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硕士论文相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 摘要 y 6 2 4 8 1 1 0 本文研究了由苯甲醛和卤仿在相转移催化条件下合成扁桃酸的工艺，探讨了 反应条件，特别是相转移催化剂的种类对反应的影响。结果表明，以相当于反应 物量3 的t b a b 作相转移催化剂，6 0 反应5 h ，产物收率可达7 8 。实验中还发现 除季铵盐外，叔胺对反应也具有良好的催化作用，提出了叔胺与二氯卡宾结合的 催化机理。本文还探讨了手性相转移催化条件下扁桃酸异构体的不对称合成。发 现以卤仿作溶剂时，手性相转移催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成；而在有外 加溶剂存在时，手性相转移催化剂可以诱导其不对称合成，探讨了溶剂种类、反 应时间、催化剂用量等因素对反应的对映选择性的影响。 关键词：扁桃酸，相转移催化，季铵盐，手性相转移催化，不对称合成，叔胺 硕士论文 相转移催化法台成扁桃酸的工岂础f 究 a b s t r a c t t h es y n t h e s i so fm a n d e l i ca c i df r o mb e n z a l d e h y d ea n dc h l o r o f o r mi nt h e p r e s e n c eo fap h a s et r a n s f e rc a t a l y s tw a ss t u d i e da n dt h ee f f e c to fr e a c t i o n f a c t o r s ，e s p e c i a l l yt h ep h a s e t r a n s f e rc a t a l y s t so nt h e y i e l do ft h e p r o d u c tw a sd i s c u s s e d u n d e rf a v o r a b l ec o n d i t i o n s ，i e r e a c ta t6 0 。cf o r 5h o u r si nt h ep r e s e n c eo fa3 o ft b a ba sc a t a l y s t 。7 8 y i e l do ft h ep r o d u c t w a so b t a i n e d i tw a sf o u n dt h a ti na d d i t i o nt oq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t s ， s o m et e r t i a r ya m i n e sc a na l s ob eu s e da sac a t a l y s tf o rt h er e a c t i o n a m e c h a n i s mi n v o l v i n gt h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e t e r t i a r ya m i n e a n d d i c h l o r o c a r b e n ew a s p r o p o s e d t o e x p l a i n t h e c a t a l y t i c a c t i o no ft h e t e r t i a r ya m i n e t h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i so fm a n d e l i ca c i di nt h ep r e s e n c e o fac h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s tw a sa l s os t u d i e d r e s u l t ss h o wt h a t i ft h er e a c t i o ni sc a r r i e do u ti nc h l o r o f o r mn oa s y m m e t r i cs y n t h e s i sw a s o b s e r v e d a d d i t i o no fa na r o m a t i cs o l v e n tt ot h er e a c t i o ns y s t e md o e sl e a d t ot h eo b s e r v a t i o no fa s y m m e t r i cs y n t h e s i s t h ee f f e c t so f a r o m a t i c s o l v e n t s ，c a t a l y s ta m o u n tu s e da n dr e a c t i o nc o n d i t i o n so nt h ee n a n t i o m e r e x c e s s ( e e ) o ft h er e a