（化学工程专业论文）扁桃酸拆分及不对称合成r（）α环己基扁桃酸.pdf

南京工业大学学位论文独创性声明及使用授权的声明 一、学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南京工业大学或其它教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡 献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名目期： 俨世 二、关于学位论文使用授权的声明 南京工业大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊( 光 盘版) 电子杂志社及清华同方光盘股份有跟公司有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文 档的内容和纸质论文的内容相一致。允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊 登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权南京工业大学研究生 部办理。 一躲私翩签名秘：俨丛 硕士学位论文 摘要 在大量的不对称合成医药试剂中，手性化合物扁桃酸及其衍生物0 【环己基扁桃酸 都是重要的前体合成原料。光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是目前最受瞩 目的酸性光学拆分荆，它可使多数外消旋体胺类和氨基酸类经非对映体异构盐形成法 进行光学拆分：而且它本身又可用于一些药品中间体，如r ( ) 扁桃酸用于头孢菌类 系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂等。目前国际市场上光学活性的扁桃酸 需求约以年均1 0 以上的速度增长，成为热点的精细化工中间体。手性伍一环己基扁 桃酸不仅可以用来合成奥昔布宁和脱乙基奥昔布宁等解痉药，还可以用来合成奥芬溴 铵和羟苄利明等抗胆碱药：相比较它们的消旋结构，光学活性的药物有更有效的药理 作用。因此，单一对映体旺环己基扁桃酸的市场前景非常巨大。在国外，从二十世纪 六十年代开始，如何开发出高效、简便的不对称合成路径一直是研究的热点。而国内 的研究还未见报道。为协助常州胜杰化工有限公司开发出手性新品，打进国际市场， 本论文主要研究了扁桃酸的光学拆分及其衍生物r ( - ) - 旺环己基扁桃酸的不对称合 成。与此同时，也研究了拆分剂d ( ) 苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐的制备方法。 扁桃酸的光学拆分主要研究了形成非对映异构体拆分的方法。通过本论文的比较 及实验，选用了d ( ) 苯甘氨酸丁酯盐酸盐作为拆分剂，它与消旋扁桃酸的摩尔比为 1 0 1 2 ，两者在1 0 下溶于水溶液中，用n a o h 滴定，得到好的拆分效率。通过实 验知道，形成的非对映异构体盐d 苯甘氨酸丁酯r 扁桃酸从水溶液中结晶析出，经 酸化，用乙醚提取后，得到了r 一( ) 扁桃酸，有9 8 9 的收率和3 2 的光学纯度。而 从酸化后的母液中用乙醚提取了s - ( + ) 扁桃酸，有9 0 的收率和6 7 的光学纯度。另 外，作者也回收套用了拆分后的母液，减少了整个拆分成本，提高了收率。 在拆分剂的制备过程中，主要用了d ( ) 苯甘氨酸和正丁醇为起始原料，氯化亚 砜为酯化的催化剂。选择在低温下缓慢滴加氯化亚砜，一般在5 左右进行滴加；滴 加完毕后，在室温下反应1 小时左右，直至完全生成酰氯盐酸盐。然后进行回流酯化， 反应时间最佳为7 0 分钟。为了扩大化生产的需要，可以将母液直接套用，达到节省 原料，节约生产成本，提高收率的目的。最终得到了摩尔收率在8 5 以上，光学纯度 为9 8 1 的产品d 苯甘氨酸丁酯盐酸盐。接着选用1 0 氢氧化钠溶液作为制备d 苯 摘要 甘氨酸丁酯的中和剂，小心控制反应温度低于5 。c ，并且调节p h 在7 8 ，在以上条 件下搅拌反应2 0 分钟，使用正己烷二氯甲烷= 2 1 ( v v ) 的混合液萃取水相三次， 最后得到d 一苯甘氨酸丁酯的光学纯度为9 8 4 ，7 4 1 的摩尔收率。 r ( ) c 【环己基扁桃酸的不对称合成用r ( ) 扁桃酸和异丁醛作为起始原料，正己 烷和乙醚的混合液( 4 1 ，v v ) 为反应溶剂，甲烷磺酸为缩合的催化剂。在回流的温度下 分水反应4 个小时，降温后得到固体。用正己烷乙醚的混合液( 4 1 ，v 厂v ) 作为重结晶 溶剂，经过4 次重结晶后得到光学纯度为9 3 6 的产品：顺式( 2 r ，5 r ) 2 异丙基，5 苯 基一l ，3 二氧杂环戊4 酮( i ) ，有4 3 6 的收率。在氮气保护下，得到的产品溶于四 氢呋喃和正己烷的混合溶液中，用7 8 。c 的干冰丙酮浴进行冷却，加入双三甲基硅氨 化锂( l h d s ) 作为碱，使从羰基化合物i 产生烯醇。用环己酮作为亲电试剂，引入 环己基。接着采用先加氯化亚砜再加吡啶的办法脱去羟基，然后使用饱和氯化铵溶液 洗去产生的硫杂质，以避免下步的加氢催化剂中毒。再使用5 5 倍当量的氢氧化钠来 进行水解反应，酸化后得到固体( r ) 环己烯基苯乙醇酸( ) ，此步收率为5 5 2 。 