手性药物.ppt

1,第四章手性药物的制备技术,化学制药工艺学,2,4.1概述4.2外消旋体拆分4.3利用前手性原料制备手性药物4.4利用手性源制备手性药物,化学制药工艺学,3,4.1概述,一、手性药物,手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。,手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势：一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大；二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一。,化学制药工艺学,4,【例】,多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。,它的活性前体药物L-多巴可以透过血脑屏障，并在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性化合物多巴胺发挥作用。,多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧催化作用，而对D-多巴没有作用。另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起粒细胞减少等严重不良反应。因此，必须服用单一对映体L-多巴（4-1）。,化学制药工艺学,5,反应停事件：,40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。,研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）-体也有毒副作用。,化学制药工艺学,6,(二)、手性药物的地位与发展趋势,1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。,这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定了基础。,化学制药工艺学,7,(三)、手性药物的分类,1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近,如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此作为单一对映体药物上市。,化学制药工艺学,8,2.对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异,活性体eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映体；非活性体distomer：而与靶标亲和力较低的对映体。异构体活性比（eudismicratio，ER）越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。,化学制药工艺学,9,3.对映体具有不同的药理活性（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。（2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon);其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。（4）对映体具有相反的作用。,化学制药工艺学,10,二、手性药物的制备技术,化学制药工艺学,11,制备手性化合物的方法,不对称催化手性催化剂,不对称合成,Chiralmolecule,拆分,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,R,R,R,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,S,S,R,R,S,R,R,S,R,S,R,R,R,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,S,Prochiralcompounds,Racemicmixture,化学制药工艺学,12,三、影响手性药物生产成本的主要因素,（1）起始原料的成本（2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本（3）化学收率和产物的光学纯度（4）反应步骤的数量（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置（6）非目标立体异构体的转化利用,化学制药工艺学,13,4.2外消旋体拆分,普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构体。拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。,结晶法拆分又分为直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。非对映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆分。,化学制药工艺学,14,一、结晶法拆分外消旋混合物,外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。,化学制药工艺学,15,（二）直接结晶法拆分外消旋混合物,在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同温度下是其光学异构体的2倍左右的物质才有可能用直接结晶法。,化学制药工艺学,16,1gR氨基醇,5gS+5gR氨基醇饱和液（80，100ml）,析出2gR氨基醇（余下4gR,5gS）,分去晶体，剩下母液,过滤,加水至100ml,冷却至20,80,加2g消旋体,冷却至20,2gS氨基醇析出,直接结晶法,化学制药工艺学,17,同时结晶法（simultaneouscrystallization）,将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。