c t i o nw e r ed i s c u s s e d k e y w o r d s ：m a n d e l i ca e i d ，p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ，q u a t e r n a r ya m m o n i u m s a l t s ，c h i r a lp h a s e t r a n s f e rc a t a l y s t ，a s y m m e t r i c s y n t h e s i s ，t e r t i a r y a m i n e 1 i 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 1 引言 1 1 扁桃酸的用途和合成方法概述 扁桃酸又名苦杏仁酸，化学名为c i 一羟基苯乙酸，英文名称为 q h y d r o x y b e n z e n e a c e t i ca c i d 或m a n d e l i ca c i d 。其分子式为： 趾c h - - c o o h ul d h 扁桃酸的纯品为白色晶体，扁桃酸外消旋体的熔点为11 8 。c 一1 2 04 c ，r - 扁桃酸熔 点为1 3 2 8 c ，比旋光度为 q ”。= 一1 5 4 5 。，s 一扁桃酸的熔点为1 3 2 8 。c ，比旋光 度为 n ”。= + 1 5 4 5 。它是制备第二代头孢抗生素的重要侧链修饰剂，也是一种重 要的有机合成中间体。日本武田制药公司以用扁桃酸和c i s 一三甲基环己醇为原料， 以硫酸作催化剂合成了三甲基环己基扁桃酸酯，反应过程如下： 妒h c o o n + h 三甲基环己基扁桃酸酯可以松弛血管平滑肌，扩张血管。其特点是显著扩张脑、 心、肾、四肢血管，并能促进侧支循环。临床适用于脑血管意外后遗症，脑外伤后遗 症，脑动脉硬化，冠心病，视网膜中心动静脉栓、肢端动脉痉挛症、血栓闭塞性脉管 炎、内耳眩晕等。国外也有用扁桃酸合成抗抑郁剂苯异妥因、镇痉药扁桃酸苄酯、细 菌性尿路疾患杀菌剂扁桃酸乌洛托品及滴眼药羟基苄唑等；在美国，“依一拉依莉莉” 公司大量使用扁桃酸制造羟苄四唑头孢菌素( 噻吩系抗生物质) ；大连理工大学还开 发了扁桃酸生产苯并呋喃酮分散腥红染料技术，用于涤纶超细纤维“1 。 此外，由于扁桃酸分子为手性分子，与苯环相连的第一个碳为手性碳，因此它有 r 型和s 一型之分，其具有旋光性的单体是一些药物的重要中间体。在许多生物技术 方面的应用则必需使用单一对映体。目前制备扁桃酸的旋光性单体有以下几种方法 “3 ：( 1 ) 用化学拆分法。化学拆分法国内已有单位进行了相应的研究，已达到了工业 化的程度，但拆分仍有缺陷。( 2 ) 生物合成法。生物合成法是较为常用的方法，它主 要是利用酶催化进行合成反应。( 3 ) 不对称合成法。不对称合成法合成扁桃酸近来受 硕十论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 到重视。据介绍，德国进行了一定的基础理论研究，但未能在应用方面开拓。因此国 际上仅有少量r 型不对称合成产品，而s 型未见开发。国内有关单位进行了开创性的 工作，基本方式为采用固定化的基因工程酶，进行连续化的不对称合成，已完成了小 试研究，产品的光学纯度达到9 9 一1 0 0 ，其产业化具有重大意义。综上所述，扁桃 酸在药物合成中有着广泛的用途和广阔的应用前景。 目前，关于扁桃酸的化学制备方法主要有苯甲醛氰化法、苯乙酮法和相转移催化 法”1 。 苯甲醛氰化法是早期合成扁桃酸常用的方法，它是将苯甲醛在氰化钠和亚硫酸氢 钠的作用下得扁桃腈，再经水解得到产品。其合成过程如下： 矿h o + n a c n n 坐擎 0 h 这种方法在国际上也是比较常用的，其工艺技术比较成熟，但是合成过程中需要 用到剧毒的氰化物，对人体危害大，劳动保护要求高，操作不方便。 苯乙酮法是先将苯乙酮氯化为n ，n 二氯苯乙酮，再经稀碱水解得到产品。其 合成过程如下： + 2 c l ，+ c 1 3 n a o h 0 h 这种方法有三步反应，每一步反应的收率都很高，但每一步使用的溶剂量都很大， 产品的质量( 外观和含量) 不高，产品的成本降不下来，且反应过程中生成的a ， n 一二氯苯乙酮有较强的催泪作用和刺激性，这些因素使得这种方法的应用受到限制。 以上几种方法在制备过程中都有一定的局限性，而且有些方法条件比较苛刻且收 率不高。使人们对扁桃酸的制备工艺不甚满意。因此人们一直在探索寻找更好的方法 来合成扁桃酸，相转移催化法诞生以后，人们便尝试将它应用于扁桃酸的合成并取得 了很好的效果。 由于制备扁桃酸的传统方法存在一定的局限性，使得它的应用受到限制。随着 2 0 世纪6 0 7 0 年代兴起的相转移催化法( p t c 法) 成功地应用于有机合成的各个领域， 人们也开始试探将它应用于扁桃酸的合成。最早将此法应用于扁桃酸合成的是德国的 a m e r z ”3 。他于1 9 7 4 年首次采用p t c 法合成了扁桃酸及其两个衍生物，使用的p t c 试剂是苄基三乙基氯化铵( t e b a ) ，但收率不高。此后人们一直在寻求合适的反应条 矿o 甲人 硕十论文相转移催化法合成扁桃酸的工岂研究 件及相转移催化剂，以求得到较高的得率。 