重结晶后的产品溶于甲醇中，用1 0 的钯碳催化剂作为加氢催化剂，在5 0 下，通 入1 个大气压的高纯氢气，进行加氢反应1 4 个小时。得到的粗品用正己烷进行重结 晶，得到纯品r ( ) a 环己基扁桃酸，收率为6 i 2 ，光学纯度为8 1 1 。 成功探索出了d 苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐的制备方法，收率和光学纯度都比较 令人满意。有效改进了用d 苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐拆分扁桃酸的方法，得到了两 种光学对映体，套用了母液，节约了成本，提高了收率。在现有的条件下，初步研究 了使用廉价的异丁醛作为起始原料来不对称合成r - ( - ) q 环己基扁桃酸的方法，摸索 了一些优化操作条件，得到了最终产品。但在收率和具体的反应步骤中还有提高的地 方。 关键词：扁桃酸d - ( ) _ 苯甘氨酸丁酯r 一( - ) _ 口环己基扁桃酸异丁醛拆分不对称合成 1 1 硕士学位论文 a b s t r a c t i nt h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i so fa v a r i e t yo fm e d i c i n a la g e n t s ，c h i r a lm a n d e l i ca c i da n d q c y c l o h e x y l m a n d e l i ca c i da r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ec o m p o u n d s o p t i c a l l ya c t i v e m a n d e l i ca c i dh a sag o o db i o l o g yr e s o l v a b i l i t y i ti sf o c u s e dm o r ea t t e n t i o ni nt h ea c i d i c r e s o l v i n ga g e n t sa tp r e s e n t m o s tr a c e m i ca m i n e so ra m i n oa c i d sc a nb eo p t i c a lr e s o l v e db y i t i na d d i t i o n i tc a nb eu s e di ni n t e r m e d i a t em e d i c a m e n ta ss i d e c h a i n s u c ha s r - ( 一) m a n d e l i ca c i dc a nb eu s e di nc e f a m a n d o l e ( c m d ) t h en e e do fs i n g l ee n a n t i o m e ro f m a n d e l i ca c i di si n c r e a s e du pt o1o e v e r yy e a r s oi ti sam o r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e c o m p o u n di n f i n ec h e m i c a ln o w c h i r a la - c y c l o h e x y l m a n d e l i ca c i dc a nb eu s e di n s y n t h e s i z i n gc o n v u l s i o na n t a g o n i s tm e d i c a m e n t so rm u s c a r i n i cr e c e p t o ra n t a g o n i s t s f o r e x a m p l e ，o x y b u t y n i na n di t sm e t a b o l i t ed e s e t h y l o x y b u t y n i n ，o x y p h e n o n i u mb r o m i d ea n d o x p h e n c y c l i m i n e t h e yd i s p l a yi m p r o v e dt h e r a p e u t i cp r o f i l e sc o m p a r e dt ot h e i r sr a c e m i c c o u n t e r p a r t s s oi th a sal o n g r a n g ef o r e g r o u n di nm a r k e t i nf o r e i g nc o u n t r y , i th a db e e na f o c u sh o wt od e v e l o pas i m p l ea n de f f i c i e n tm e t h o do fa s y m m e t r ys y n t h e s i ss i n c e19 6 0 o