 3 f n a i ；k m n 0 4 c u s 0 4 和四 氟乙烯中的h 2 0 2 可用来氧化偶合硫醇得到二硫化物。而且，一些非金属试剂如 b r 2 、d m s o 也可完成硫醇偶合，但在产品处理和分离阶段存在困难，酶和电化 学也被用于氧化转变。此外氟离子作为催化剂对于各种类型碱催化反应的重要性 先前已被提出过。特别是c l a r k 和m i l l e r 的报道显示，氟离子因为和氢成键的能 力很强所以对偶合反应有效。当前方法对氧化偶合烷基醇、杂环原子硫醇是有效 的，程序的效率也通过长键硫醇的偶合来证明。 c s fc e l i t0 。 r s h 面面再面耐r s s r c s f 一硅藻土催化的反应通常在温和的状态下进行，产率不错，步骤为： 在一个典型反应中，乙腈中、硫醇1 o m o l 和1 5 m o lc s f 一硅藻土的混合物在室温 青岛科技大学研究生学位论文 下或逆流状态下搅拌，并且通入空气或氧气，反应进度由t l c 控制。反应完成 后，过滤除去催化剂，蒸馏滤出液得到纯产品。 文献f 2 5 1 报道使用四乙酸铅氧化硫醇可以得n - 硫化物。 2 r s h + p b ( o a e h _ r s s r + p b ( o a c ) + 2 h o a c 4 0 0 m l 硫醇的冰醋酸溶液中，7 2 7 5 ，加入四乙酸铅，混合物搅拌8 小时， 冷却，倒入冰水中，过滤收集固体，水洗干燥，二硫化物和四乙酸铅通过苯萃取 分离。浓缩萃取液直至出现结晶，5 c 冷却一夜，过滤分离得到1 3 4 8 9 ( 8 1 ) d m ，产品呈黄色薄片状，熔点1 8 2 5 1 8 3 5 c 。该反应过程中使用了有害溶剂 一苯处理反应液。 文献【2 6 1 中提到使用高碘酸钠和双氧水在不同的溶剂中进行反应也可以氧 化得n - - 硫化物。但1 0 4 氧化性强，容易导致过氧化物磺酸盐，次磺酸盐及亚磺 酸盐的形成。 缸一莒一h 旦 j a r - - 卜卜 ，b i ： 生缸一j | + i - 1 2 0 + 1 0 3 1 0 3 h 在二甲基甲酰胺的溶液里加入一定量的过氧乙酸，4 5 滴表面活性剂聚乙 烯乙二醇醚，然后通入0 3 。当反应温度为7 0 c 时可将m 氧化为d m ，收率9 7 9 ， 纯度9 9 3 。 同时应注意在以上多种方法中均提到m 氧化过程应在特定的p h i l 2 】范围内。 w o l b e re t a l 2 7 】更是对此进行了专门研究。专利中提到反应混合物的p h 应控制 在7 o 1 0 0 间，因为p h 低于这个范围，产品中容易夹带未反应的m ，产品的 收率和纯度会减少；p h 超过这个范围，容易把m 过氧化，导致磺酸盐，亚磺酸 盐的生成，反应的选择性降低。为了阻止反应过程中p h 的波动，使反应处在特 定的p h 范围内，必须使用有效的控制手段，同时加入酸、碱调节p h 值。酸可以 选择硫酸，盐酸，磷酸等，碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾等。 已知的几种制备方法的共同缺点是d m 纯度不高、熔点较低，还有一个更 9 医药中间体d m 的清洁生产工艺 突出的缺点是d m 中常会夹杂m ，m 会降低医药中间体d m 的熔点，扩