1 i2 本课题的主要研究内容、技术途径和反应机理 1 2 1 本课题的主要研究内容和技术途径 随着相转移催化法成功地应用于扁桃酸的合成，人们在不断改进其工艺条件，使 得它的得率尽可能提高。本课题主要研究相转移催化法合成扁桃酸的工艺，以找到比 较合适的反应条件和相转移催化剂来提高扁桃酸的得率。在此基础上，探讨手性相转 移催化剂诱导扁桃酸的不对称合成反应，希望能找到合适的反应条件和手性相转移催 化剂合成扁桃酸的光学异构体。 1 2 2 相转移催化法的基本原理 相转移催化法是指在相转移催化剂存在下，固态的盐、酸、碱或它们的水溶液和 有机溶剂中的反应底物之间的两相反应。在这个两相反应体系中，一相是盐水溶液或 固态盐类，另一相是溶有反应物质的有机介质溶液。如果没有催化剂，通常这种反应 速率较慢，得率较低，甚至完全不能发生反应。而相转移催化剂能够把离子从无机水 相转移到有机相中发生反应，使反应速度大大提高，提高了收率，简化了操作使一些 难以进行的反应能顺利进行。不仅如此，相转移催化法与常规操作相比还有下列突出 的优点：不再需要昂贵的无水溶剂或非质子溶剂：降低反应温度；操作简便；能用碱 金属氢氧化物的水溶液代替醇盐、氨基盐、氢化钠或金属钠，进行别的条件下不能进 行的反应；改变反应选择性( 如改变o 与c 烷基化反应的产品比率) ；通过抑制副反 应而提高得率。所以近几十年来，相转移催化在药物合成中应用日益广泛。在此基础 上发展起来的手性相转移催化合成新方法，不仅具有以上优点，而且有着对空气、水 汽不太敏感等其他不对称合成方法不可比拟的优越性。因此，这一领域越来越引起有 机化学工作者的兴趣。 在相转移过程中催化剂分子( q + x 一) 中的阳离子q 十与反应物的阴离子y 一，由 于静电引力接近到一定距离后相互吸引，在水相或在界面相形成离子对q y 一，然后 离子对转移到有机相中，与有机相中的反应物r x 进行反应，新形成的q + x 一再返回 水相，在水相中q + 又与新的y 一结合而进行下一循环。 根据催化剂的溶解性，p t c 反应的循环可以有以下3 种模型： 铸盐作为相转移催化剂( p t c ) ，它在水相及有机相中均有一定溶解度，可按 s t a r k s 描述的反应机理进行。 总反应 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 r x ( 有) + y - ( 水) r y ( 有) + x ( 水) 模型1 q + y 一+ x 一+m + 卜 y + q + x 一+ m + 水相 q + v - + r x_ r y + q + x 一有机相 模型1 中，p t c 在两相分配，此时的相间转移是鼢盐把y 一从水相输送到有机相 然后鼢盐阳离子又把x 一输送到水相。 当模型1 锚阳离子的亲脂性较强时，其催化机理为 g + 工一( 有) + y 一( 水) 一q + y 一( 有) + x 一( 水) 肘( 有) + q + y 一( 有) 叫q + x _ ( 有) + r y ( 有) 模型2 y x 一水相 山个 j ， q + t 个 q + y 一 +r x q + 一一+ r y有机相 模型2 中的相间转移即阳离子交换发生在界面上，p t c 的作用是以离子对的形式 反复萃取阴离子y 一进入有机相，不需q + 两相转移。 模型3 有许多有机反应需要强碱以产生活性阴离子来完成各种转化反应，常见的有：有 机化合物的碳烷基化反应、氧烷基化反应、氮烷基化反应，这一类型反应必然依赖于 碳原子、氧原子、氮原子上所连结的氢原子的离解能力( 可用p 厄表示) ，p k = 2 2 2 5 的反应底物的烷基化反应，可按m a k o s z a 提出的反应机理进行： n 击o h - + h s u b ( 有) n 交附着在相界面) + s 呶附着在相界面) + h 2 0 s 顺附着在相界面) + q + ) ( _ ( 有) hq + s u b - ( 有) + ) ( _ ( 水) q + s u b - ( 有) + r x ( 有) + ，r s u b ( 有) + q * x 一( 有) 式中h s u b 表示各种被烷基化的反应底物。此模型中，反应底物的去质子化是在 相界面上发生的，p t c s 从相界面脱离出阴离子s u b 一形成中间离子对q + s u b 一进入有机 硕上论文 相转移傣化法台成扁桃酸的工艺研究 相参与反应，新生成的q + x 一又进入下一循环。 以模型1 、模型2 进行的反应其实验结果表明，反应发生在有机相。并控制着整 个反应速度，反应动力学的特征为二级反应。若水相中存在着过量阴离子，反应按假 级反应进行。即， 速率= k o 。，c 。 k 。= k c 。r 一 发现在相转移催化条件下，观察的反应常数与搅拌速度的关系为：当转速小于破 坏相界面两边之间的浓度梯度所必需的最小转速( 2 5 0 3 0 0 ) r m i n 时，二者之间相 互影响。同样，测定亲核反应在相转移催化条件下以及测定无水均相条件下的活化参 数，发现都很近似，由此证实此类反应中界面反应不是主要的，且控速过程不是扩散 控制。 模型3 的反应则强调了相边界的重要性，搅拌速度对反应速度的影响研究表明： 在浓n a o i t 存在下，为使结果有重现性，则搅拌速度要求较高( 7 5 0 8 0 0 ) r m i n ，说明 了相边界的重要性。 