n t h ec o n t r a r y , t h e r ew e r en om o r er e p o r t si no u rc o u n t r y f o rm a k i n gt h ec h i r a lp r o d u c t i o n s t ob ei n d u s t r i a l i z e da n de x p o r t e d n o to n l yt h eo p t i c a lr e s o l u t i o no fm a n d e l i ca c i db u ta l s o t h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i so fr 一( 一) - a c y c l o h e x y l - m a n d e l i ca c i dw a sd i s c u s s e dh e r e a tt h e s a r i l et i m e ，t h es y n t h e s i so fd 一( ) - p h e n y l g l y c i n eb u t y le s t e ra n di t sh y d r o c h l o r i d ew e r e d i s c l o s e d t h er e s o l u t i o nt h r o u g hf o r m a t i o no fd i a s t e r e o i s o m e r i cs a l t sw a ss t u d i e dh e r e t h e a u t h o ru s e dd p h e n y l g l y c i n eb u t y le s t e rh y d r o c h l o r i d ea st h er e s o l v i n ga g e n t t h et o o l r a t i ow a s1 0 - 1 2t ot h er a c e m i cm a n d e l i ca c i d b o t l lo f t h e mw e r ed i s s o l v e di nw a t e ra t1 0 w i t hs t i r r i n g ，n a o hs o l u t i o nw a sd r i p p e di nt h e m t h ed i a s t e r e o i s o m e r i cs a l t r d p h e n y l g l y c i n eb u t y le s t e r r - m a n d e l i ca c i d lw a ss e p a r a t e do u t a f t e ra c i d i f c a t i n na n d e x t r a c t i o nw i t he t h e r , r ( 一) m a n d e l i ca c i dw a sg o r e n t h ey i e l dw a s9 8 9 a n dt h eo p t i c a l p u r i t yw a s3 2 a tt h es a m et i m e ，s - ( 十) m a n d e l i ca c i dw a so b t a i n e di nm o t h e rl i q u o r t h e y i e l dw a s9 0 a n dt h eo p t i c a lp u r i t yw a s6 7 i na d d i t i o n ，t h ea u t h o rr e c y c l e dt h em o t h e r l i q u o ro ft h er e s o l u t i o n i ti n c r e a s e dt h eo v e r a l ly i e l da n dd e c r e a s e dt h ew h o l ep r o d u c t i o n 1 1 a b s t r a c t c o s t i nt h es y n t h e s i so f r e s o l v i n ga g e n t s ，d 一( 一) 一p h e n y l g l y c i n eb u t y le s t e rh y d r o c h l o r i d ew a s p r e p a r e db yd 一( 一) 一p h e n y l g l y c i n ea n d1 - b u t a n o l ，t h ec a t a l y s to fe s t e r i f i c a t i o nw a ss o c l 2 w i t hs t i r r i n g ，s o c l 2w a sd r i p p e di nt h e ma t5 。