,抗高血压药物L-甲基多巴（a-methyl-L-dopa，4-31）的生产：,例：,化学制药工艺学,18,有择结晶法（preferentialcrystallization）,又称为带走结晶法（resolutionbyentrainment）是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。,有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对称转化（crystallization-inducedasymmetrictransformation）。这意味着拆分的理论收率不再是50%，而是100%。,化学制药工艺学,19,（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化,直接结晶法可以对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。该过程的可行性和收率取决于相图的形状，如图所示,化学制药工艺学,20,能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。,通过与非手性的酸（或碱）成盐从而改变相图的形状，能改善分离效果。,化学制药工艺学,21,二、结晶法拆分非对映异构体,外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，它们的物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂。最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法。当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。,n盐p盐,化学制药工艺学,22,2.相图与非对映异构体拆分,拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图所示,结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE,图a所示的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成图b所示的混合物具有有利的低共熔点组成,无溶剂：,化学制药工艺学,23,抗生素重要中间体D-苯甘氨酸的生产：,以光学纯的(+)-樟脑磺酸（camphorsulfonicacid，CAS）为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如图所示。,化学制药工艺学,24,常用的拆分剂,化学制药工艺学,25,2.选择或设计拆分剂的原则,（1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。（2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。（3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好（5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。（7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。,化学制药工艺学,26,（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术,1.特制的拆分剂2.相互拆分-当一种酸的外消旋体能够被一种手性胺类化合物拆分时，多数情况下，这种胺的外消旋体也可以被这种手性酸所拆分。3.用少于1当量的拆分剂进行拆分,3.拆分参数：,S=Kt=(Kp-Kn)/1/2Co,化学制药工艺学,27,（四）非对映异构体盐的不对称转化,若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，则拆分的理论收率可能从50%提高到100%。,化学制药工艺学,28,在二氮卓类化合物的拆分过程中，加入催化量的3,5-二氯苯甲醛（3%）促进少量游离胺形成Schiff碱而发生外消旋化。这样就可以使用少于1当量的（+）-CAS（92%）进行拆分，以定量的化学收率得到光学纯的（S）-胺（+）-CAS盐，这是一个极其有效的“一勺烩”工艺,化学制药工艺学,29,通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生产D-脯氨酸（4-39）。,化学制药工艺学,30,三、对映异构体的动力学拆分,动力学拆分(kineticresolution):利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程。当两个对映体反应速度常数不等（kRkS）时，动力学拆分可以进行，反应的转化率在0100%之间；两个对映体反应速度差别越大，拆分效果越好。,化学制药工艺学,31,动力学拆分的根本点在于两个对映体与手性实体以不同的反应速度进行反应。根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分为：生物催化的动力学拆分：以酶或微生物为催化剂化学催化的动力学拆分：以手性酸、碱或配体过渡金属络合物为催化剂。,化学制药工艺学,32,（一）生物催化的动力学拆分,工业上将特异性的L-酰基转移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋体，达到将氨基酸拆分的目的。利用酯酶催化的手性醇乙酸酯水解或与乙酸乙酯进行酯交换反应，可以得到一些手性醇。,化学制药工艺学,33,（二）化学催化的动力学拆分,例：手性二膦BINAP与铑（I）络合物催化的烯丙醇的异构化，在此反应中，S-对映体选择性地被异构化为非手性的1,3-二酮，R-对映体不参加反应。,化学制药工艺学,34,应用Sharpless不对称环氧化法，对氨基醇和烯丙醇的外消旋体进行动力学拆分。