对固一液相p t c 反应来说，动力学研究结果表明界面传质过程，即离子对从固体 表面进入有机相的过程是速度的决定步骤，高速搅拌有助于反应的进行。 l 2 3 常用相转移催化剂 在相转移催化反应中，除了反应条件的影响，最重要的就是相转移催化剂的选择。 相转移催化剂至少要满足以下两个基本要求，一是能将所需要的离子从水相或圉相转 移到有机相：另一是要有利于该离子迅速反应。大多数相转移催化反应要求将阴离子 转移到有机相。对于阴离子的褶转移，最常用的催化剂是季铵盐、叔胺( 如毗啶、三 丁胺等) 和聚醚，其中聚醚主要包括链状聚乙二醇、它的二烷基醚和环状冠醚。因为 它们制备不太难、价格不太贵。到了9 0 年代，已出现了新型高效相转移催化刘，如 分子内具有缩乙二醇甲醚链段的季铵盐类，它既能与阳离子络合，又能与阴离子部分 络合。因此，它的催化效果较好，相关的报导也只益增多”1 。 对于相转移催化剂，已经应用的相转移催化剂有季铵盐、磷盐、砷盐、铋盐， 实际应用最广泛的仅限于几种季铵赫和磷盐，常用的有苄基三已基氯化铵( t e b a ) 或 溴化铵( t e b a b r ) ；苄基三甲基氯化铵、溴化铵或氢氧化铵；苄基三丁基氯化铵、苄 基三苯基碘化磷、四丁基氯化铵，溴化铵、碘化铵或氢氧化铵：四正戊基、四正己基 和三辛基丙基氯化铵、溴化铵：还有三丁基十六烷基溴化磷、已基三苯基溴化磷、三 甲基十八烷基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四苯基氯化磷、三苯基正丙基溴化磷等。 由于以上这些相转移催化剂催化效果不是很理想，而且存在催化剂难以回收，成 本较高等缺点，因此又有人合成了一系列新型的二茂铁季铵盐催化剂。这种催化剂是 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的t 艺研究 9 啦：一铲啦卜h 妒 一一 是 f r = c h 3 ，n c 4 h 9 ，n c s h l1 ，c 6 h s c h 2 ，c 2 h 5 x = c i ，b r ，i 用这种催化剂取得了令人满意的效果。这种催化剂无论是氯化物还是溴化物都相 当于或略优于通常使用的t e b a 的催化效果，用这一类催化剂催化合成扁桃酸，产率 最高可达到8 0 。而且它易于回收，所以这类催化剂的应用前景也比较好。 在实际应用中，一般用季铵盐作相转移催化剂。因此对用季铵盐作p t c 试剂时的 主要影响因素说明如下： ( 1 ) 季铵盐阳离子的结构 为了使季铵盆阳离子既具有较好的亲油性，又具有较好的亲水性，季铵盐阳离子 中的四个烷基的总碳原子数一般为1 5 2 5 为宜。为了提高亲核试剂中阴离子的活性， 亲核试剂的阳离子与阴离子在有机溶剂中应该容易分开，即阳离子和阴离子之间的中 心距离应尽可能大一些，因此，四个烷基最好是相同的。 ( 2 ) 季铵盐中阴离子的影响 最常用的季铵盐是季铵的氯化物，因为它们制备容易、价格较便宜。但如果当亲 核试剂的阴离子n u - ( 如f 一、o h 一) 比c 1 更难提取到有机相对，就需要使用季铵酸性 硫酸盐，因为h s 0 4 - 在碱性介质中会转变成更难提取的s 0 4 一。由于季铵盐的酸性硫 酸盐的制备较复杂、价格较贵，故使用较少。 另一类常用的相转移催化剂是聚醚，其中主要的是链状聚乙二醇以及它的二烷基 醚和环状冠醚，常用的有“1 5 一冠一5 ”，“1 8 一冠一6 ”，“二苯并一1 8 一冠一6 ”，“二环己基并 1 8 一冠一6 ”，4 ，7 ，1 3 ，1 6 ，2 卜五氧杂一1 ，1 0 一二氮杂双环 8 ，5 ，5 二十三烷，4 ，7 ， 1 3 ，1 8 一四氧杂一l ，l o 一二氧杂双环 8 ，5 ，5 二十烷等。上述催化剂大多数可用实验 室方法制备。 9 0 年代还出现了一种新型高效的相转移催化剂。如分子内具有缩乙二醇甲醚链段 的季铵盐类。实验证明这种催化剂既能与阳离子络合，又能与阴离子部分络合，并有 6 硕 论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 一定的水溶性和恰当的油溶性。据文献报道”，它用于扁桃酸的合成，产品得率高于 季铵盐苄基三乙基氯化铵( t e b a ) 。 其合成过程如下： c h a o c h 2 c h 2 0 h + n ( c 2 h 4 0 ) 鼍 c h 3 ( o c h 2 c h 溯里k c h 3 ( o c h 2 c h 2 ) l c l 紫吼c 办c # 其中n = l ，2 ，3 ，4 ，5 上式中溶剂( s o l v ) 为二甲基甲酰胺( d m f ) 或i - p r o h 。反应温度7 5 - 1 2 0 。c 。 所得粗产品用混合溶剂重结晶，即得产品。 在这种季铵盐的合成中发现三级胺的转化率随反应时间的延长、反应温度的提 高而增大：当溶剂为d m f 、i - p r o h 或不加溶剂时转化率依次递减。 近年来开发出了一种特殊的相转移催化剂，即手性相转移催化剂。利用手性相 转移催化剂可以通过化学合成法直接合成r 一型或s 一型的旋光性单体。目前常用的手 性催化剂主要有两种：手性季铵盐类催化剂和手性冠醚类催化剂”1 “1 。 