c t h e n ，a l lo ft h e mr e a c t e df o ra b o u to n e h o u ra th o m et e m p e r a t u r e f i n a l l y , t h e yw e r eh e a t e du pt or e f l u x t h eb e s tr e f l u xt i m ew a s 7 0m i n u t e s r e u s i n gt h em o t h e rl i q u o rm a d et h eo v e r a l ly i e l do v e r8 5 a n dt h eo p t i c a l p u r i t y o v e r 9 8 1 d - p h e n y l g l y c i n eb u t y l e s t e rw a sp r e p a r e db yn e u t r a l i z a t i o no f d - p h e n y l g l y c i n eb u t y l e s t e rh y d r o c h l o r i d eu s i n gn a o hu n d e r5 。c b ec a r e f u li n a c c o m m o d a t i n gt h ep hd u r i n g7a n d8 t w e n t ym i n u t e sl a t e r ，i tw a se x t r a c t e dt h r e et i m e s w i t ht h em i x t u r eo fn - h e x a n ea n dd i c h l o r o m e t h a n e ( 2 1 ，v 九，) t h ey i e l da n dt h eo p t i c a l p u r i t yw e r e7 4 1 a n d9 8 4 t h er a wm a t e r i a l so ft h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i so fr 一( 一) 一旺一c y c l o h e x y l m a n d e l i ca c i d w e r er 一( 一) 一m a n d e l i ca c i da n di s o b u t y r a l d e h y d e t h er e a c t i o ns o l v e n tw a st h em i x t u r eo f n - h e x a n ea n de t h e r ( 4 1 ，) t h ec a t a l y s tw a sm e t h a n e s u l f o n i ca c i d t h e ya l l o w e dr e f l u x a b o u t4h o u r s t h ew a t e rg e n e r a t e di nt h er e a c t i o nw a ss e p a r a t e dw i t had e a n s t a r kt r a p f o u rr e c r y s t a l l i z a t i o no fc r u d es o l i df r o mt h em i x t u r eo fn - h e x a n ea n de t h e r ( 4 1 ，v v ) y i e l d e dc i s 一( 2 r ，5 r ) 一2 - i s o p r o p y l - 5 - p h e n y l l ，3 一d i o x o l a n - 4 一o n e ( i ) t h ey i e l da n dt h eo p t i c a l p u r i t yw e r e4 3 6 a n d9 3 6 t oa 7 8 s o l u t i o no f l i t h i u mb i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) 一a m i d ei n t h fw a sa d d e dc i s - ( 2 r ，5 r ) - 2 - i s o p r o p y l - 5 一p h e n y l - 1 ，3 一d i o x o l a n 4 - o n e ( i ) t i l er e a c t i o n m i x t u r ew a sa l l o w e dt os t i rt op r o d u c ee n o lu n d e rn i g o g e n ，f o l l o w e db yt h ea d d i t i o no f n e a tc y c l o h e x a n o n ea se l e c t r o p h i l i ca g e n t t h e n ，t h er e a c t i o ns o l u t i o nw a sa d d e dt h i o n y l c h l o r i d e ( s o c l 2 ) ，f o l l o w e db yp y r i d i n e s u l f u ri m p u r i t yw a sw a s h e db yt h ea d d i t i o no f s a t u r a t e dn h 4 c is o l