叔丁基过氧化物（TBHP）为氧化剂，四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯（DIPT）为催化剂，产物对映体过量在95%以上。,化学制药工艺学,35,（三）对映异构体比E与动力学拆分效率,对映体过量(enantiomerexcess)的概念：定义：e.e.=(C1-C2)/(C1+C2)100%式中：C1为对映体1的含量C2为对映体2的含量,化学制药工艺学,36,对映异构体比E：即两种对映异构体假一级反应速度常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效率如果S-对映体选择性反应，则ES=kS/kR,剩余底物的对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线,产物的对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线,化学制药工艺学,37,动力学拆分的特点：1、过程简单，生产效率高；2、可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。动力学拆分的不利之处是：需要一步额外的反应，完成非目标立体异构体的消旋化。,如果动力学拆分过程中实现非目标异构体自动消旋化，动力学拆分的最高产率为100%，而不是50%。可与其它拆分方法以及不对称合成相媲美。,化学制药工艺学,38,四、色谱分离与拆分新技术,（一）色谱分离：气相色谱(GC)、液相色谱(LC)、超临界流体色谱(SFC)、毛细管电泳(CE)、分子烙印法(MI)等色谱手段在立体异构体分离中均有应用。,LC分离,间接法：又称手性试剂衍生化法手性固定相法（CSP）直接法手性流动相添加剂法（CMPA）,化学制药工艺学,39,手性试剂衍生化法（CDR）,原理：光学活性药物与手性试剂于柱前衍生化，形成的共价结合非对映体对与固定相之间的键合力如偶极偶极、电荷转移、氢键、疏水性不等，产生差速迁移而被分离。,化学制药工艺学,40,手性试剂衍生化法（CDR）,具体方法：胺基手性药物：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和磺酰胺。氨基手性药物：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。羧基手性药物：衍生化为酯和酰胺。环氧化物手性药物：衍生化成异硫氰酸酯。烯类手性药物：衍生化成水性铂复合物。,化学制药工艺学,41,手性试剂衍生化法（CDR）,优点：可使用已有的非手性固定相，花费较少。选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，可提高检测能力。,化学制药工艺学,42,手性试剂衍生化法（CDR）,局限性：手性试剂需有高的光学纯度各对映体的衍生化速率和平衡常数应一致衍生化和色谱过程应不发生消旋化药物需有可衍生化的基团,化学制药工艺学,43,手性流动相添加法（CMPA）,原理：将手性试剂加到LC流动相中，与手性药物生成可逆的非对映体复合物，根据复合物的稳定性，在流动相中的溶解性和与固定相的键合力差异，于非手性固定相上分离对映体。,化学制药工艺学,44,手性流动相添加法（CMPA）,三种应用形式：配合交换离子对色谱包含色谱,化学制药工艺学,45,手性流动相添加法（CMPA）,配合交换：这是分离手性氨基酸、类似氨基酸药物的优良方法，但只有能与过渡金属形成相应配合的的药物才能被分离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等氨基酸。,化学制药工艺学,46,手性流动相添加法（CMPA）,离子对色谱：这是一类用于带电荷对映体分离的LC。当药物和反离子具有光学活性时，即可形成光学异构体离子对，根据离子对的溶解性和键合力不同而将它们分离。,化学制药工艺学,47,手性流动相添加法（CMPA）,包含色谱：环糊精具有立体选择性的环形结构，是环状低聚体由d-葡萄糖单位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水性的，各类水溶性和水不溶性药物均能与之形成非对映体包含物。常用的是、三种类型及其衍生物。,化学制药工艺学,48,手性固定相法（CSP）,原理：将手性试剂化学键合到固定相上与药物对映体反应形成非对映体对复合物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所形成的非对映体对，可根据其稳定常数不同而获得分离。,化学制药工艺学,49,（二）拆分新技术,1、模拟移动床色谱SMBC：是介于固定床和移动床之间的操作方式。实际操作中，将手性色谱柱首尾两端相连接形成闭路循环，固定相保持不动，移动样品溶液和流动相的注入口和分离后两种组分的取出口的位置。,化学制药工艺学,50,2、超临界流体色谱,概述超临界流体：在高于临界压力与临界温度时，物质的一种状态。性质介于液体和气体之间。超临界流体色谱(SFC)，80年代快速发展，具有液相、气相色谱不具有的优点:,（1）可处理高沸点、不挥发试样；（2）比LC有更高的柱效和分离效率。,化学制药工艺学,51,超临界流体性质,（1）性质介于液体和气体之间;具有气体的低黏度、液体的高密度，扩散系数位于两者之间。超临界流体具有粘度小、扩散系数大、密度高等特点。（2）可通过改变超临界流体的密度（程序改变）调节组分分离（类似于气相色谱的程序升温，液相色谱中的梯度淋洗）。超临界流体的密度与压力有关。,化学制药工艺学,52,与HPLC、GC相比，SFC手性分离技术具有以下特点：SFC在单位时间内能达到更高的分离度，而且有机溶剂的消耗量降低；SFC的分离温度比GC低得多，选择性比GC高很多；SFC特别适合于热敏性物料的分离；SFC可与HPLC、GC检测器匹配，可与MS、FTIR等大型机联用，实现定性、定量检测；与HPLC、GC相比，SFC可以简单地将产品与溶剂分离，后处理简单，产品纯度高。SFC手性分离技术可以有效地弥补HPLC和GC在分离手性物质方面的不足,化学制药工艺学,53,3.逆流提取技术下面以去甲肾上腺素外消旋体拆分为例：,化学制药工艺学,54,4.