手性季铵盐类催化剂是目前不对称反应中研究最多的一类催化剂，而其中由以 金鸡钠碱衍生而得的季铵盐( 以下简称p t c 1 ) 和麻黄碱衍生而得的季铵盐( 以下 简称p t c - 2 ) 最受重视，其原因是这些天然生物碱价廉易得。 比较p t c 一1 和p t c 一2 两类催化剂的催化性能，前者选择性高于后者，催化反应所 得产物的光学产率高，这归因于p t c 一1 比p t c 一2 有更强的不对称诱导效应。这两类催 化剂的结构相异之处在于：( 1 ) p t c 一2 的手性中心在碳原子上，而p t c 一1 既包括手 性碳原子，又包括手性季铵氮原子；( 2 ) p t c 一1 为更具有刚性的环状结构。基于这两 点启示，m c i n t o s h 设计并合成了一种具有刚性和手性季铵氮原子的新催化剂。并对 此进行深入研究，遗憾的是发现这种新催化剂催化的反应的立体选择性并不高。由 此可以看出，一个有效的手性相转移催化剂，仅具有刚性和手性季铵氮原予还是不够 的，还需具有与底物相互作用的多种功能基。 p t c l ，p t c 一2 是手性相转移催化剂反应中应用较为成功的催化剂，因而有较多 的文章报道了对这两类催化剂的结构修饰研究。“”。“，包括对季铵盐氮p 位羟基的 醚化，酰化，去掉p t c 一2 的b 位羟基或增长碳链；设计y 位羟基或把季铵盐通过化 学键连接在树脂上。 硕士论文相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 手性冠醚类催化剂的研究始于7 0 年代初，8 0 年代被进一步用于不对称催化反应， 特别是m i n c h a e l 加成反应，取得了令人瞩目的成绩，根据手性源的不同，手性冠醚 有以下一些结构类型： ( i ) 以联二萘基为手性源的手性冠醚，这类催化剂大多是在碱性条件下，联二 萘酚与聚二乙醇的对甲苯磺酸酯经加热环化而得。 ( 2 ) 光学活性的酒石酸价廉易得，其羧基可进一步发生各种反应，对合成多种 宫能团的手性冠醚是较理想的起始原料。 ( 3 ) 单糖含有多个手性中心，且来源丰富，是合成手性冠醚的又一重要来源。 以上三类是最常见的手性冠醚，此外还有以手性氨基醇为手性源的冠醚，以氨 基酸为手性源的冠醚，以樟脑为手性源的冠醚以及以富马酸为手性源的冠醚。 1 2 4p t c 法合成扁桃酸的反应机理 由相转移催化法制备扁桃酸的反应机理为：在季铵盐等相转移催化剂存在下，由 氯仿与氢氧化钠作用，生成三氯甲基碳负离子，该离子被相转移催化剂转移到有机相 中，在有机相中产生活泼中间体：c c l ：，二氯卡宾对苯甲醛的羰基进行加成，加成产 物经重排、水解得到扁桃酸。 此过程产生的二氯卡宾又名二氯碳烯或二氯亚甲基，是一个非常活泼的缺电子中 间体，容易发生各种加成反应。但二氯卡宾极易水解，在水中生存期不到1 秒，因此 产生二氯卡宾的传统方法要求绝对无水和其它苛刻的条件。而在相转移催化剂的存在 下，氯仿生成稳定的二氯卡宾，其过程为：氯仿在浓无机碱的存在下，发生a 一消去 反应，生成二氯卡宾。第一步去质子化作用比后一步消除卤离子( c l 一) 的反应快得 多，在季铵盐 n r + 。x 一 的存在下，可形成 n r 4 c c i 一。 盐。这种盐是产生二氯卡宾的前体， 由于生成二氯卡宾的反应是可逆的，所以当有二氯卡宾捕集剂存在时，反应向着正方 向移动。二氯卡宾与产生它的前体三氯甲基季铵盐 n r 4 c c i - 3 同处于有机相的一个平 衡体系中。在有机相中，二氯卡宾水解较慢，如不发生进一步反应，它在有机相中能 保持活性数日之久，如果上述有机相中有二氯卡宾捕集剂存在，如烯烃、芳烃、醇、 酚、胺、酰胺等，就可以发生加成反应，生成各种类型的化合物。 由苯甲醛二氯卡宾法制备扁桃酸的有关反应式如下： 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 水相n r 4 + c i + n a + o h ；= = = n r j o h 一+ n a + c l - 4 1 ij h c c l 3 il r n r j c c 巧+ h 2 0 + n a c l ；= = = n i 娃o h - + h c c l 3 + n a c i 嘉 1 | l n r + 4 c i + p c 司 一一c c - 皿t e b a 1 0 8 4 + 3 n a o h ( 水解- ) 2 n a c l ，一h ，o h 一叫。墼兮 一。h 季铵盐 n n x 一 中的季铵阳离子具有亲油性，因此季铵盐既溶于油相，又能溶于 水相，它可以在水相与亲核试剂中的阴离子交换，再转移到有机相，并与有机反应底 物反应生成产物。而反应中生成的季铵盐又可以从有机相转移到水相，完成相转移的 催化循环。 由于水相存在，所以存在着缓慢的不可逆的水解反应竞争： 【c c l 2 删一。 h o c - c 1 2 】、一暇酯+ c o c c l 2 + h 2 0 卜 h o c h c l 2 】 另外在用苯甲醛二氯卡宾法合成扁桃酸的反应中，还存在着以下一些副反应： 9 l l ；_ 硕上论文相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 二氯卡宾的聚合反应 e c c l z 2 。k c c l 习+ c 1 2 c 。