u t i o n n e x t ，5 5 nn a o hw a sa d d e dt oh y d r o l y z e a f t e ra c i d i f i c a t i o n ， w h i t es o l i d sw e r ep r e c i p i t a t e d i tw a sr - c y c l o h e x l - e n y l h y d r o x y - p h e n y l a c e t i ca c i d ( i v ) t h ey i e l dw a s5 5 2 a f t e rr e c r y s t a l l i z a f i o n ，t h ew h i t es o l i dd i s s o l v e di nm e t h a n o l ， f o l l o w e db yt h ea d d i t i o no flo p d c t h er e a c t i o nw a ss u b j e c t e dt ola r mo fh y d r o g e n a n dw a sa l l o w e dt os t i rf o r1 4h o u r sa t5 0 t h cy i e l da n dt h eo p t i c a lp u r i t yw e r e6 1 2 a n d8 1 i a f t e rr e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m n - h e x a n e t h ep u r i t y r - ( 一1 一c h p g a w a sg o t t e n t h em e t h o do ft h es y n t h e s i so fd p h e n y l g l y e i n eb u t y le s t e ra n di t sh y d r o c h l o r i d ew a s s u c c e s s f u l l yf o u n d o u t i tw a ss a t i s f i e dw i t l lt h ey i e l da n dt h eo p t i c a lp u r i t y t h ep r o c e s so f 】v 壁主鲎些堡墨 一一 t h eo p t i c a lr e s o l u t i o no fm a n d e l i ca c i db yd p h e n y l g l y c i n eb u t y le s t e rw a si m p r o v e do n ， a n dt w oo p t i c a li s o m e r sw e r eg a i n e d t h ey i e l dw a si n c r e a s e da n dt h ec o s tw a ss a v e d t h r o u g hr e u s i n gm o t h e rl i q u o r i n 0 1 f fa c t u a lc o n d i t i o n ，p i l o ts t u d yo ft h ea s y m m e t r i c s y n t h e s i so fr - ( ) 一c h p g af r o mc h e a p n e s si s o b u t y r a l d e h y d e w a se x p e r i m e n t i z e d t h e f i n a lp r o d u c tr ( ) c h p g aw a sg o , c aa n ds o m eo p t i m i z e do p e r a t i o nc o n d i t i o n sw e r e f o u n do u t b u ts o m ea s p e c to f t h ep r o b l e mi ny i e l do rr e a c t i o ns t e p sc o u l db ei m p r o v e d k e y w o r d s ：m a n d e l i ca c i d ；d - ( 一) p h e n y l g l y c i n eb u l le s t e r ； r ( 一) 一q c y c l o h e x y l m a n d e l i ca c i d ；i s o b u t y r a l d e h y d e ；r e s o l u t i o n a s y m m e t r i cs y n t h e s i s v 硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 扁桃酸光学拆分的研究现状及进展 1 1 1 外消旋体拆分的一般概念 外消旋体是由一对对映体等量混合而成的。对映体除旋光方向相反外，其它物理 性质都相同，因此，虽然外消旋体是由两种化合物组成，但用一般的物理方法( 例如 分馏、分步结晶等) 不能把一对对映体分离开来。必须用特殊的方法才能把它们拆开。 将外消旋体分离成旋光体的过程通常叫做“拆分”。 