包结拆分,手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，如-作用，选择性地与客体分子中的一个对映异构体形成稳定的超分子化合物，即包结络合物析出结晶，实现对映体的分离。,化学制药工艺学,55,第三节利用前手性原料制备手性药物,一、不对称合成的定义和发展Morrison和Mosher提出了一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。,化学制药工艺学,56,*一个成功的不对称合成的标准:(1)高的对映体过量（e.e.）;对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。e.e.=()/()100(2)手性辅剂易于制备并能循环利用；(3)可以制备到R和S两种构型；(4)最好是催化性的合成。*迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。,化学制药工艺学,57,二、不对称合成的发展,20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是主流。60年代后期，发现了均相催化剂水溶性手性膦配体的过渡金属配合物的出现，解决了均相催化剂不易复原与回收的问题,化学制药工艺学,58,三、过渡金属催化的基本原理,1、过渡金属配合物催化的基本步骤催化剂前体活化为活性催化剂（活化步骤包括配体溶解或金属氧化态改变）；活化催化剂与底物反应形成催化中间体；中间体分解为产物及催化剂；催化剂进入下一个循环。,化学制药工艺学,59,2、过渡金属有机化合物的基本反应,配体的解离或整合氧化加成迁移插入还原消除,化学制药工艺学,60,1）氧化加成反应(oxidationaddition)(配位不饱和)氧化态在加成反应过程中是否改变非氧化加成PF5+FPF6(氧化态不变,非氧化加成)PdCl42+ClPdCl53(氧化态不变,非氧化加成)TiCl4+2POCl3TiCl4(POCl3)2,化学制药工艺学,61,氧化加成:Fe(CO)5+H+Fe(CO)5H+(质子化,氧化态由0+2)Mn(CO)5+H+Mn(CO)5H(质子化,氧化态由1+1)PF3+F2PF5(氧化态由+3+5)SnCl2+Cl2SnCl4(氧化态由+2+4),化学制药工艺学,62,与金属有机配合物发生氧化加成的试剂XXH2,Cl2,Br2,I2,(SCN)2HXHCl,HBr,HI,NH3,HCOOR,RCHOCXCH3I,C6H5Br,CH3COCl,化学制药工艺学,63,2）(还原)消除反应(EliminationReactions)氧化加成反应的逆过程(氧化态降低),(+4)(+2),化学制药工艺学,64,3）插入反应(insertion)或迁移反应(migration),化学制药工艺学,65,16/18电子规则,含义：过渡金属配合物催化的过程，也就是16和18电子配合物形成的过程。,化学制药工艺学,66,过渡金属配合物的特征,1、一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目2、过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡金属配合物具有立体选择性或区域选择性。3、能活化小分子4、以形成和键的形式稳定许多活性中间体,化学制药工艺学,67,手性配体在不对称合成催化合成中的作用,1、加速反应2、手性识别和对映体控制在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性，这种现象称为配体促进的催化。反应物控制型反应产物控制型反应,化学制药工艺学,68,四、不对称合成的几个主要反应：,不对称催化氢化及其他还原反应不对称烷基化醛醇缩合不对称Diels-Alder反应不对称环氧化下面对以上各个方面加以介绍：,化学制药工艺学,69,（一）不对称催化氢化及其他还原反应,*1.C=C双键的不对称催化氢化例：烯酰胺的不对称氢化,手性铑催化剂,化学制药工艺学,70,(1)用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原（S）R是不饱和基团（R）,*2.羰基化合物的不对称还原,化学制药工艺学,71,(2)过渡金属络合物催化的羰基化合物的氢化,酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法，BINAP-Ru(II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的:,R=(CH3)2CHCH2苏式(主要产物)赤式,化学制药工艺学,72,(1)(2)(3)环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。,*3.亚胺的不对称还原,化学制药工艺学,73,*4.不对称氢转移反应,带2氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：,化学制药工艺学,74,手性氟化季胺催化的羰基化合物的不对称三氟甲基化反应,*5.通过不对称还原制备氟代化合物,化学制药工艺学,75,（二）不对称烷基化反应,利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。,化学制药工艺学,76,*1.烯胺烷基化,化学制药工艺学,77,*2.腙烷基化,R=Me,Et,iPr,n-heXRX=PhCH2Br,MeI,Me2SO4,化学制药工艺学,78,（三）醛醇缩合,醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称CC键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。,化学制药工艺学,79,例如：用催化量的(S)()脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100，光学产率93：,化学制药工艺学,80,(四)不对称DielsAlder反应,手性亲二烯体构成不对称DielsAlder反应的例子的大部分。作为最常用的手性亲二烯体,