c c l 2 n p c c l ：l 一臣c 醑 歧化反应 2 c h o c 0 0 h 氧化反应 2 c h o 盟 且2 空气 c o o h + 2 非手性相转移催化剂合成扁桃酸外消旋体的实验研究 扁桃酸的用途很广，应用前景也很广阔。目前在实验室的制备中，采用相转移 催化法合成扁桃酸的得率最高可以达到8 0 ，但所用催化剂为二茂铁季铵盐类催化 剂。这种类型的催化剂在制备时要求有氮气保护，操作不方便。而在工业生产中，一 些采用相转移催化法合成扁桃酸的工艺产率则不高。1 。本文在文献的基础上，通过反 应条件的优化，运用非手性相转移催化剂合成扁桃酸外消旋体，收率达7 8 。 2 1 苄基三乙基氯化铵的制备 2 1 1 合成反应式 苄基三乙基氯化铵( t e b a ) 是最常用的季铵盐类相转移催化剂之一，其合成过程 如下： 1 0 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 + ：c h 3 ) 3 n 三鼍c 6 h s c h 3 n ( c z h s ) 3 c i e 1 2 6 5 71 0 1 1 9 2 1 2 实验试剂与仪器 试剂：氯苄，化学纯，6 m l ； 三乙胺，化学纯，8 m l ； 1 ，2 一二氯乙烷，化学纯，2 2 m i 。 仪器：2 5 0 m i 三口烧瓶；电动搅拌器；电热套；球形冷凝管；抽滤装置。 2 1 3 实验操作 取一干燥的2 5 0 m i 三口烧瓶，加入6 m l 氯苄，8 m l 三乙胺，2 2 m i1 ，2 - 二氯乙烷。 安装好回流装置，搅拌，电热套加热至回流，控制适当的回流速度，搅拌回流2 h 。 反应结束，冷却( 冷水或冰水) ，析出晶体，抽滤，用少量二氯乙烷洗涤两次至无黄 色，抽滤，抽干。在7 0 。c 8 0 。c 下烘干后放入保干器中干燥，保存。该产品极易受 潮溶化。 2 2 苯甲醛的真空蒸馏 由于苯甲醛经存放后易被空气氧化产生苯甲酸，使得反应过程中的副反应增加， 所以使用原料苯甲醛前需真空蒸馏，或在氮气流下蒸馏。苯甲醛沸点1 7 9 i ，苯甲 酸熔点1 2 2 4 ，升华温度 1 0 0 ，沸点2 5 0 o 。 将所有真空蒸馏装置中的玻璃仪器洗净烘干。在2 5 0 m l 三口烧瓶中加入苯甲醛 ( 至烧瓶一半或2 3 体积) ，两侧口插入温度计，磨口玻璃塞，中间安上克氏分馏头， 插入起泡毛细管和温度计( 水银球位于支管口下) ，接上冷凝管，接收瓶，尾接管与 真空水泵连接。打开循环水泵，调节进气量，检查各接头是否漏气，使真空度在 o0 9 5 m p 。用电热套加热，收集1 0 0 以下的馏分。当气相温度超过1 0 0 时 ( o ，0 9 5 m p 。) ，就停止蒸馏，将收集的馏分倒入干净的试剂瓶中，留待后用。 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的t 艺研究 2 3d l - 扁桃酸的制备 2 3 1 实验试剂与仪器 试剂：苯甲醛；相转移催化剂：苄基三乙基氯化铵( t e b a ) ，四丁基溴化铵( t b a b ) 十六烷基三乙基溴化铵( c t m a b ) ，四甲基氯化铵，聚乙二醇一1 0 0 0 ( p e g 一1 0 0 0 ) 氯仿；5 0 的氢氧化钠溶液；乙酸乙酯：浓盐酸。 仪器：2 5 0 m l 四口烧瓶：球形冷凝管；磨口滴液漏斗；电动搅拌器；抽滤装鼹： 热水浴。 2 3 2 实验操作 首先制备5 0 的氢氧化钠溶液。然后再在装有冷凝管、电动搅拌器、滴液漏斗、 温度计的2 5 0 m l 四口烧瓶中加入1 0m l 新蒸馏的苯甲醛，2 0 m l 氯仿和一定量的相转 移催化剂。开动搅拌器，水浴加热，当温度升至5 8 时，开始缓缓滴加5 0 氢氧化钠 溶液2 5 m l ，控制温度在5 8 6 0 之间，滴加完毕，再继续搅拌反应数小时。停止 搅拌，反应混合物冷至室温，在反应混合物中加入适量的水，使固体完全溶解，倒入 分液漏斗中除去下层氯仿层。水层用乙酸乙酯洗涤两次。再用浓盐酸酸化至p h 约为 1 ，然后用6 0 m l 乙酸乙酯分次提取，合并提取液，减压蒸去乙酸乙酯，得微黄色固体 产物，称重，计算粗产率。以1 9 粗产品用1 5 m l 二氯乙烷的比例进行重结晶，加热 溶解，在室温下慢慢结晶，析出白色晶体，抽滤，烘干。 2 3 3 合成产品的鉴定 2 3 3 1 熔点分析 粗产品熔点：8 9 。c - - 9 2 ( 温度计未校正) ；精品熔点( 1 ，2 一二氯乙烷重结晶) 1 1 8 一1 1 9 ( 温度计未校正，文献值1 1 9 一1 2 0 ) ； 2 3 3 2 核磁共振谱图及谱图分析 n m r 谱图由b r u k e r 核磁共振仪( 3 0 0 m h z ) 测定，以c d c l 。为溶剂，t m s 为内标。 所得产物的n m r 谱图如下； 硕士论文相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 儿 是，一，一一一，一一- ，一艮一 p 口m 8 5 8 075 70 6 。5 5 0 5 55 0_ 1 5 d 。0 图2 3 3 1 产品的n m r 谱图 由图2 3 3 1 可知：所得产物的纯度较高。谱图分析 7 2 0 一7 3 0 p p m ：5 h ，c 。