拆分的方法很多，一般有下列几种： ( 1 ) 机械拆分法利用外消旋体中对映体的结晶形态上的差异，借肉眼直接辨认 或通过放大镜进行辨认，而把两种结晶体挑拣分开。此法要求结晶形态有明显的不对 称性，且结晶大小适宜。此法比较原始，目前极少应用，只在实验室中少量制备时偶 然采用。 ( 2 ) 微生物拆分法某些微生物或它们所产生的酶，对于对映体中的一种异构体 有选择性的分解作用。利用微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把一种旋光体拆 分出来。此法缺点是在分解过程中，外消旋体至少有一半被消耗掉了。 ( 3 ) 选择吸附拆分法用某种旋光性的物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外 消旋体中的一种异构体，这样就可以达到拆分的目的。 ( 4 ) 诱导结晶拆分法在外消旋体的过饱和溶液中，加入一定量的一种旋光体的 纯晶体作为晶种，于是溶液中该种旋光体含量较多，且在晶种的诱导下优先结晶析出。 将这种结晶滤出后，则另一种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋体制成过饱和 溶液，于是另一种旋光体优先结晶析出。如此反复进行结晶，就可以把一对对映体完 全分开。 ( 5 ) 化学拆分法这种方法应用最广。其原理是将对映体转变成非对映体，然后 用一般方法分离。外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，得到的仍是外消旋体。 但若使外消旋体与旋光性物质作用，得到的就是非对映体的混合物了。非对映体具有 不同的物理性质，可以用一般的分离方法把他们分开。最后再把分离所得的两种衍生 物分别变回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。用来拆分对映体的旋光性物质通 常称为拆分剂。不少拆分剂是由天然产物中分离提取获得的。化学拆分法最适用于酸 或碱的外消旋体的拆分。 1 第一章文献综述 1 12 扁桃酸光学拆分的研究现状及其进展 扁桃酸( m a n d e l i ca c i d ) 即疆羟基苯乙酸( m a ) ，是一种有着广泛用途的化学中间 体。它可以合成血管扩张剂环扁桃酯、尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品、镇痉剂扁桃酸 苄酯等药物翔。光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是目前最受瞩目的酸性光 学拆分剂。它的左、右旋体结构式分别如式1 1 a 、1 1 b 所示： 1 明 o h o h s ( + ) - 扁桃酸r 一( 一) 扁桃酸 s 一( + ) 一m a n d e l i ca c i dr - ( - ) 一m a n d e l i ca c i d ( 1 l a ( 1 一l b ) 光学活性的扁桃酸可使多数外消旋体胺类和氨基酸类经非对映体异构盐形成法进行 光学拆分；而且它本身又可用于一些药品中间体，如r 一扁桃酸用于头孢菌类系列抗生 素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂【3 l ； 目前国际市场上光学活性的扁桃酸需求约以年均1 0 以上的速度增长，成为热点 的精细化工中间体n 光学活性扁桃酸主要是用形成非对映异构体盐拆分法来制各，早在十九世纪末， m c k e n z i e 等就使用辛可宁作为拆分剂来拆分扁桃酸，他们使用等当量的辛可宁在水溶 液介质中进行。为了加快结晶速度必须按入晶种，但为了提高产品的光学纯度，有必 要进行重结晶，这样大约得到8 0 的非对映异构体既 d a v i d 等认为在理想的情况下，拆分溶剂不会对拆分有很大的影响，但当非对映 体结合溶剂考虑时，就会对拆分过程有影响，一般选择会使非对映异构体易结晶出来 的溶剂。他们考察了不同的溶剂，发现用辛可宁作拆分剂时，饱和的醋酸乙酯水溶液 为最佳拆分溶剂。他们用等摩尔的消旋扁桃酸和辛可宁在醋酸乙酯的饱和水溶液中加 热回流反应后，冷至室温，生成白色结晶物，抽滤出来后干燥，有7 3 的收率和6 1 的光学纯度。用2 - 5 m lh c l 处理后用- - l 醚3 0 m 1 3 萃取，蒸去溶剂，得到旋光性 的扁桃酸6 1 。 i n g e r s o l l 等用( + ) - 小甲基苄胺作拆分剂与d l 扁桃酸在水溶液中加热反应后，冷 2 硕士学位论文 却，得到的结晶体用四份水三次重结晶后，得到满意的光学纯度，有8 6 的收率。结 晶体用盐酸处理后用乙醚萃取抽提，脱去溶剂乙醚后的固体用水重结晶，经过活性炭 的脱色后得到的晶体的熔点和旋光度和文献的报道很接近( 7 1 。 r o g e r 用麻黄素作拆分剂在乙醇溶剂中反应，总共会得到8 5 的非对映( 立体) 异构体 8 1 。 受限于以上拆分剂的价格，而由于辛可宁、a 一甲基苄胺、麻黄素的分子量较大。 等当量反应时所需量较多所以不能大量使用。而且麻黄素受药品管制也是不利方面。 七十年代有文献报导了d l 扁桃酸附载在旋光聚合物载体上，用色谱柱分离或离 子交换来拆分 引。选择的载体经过旋光性的胺的处理，但是发现这些反应并不完全， 并且只有相对比较低的收率，因此还不能用于商业生产。 w o n gc h i h u e y 报道了用l 苯丙氨酸甲酯作为拆分剂，从结晶物中得到了r ( 一) 一 扁桃酸，从母液中回收了s ( + ) 扁桃酸。收率和光学纯度都比较高。 德国专利d e2 7 3 3 4 2 5 报导了化学拆分扁桃酸的方法，用d 。( ) 2 氨基- 1 丁醇溶于 水或低碳脂肪醇或丙酮中，与扁桃酸反应，生成非对映立体异构体盐而分离。从结晶 体中得到了r ( 一) 一扁桃酸，而从母液中得到了s - ( + ) 扁桃酸 i “。 美国专利u s 4 2 5 9 5 2 1 详细描述了用光学活性的2 氨基1 ，丁醇为拆分剂拆分消旋 扁桃酸的过程，并且作了相应的改进 1 2 】。拆分过程包括：a 旋光的2 氨基1 丁醇在水 中( 或低碳醇、或它们的混合物) 与消旋的扁桃酸在2 0 至6 0 c 间反应，形成旋光 的扁桃酸酯盐，有如下的分子式1 2 ： c h 2 c h 3 耐人叫 ( 1 2 ) b 冷却反应溶液，结晶分离出旋光的扁桃酸酯盐；c 分离出的扁桃酸酯盐溶于水中， 在5 0 至9 0 间蒸馏出任何残留的醇类；d 用无机酸酸化无醇的混合水溶液，调p h 为o 5 1 2 ，以产生旋光的扁桃酸；e 冷却反应物5 。c 至5 。c ，得到旋光的扁桃酸。 改进的过程如下：1 回收b 步的母液到a 步中，直至有非对映异构体扁桃酸酯盐的母 液饱和；2 ( i ) 用碱试剂碱化母液后加热升温，得到消旋的溶液；或( i i ) 混合物中 第一章文献综述 含有旋光的2 一氨基一l 一丁醇、旋光的扁桃酸、碱试剂和别的溶剂( 包含d l 一扁桃酸) 。 3 ，用无机酸中和所得的消旋溶液，得到旋光的2 一氨基1 丁醇无机酸盐或扁桃酸盐，它 们能在低碳醇中析出。4 ，分去无机酸盐。5 把( 4 ) 步中的母液回收到( a ) 中利用。 6 把( e ) 步中的母液回收到( c ) 步中利用，直至溶液饱和。7 加热( 6 ) 步的饱和溶 液以除去水。8 把( 7 ) 步中的残渣溶于低碳脂肪醇中。9 把( 8 ) 步的溶液回收到( 3 ) 步中。最后d ( ) 或l - ( + ) 扁桃酸的全部收率为理论收率的7 5 - 8 5 ，可用水重结晶以 纯化产品。但是旋光性2 氨基1 丁醇价格昂贵，因此也不适合商业应用。 日本专利j p 5 7 1 9 8 0 9 7 报导了以苯甲酰甲酸为底物，用乳酸杆菌或p e d i o c o c c u s 在 3 0 度下发酵2 4 小时，用乙酸乙酯萃取后，以正己烷和丙酮( v v , 3 1 ) 的混合溶剂在 硅胶柱上提纯，最后得到无色的结晶物s ( + ) 扁桃酸。由于消耗了一半的原料，因 此收率比较低。 美国专利u s 4 3 2 2 5 4 8 使用了相对便宜的拆分剂：左旋或右旋的苯甘氨酸的烷烃 酯( 如d ( ) 或l ( + ) 苯甘氨酸酯或它的盐酸盐作为拆分剂与d l 扁桃酸反应，最后 得到高收率和高旋光纯度的扁桃酸，并且这些拆分剂被证明是低毒的，它克服了以前 拆分方法技术上的缺点【1 。具体操作如下：苯甘氨酸酯( 或它的盐酸盐) 与d l 扁桃 酸反应，考虑到经济方面的原因，一般选用低当量的苯甘氨酸酯( 或盐酸盐) 。当两 者反应后，抽滤，根据h c i 的使用量，用碱来中和。最好用o 7 5 n 的n a o h 来中和( 以 起始的苯甘氨酸计) 。拆分溶剂可以是水或醇或两者的混合物，合适的醇为甲醇、乙 醇、异丙醇、正丁醇等。一般的，水为合理、经济的溶剂，反应温度为0 c 3 5 之间。 分离出左旋或右旋的扁桃酸有一些方法，如可以根据由于用水作为拆分溶剂，可以用 与水不互溶的溶剂作为萃取剂把产品萃取出来，如甲基叔丁基醚、乙醚等，还可以用 一些基本技术从水中抽提出溶于水的扁桃酸。在此专利的具体例子中，用d ( ) 苯甘 氨酸酯作为拆分剂，用不溶于水的溶剂如甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、c h 2 c h 把拆 分后的扁桃酸抽提出来。 r y o i c h i 等用外消旋的扁桃酸和光学活性的苯丙氨酸溶于水或别的溶剂，如低碳 醇、低脂肪酸等溶剂中。为了加强起始物在溶液中的溶解度，必须在溶剂中加入一些 酸，如乙酸、硫酸等。把混合物升温至7 0 7 2 。c 后，得到溶液，缓慢冷却至3 5 。c ， 得到1 ：l 的l ( + ) 扁桃酸工( ) 苯丙氨酸混合物晶体，用碱n a o h 处理后得到光学纯 度为9 8 + 4 的l ( + ) 扁桃酸；从滤液中得到了d ( ) 扁桃酸【l ”。由于在拆分溶剂中加 4 硕士学位论文 入了酸液，增大了后续萃取的处理的难度，使整个过程的收率不高。 1 2 q 环己基扁桃酸不对称合成的研究现状及进展 1 2 1 不对称合成的一般概念 j d m o r r i s o i l 和h s m o s h e r 给“不对称合成”下这样的定义：一个不对称合成 是这样的一个反应，在其中反应物分子整体中的一个对称的结构单位被一个试剂转化 成一个不对称的单位，而产生不等量的立体异构体产物”( 1 6 】。可以看出，这是根据不 对称合成的反应过程具有不对称性这一特征下定义的。按这个定义，除去少数的特殊 例子之外，通过不对称合成得到的产物，其整体都应当是非对称的和非外消旋的。 