h s 的峰 5 1 l p p m ：l h ，c h 的峰 4 7 0 p p m ： 1 h ，o - h 0 的峰 2 3 3 3 红外谱图及谱图分析 i r 谱图由加拿大波曼m b 一1 5 4 s 型红外光谱仪( k b r 压片) 测得。 所得 图2 3 3 2 产品的i r 谱图 硕士论文相转移催化法台成扁桃酸的_ i = 艺研究 谱图分析： 3 4 0 5 c m ，0 一h 的峰； 1 8 8 0 ，1 4 9 7 ，1 4 5 3c m ：芳环的振动峰； 1 7 1 6c m lc = o 的振动峰； 1 2 2 7e m l 羧基中c 一0 的振动峰； 1 0 6 1c m 一，羟基中c - o 的振动峰； 9 4 0c m - 1 羧基中o h 的伸缩振动峰： 1 3 5 0 1 2 6 0c m 。羟基中0 一h 的伸缩振动峰 7 3 0 ，6 9 6c m c h 的伸缩振动峰。 2 3 3 4 高效液相色谱分析 所得产物的h p l c 谱图如下： j ： j l 一 一 。一。磊。“。1 矗一o 7 ；矗一j i 留l 。i ；：畜1 。i 盂1j 6 。一1 ，“茹矗 、甜k 铺 m h u i 肚 图2 3 3 3 产品的h p l c 谱图 色谱条件为：w a t e r s 一6 0 0 e 色谱仪，2 4 8 7 紫外检测仪，自填r pc - a 柱，u v 检测 波长2 5 4 n m ，流动相：3 m m o l lc u s o 。的水一甲醇( 8 5 ：1 5 ) ，流速：l m l m i n ，进样 量：2 0 u1 ，进样温度：t = 2 5 。c 。 由图2 3 3 3 可知，产物的纯度较高。利用峰面积经过计算，产物纯度为9 2 。 2 4 结果与讨论 根据文献“，中等反应活性的烯烃、芳烃、醇、酚、胺、酰胺与 ：c c l 。 加成反 硕士论文相转移催化法台成扁桃酸的工艺研究 应的有利条件为： ( 1 ) 搅拌速度。搅拌必须激烈，反应较稳定。 ( 2 ) 温度和反应时间。提高温度可加速反应，对于反应缓慢、热稳定性差的或易 于水解的反应底物，通常在室温下反应，这就需要延长搅拌反应时间。 ( 3 ) 氯仿的量和助溶剂，一般可用过量的氯仿作溶剂和试剂，根据实验，发现采 用超过烯烃三到四倍的氯仿量效果最好。 ( 4 ) 碱用量。大多数反应使用浓( 5 0 ) 氢氧化钠，当氢氧化钠与烯烃的用量比达 4 ：i 时，得率显著提高。 ( 5 ) 一般催化剂用量为烯烃量的1 ，根据不同反应物，催化剂浓度可在 o 5 2 0 m 0 1 。 ( 6 ) 溶剂，如果有机反应物或目的产物在反应体系中是液态的，一般不需要使用 另外的有机溶剂，如果是固态的，就需要使用非水溶性的非质子型有机溶剂。可考虑 的溶剂有：二氯甲烷、氯仿、1 ，2 一二氯乙烷、石油醚、甲苯、氯苯、醋酸乙酯等。 因此我们按照上面的操作方法，进行了以下的单因素实验，通过不断调整反应条 件及相转移催化剂进行实验，期望得到较高的产率。 2 4 1 反应温度的影响 温度是影响反应的重要因素，因此我们先讨论温度对此反应的影响。我们以t e b a 为催化剂，用量为0 0 0 3 m o l ，反应时间为2 h ，苯甲醛用量为l o m l ( 0 1 m 0 1 ) ，将不同反 应温度下反应产物的收率( 以苯甲醛计算) 列入表2 1 中。 表2 4 1 温度对产率的影响 由表2 4 1 可以看出，温度是影响反应的重要因素，反应最适宜温度是6 0 。c 。 一般来说，温度升高使反应速度加快，产率升高。但在本反应中，反应升高到6 0 。c 后再升高温度产率反而下降。可能是氯仿的沸点仅为6 1 7 ，易于挥发，也能与氧 作用逐渐分解，在较高的温度下，其挥发和分解都加快，因而产率降低。其次在较高 温度下苯甲醛在空气中或见光更易氧化，导致产率降低。 2 4 2 反应时间的影响 以t e b a 为催化剂，其用量为0 0 0 3 m o l ，苯甲醛用量为l o m l ( 0 1 m 0 1 ) ，6 0 。c 下反应 不同时间，产物收率( 以苯甲醛计算) 列入表2 4 2 中。 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 表2 4 2 应时间对产率的影响 由表2 4 2 可以看出，随着反应时间的增加，产物的产率不断提高。但是，当反 应时间从2 h 增加到5 h 时产率增加了9 ，而从5 h 增加到7 h 时产率只增加了2 。所 以反应时i 可选5 h 为佳。 2 4 3 催化剂用量的影响 由于催化剂的价格较为昂贵，又是反应中必不可少的试剂，因此我们要对催化剂 的用量对反应产率的影响进行讨论。希望能在催化剂用量较少的情况下，使产物的得 率尽可能的提高，以达到降低成本的目的。我们以t e b a 为催化剂，苯甲醛用量为 l o m l ( 0 1 m 0 1 ) ，在6 0 。c 下反应2 h ，将催化剂用量与产物收率( 以苯甲醛计算) 的关系 列入表2 4 3 中。 表2 4 3 催化剂用量的影响 由表2 4 3 可以看出，当催化剂用量增加时，产物的收率增加。但当催化剂用量 过多时，不仅使生产成本升高，而且当催化剂用量较多时后处理较困难。因为某些季 铵盐在水洗去杂过程中，有机相显著减少，水相乳化，甚至产生第三相。造成催化剂 和产物的损失，因此减少催化剂的用量既可减少反应过程中的损失，又可简化产物的 分离纯化操作，提高产率。综上所述，催化剂用量选0 0 0 3 m o l 为宜。 2 4 4 不同催化剂的影响 在此反应中，催化剂的选择最为重要。由于催化荆结构的不同，使得它对该反应 的催化效果各异。根据以上的讨论，我们将反应条件固定为：各种催化剂均为 0 0 0 3 m o l ，反应时间为5 h ，反应温度为6 0 。c 。( 以苯甲醛为标准计算产率) 将不同催 化剂和产率的关系列入表2 4 4 中。 1 6 硕士论文 相转移催化法台成扁桃酸的工岂研究 表2 4 4 不同催化剂的影响表 由表2 4 4 可以看出，t b a b 的催化活性最好，产率最高。其次为c t m a b 和t e b a ， 再次为t m a c ，p e g 一1 0 0 0 最差。原因可能有两个，第一，根据p t c 作用原理，被p t c 试剂催化的反应，其反应速度与由水相进入有机相的负离子的量有关。而负离子进入 有机相的量可用萃取常数表示。比较季铵盐在有机相与水相中的萃取常数时发现季铵 盐中各取代基增加一个碳原子，萃取常数也增加，对于上述p t c 试剂，t b a b 的总碳 原子数比较多。因此，t b a b 萃取负离子转移至有机相的量也最多，加快了反应速度， 提高了产率。第二，在使用季铵盐作催化刘时，为了使季铵盐阳离子具有适当的亲油 性和亲水性，季铵盐阳离子的四个烷基的总碳原子数一般为1 5 2 5 为宜。同时，为了 提高亲核试剂的反应活性，季铵盐中的阴离子与阳离子在有机溶剂中应易分开，即阳 离子和阴离子间的中心距离应尽可能大些。由于t b a b 的四个烷基均为体积较大的丁 基，中心氮原子周围空间位阻较大，所以t b a b 的阴离子和阳离子间的中心距离较大， 使得t b a b 的催化效果好。而p e g 作为p t c 试剂，其催化效果差主要是其水溶性较大 的缘故。 2 4 5 叔胺作相转移催化剂的影响 我们在实验中还发现，除季铵盐和p e g 外，叔胺也可作为该反应的相转移催化剂。 由于叔胺作相转移催化剂时的机理与季铵盐有所不同，所以我们对它进行了研究。 不同叔胺作相转移催化剂的实验结果列入表2 4 5 中。该表所作实验的实验条件 如下：催化剂用量为0 0 0 3 m o l ，苯甲醛用量为l o m l ( 0 t m 0 1 ) ，反应温度为6 0 。c ，反 应时间为2 h 。 表2 4 5 以叔胺作相转移催化荆的实验结果 在以卤代烷作亲电试剂的烷基化等反应中以叔胺作相转移催化剂已有文献报道， 因为反应中叔胺与卤代烷作用可形成季铵盐。但在该反应中叔胺作相转移催化剂的机 硕士论文 相转移催化法台成扁桃酸的工艺研究 理与季铵盐或p e g 作相转移催化剂的机理可能有所不同，因为在该反应中除氯仿外， 不存在活泼的卤代烃与叔胺反应形成季铵盐，叔胺的作用可能是与由三氯甲基负离子 分解产生的二氯卡宾结合，将其转移至有机相与苯甲醛反应。 2 5 本章小结 本章通过实验研究了扁桃酸外消旋体的相转移催化合成法，以及影响反应结果的 各种因素。通过对以上5 种相转移催化剂的比较实验，发现t b a b 的催化效果最佳。通 过对实验结果的分析，再综合经济、后处理等因素考虑，由苯甲醛与氯仿在相转移条 件下合成扁桃酸外消旋体的最佳的反应条件为：反应温度为6 0 ，反应时间为5 h ， p t c 试剂用量为0 0 0 3 m o l 。在此条件下，以t b a b 作相转移催化剂，产物收率可达7 8 。 实验中我们还发现直接用叔胺也可以合成扁桃酸，但其机理与用季铵盐的有所不 同，用季铵盐做催化剂时，是季铵盐与氯仿和氢氧化钠产生的三氯甲基负离子结合， 并将其转移到有机相中。而用叔胺做催化剂时，由于该反应体系中除氯仿外，不存在 活泼的卤代烃与叔胺反应形成季铵盐，叔胺的作用可能是与由三氯甲基负离子分解产 生的二氯卡宾结合，将其转移至有机相与苯甲醛反应。 3 不对称相转移催化合成扁桃酸异构体的实验探索 扁桃酸分子作为手性分子，有r - 型和s 一型之分，其具有旋光性的单体是一些药 物的重要中间体。因此目前市场上对r 一型或s 一型扁桃酸单体的需求远远大于对其外 消旋体的需求。1 9 9 4 1 9 9 5 年，约8 0 由厂家制成对映体，或用光学拆分法制成r 一型 或s 一型的扁桃酸。而以扁桃酸外消旋体的形式直接外销仅占产量的2 0 。全部需求量 的用途如表3 1 所示。 表3 1 扁桃酸的需求量 百分含量需求量 2 0 外销( 医药原料用及工业用) 2 0 厂家消费，用于生产对映体( 医药中间体或本体) 硕士论文 相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 厂家消费，用于光学拆分生产r 一型一或s 一型扁桃酸。 6 0 此旋光体主要作为光学拆分剂，用于医药品制造中的光学拆分，厂家消费 和外销的旋光体需求量大致相同。 由此可见，r 一型或s 一型的扁桃酸用途更为广泛。关于扁桃酸异构体的制各， 有以下几种方法： ( 1 ) 光学拆分法。光学拆分法即化学拆分法，就是在酸性环境中，将扁桃酸外 消旋体和有光学活性的l 一苯丙氨酸加入水和某些溶剂中进行光学拆分，得到r 一型扁 桃酸或s 一型扁桃酸。这是比较常用的一种方法，目前已经达到工业化的程度，但仍 有缺陷。 ( 2 ) 生物合成