共实，就有机化学所涉及的范围而言，“不对称合成”一词经常指的就是立体选向 的不对称反应。为了使反应过程呈现不对称性和提高选向率，而达到不对称合成的目 的可以采用如下的几种方法： 选用非对称的光学纯态的化合物作为起始反应物； 如果起始反应物是对称的化合物，那末可以根据所进行的反应的特点，进行如 下操作： 在反应物的分子中至少引入一个不对称中心，使之成为非对称的反应物进入反 应： 选用非对称的试剂进行反应： 选用含不对称因素的催化剂催化反应的进行； 选用非对称的溶剂作为反应的介质； 以圆偏振光照射反应体系( 绝对不对称合成) ； 其它方法。 总而言之，无论是选用非对称的反应物或试剂，还是选用含不对称因素的催化剂 或非对称的溶剂，以促使不对称反应的发生都是向反应体系的作用物引入空间阻碍性 质的立体非对称性的结果。这种由于基团的形象、相对大小和所处空间相对位置( 即 构型和构象) 的差异，而导致各立体异构的产物在产率上的差别的反应，因此被称为 “相对的不对称合成”。用圆偏振光照射反应体系当然也是在反应体系中引入非对称因 素，但这种非对称因素是非分子的，实质和作用方式都很不清楚，一般就称之为：“绝 对的不对称合成”，意思是在反应体系中起作用的各种分子都是对称的，但得到的产 物的整体却是不对称的，以便与“相对的不对称合成区别【1 7 】。 第一章文献综述 1 2 2a 一环己基扁桃酸不对称合成的研究现状及进展 在大量的不对称合成医药试剂中，手性化合物a 环己基扁桃酸 ( c y c l o h e x y l p h e n y l g l y c o l i e a c i d ，简称c h p g a ) 是一种重要的前体合成原料。它的两 种光学异构体分别如式1 3 a 和式i 3 b ： o h s ( + ) - c h p g ar - ( ) c h p g a ( 1 3 a )( 1 3 b ) ( s ) 一旺一环己基扁桃酸是合成解痉药( s ) - 奥昔布宁和( s ) 一脱乙基奥昔布宁的前体原 料，( s ) - 奥昔布宁和( s ) - 脱乙基奥昔布宁临床用于治疗尿急、尿频和尿失禁，相比较它 们的消旋结构，光学活性的药物有更有效的药理作用 1 8 , 1 9 1 。如消旋的奥营布宁表现出 典型的抗蝇覃碱的副作用口干、乏力、心跳加速等，使药的用量不能太大，影响了 效果。而s 型的奥昔布宁没有这些副作用，提高了药效。 ( r ) - q 一环己基扁桃酸是制备抗胆碱药限) - 1 ( 如下式l 4 ) 和( r ) 一2 ( 如下式1 - 5 ) 的前体原料。 。、蠢芝 ( r ) l ( r ) - n 一甲基一哌啶4 - 基- 2 - 环己基一2 - 羟基- 2 苯乙酸甲碘盐 o f ? h ( r ) - 2 ( r ，r ) - 奎宁环- 3 - 基2 环己基一2 一羟基 2 苯乙酸甲碘盐 ( r ) - n - m e t h y l p i p e r i d i n - 4 - y l 一2 - c y c l o h e x y l -( r ，r ) q u i n u c l i d l n 一3 一y l - 2 一c y c l o h e x y l 一 2 - h v d r o x v - 2 o h e n v l a c e t a t em e t h i o d i d e2 - h v d r o x v - 2 o h e n v l a c e t a t em e t h i o d i d e ( i - 4 )( 1 5 ) 这掰种光学活性的药物和肌体中的蝇覃碱受纳体有较强的亲和力，它们的药效很容 易被肌体中的各种组织吸收。在有机体大部分组织血浆中的凝集率是它们消旋构型的 两倍。在活鼠的试验中，它们也比消旋体代谢得慢，这都使增强了药效，提高了疗效。 6 翠 硕士学位论文 在具体的实践中，它们的在肌体组织内所起的功能性作用比消旋药更加明显 2 0 , 2 1 1 。 以上各种手性药物的合成需要大量的前体原料光学活性的俚环已基扁桃酸，因 此从六十年代开始，就有了文献对光学活性的c h p g a 的不对称合成研究。起先的研 究主要集中在用格氏试剂来加成手性辅助基团上，但是收率和光学纯度并不高。随着 不对称合成理论的发展，在近几年有了新的有效的进展。在现有的文献报导中， s - ( + ) c h p g a 或r 。( 。) c h p g a 的不对称合成主要有以下五种方式来进行。分别是： 在手性辅助基团上的格氏试剂加成； 以氨基甲酸酯为原料的不对称合成； s h a r p l e s s 不对称二羟基化合成方法； 以光学活性扁桃酸为原料的不对称合成； 使用手性g d 催化剂的不对称合成。 1 2 2 1 手性辅助基团上的格氏试剂加成 此类反应的特点是先合成含有手性辅助基团的甲酰酯，然后通过水解的不对称性 而生成旋光性的c h p g a 。其路线一般如式l 一6 所示： 一喀& r + 水解 式1 - 6 中，r 1 、r 2 代表苯基或环己基，x 代表卤素，r 代表手性辅助基。 i n c h 等以d 阿拉伯糖衍生物来不对称合成光学活性的c h p g a 捌。具体合成过程 如下式1 7 ： o c o o h h i i c6 f o h r ) c 妒g a h o 0 1 照! ! 堡垒! h o 洲 f t o _ j 垄竖卜o i l f - - o