（应用化学专业论文）硝基吡啶化合物的氧化胺化反应.pdf

硕士论文硝摹毗啶化合物的氧化胺化反应 摘要 以k m n 0 4 ，n h 3 和k m n 0 4 ，n h 3 d m s o h 2 0 为胺化剂研究了4 氨基3 ，5 一二硝基吡啶、 2 , 6 二氨基3 ，5 - 1 i f i 基吡啶、2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物和4 硝基吡啶的氧化胺 化反应。结合氧化胺化反应机理重点探讨了胺化反应温度、物料配比、搅拌方式、溶剂 及氨水浓度等反应条件对目标化合物收率的影响，获得最佳的工艺条件。该胺化反应具 有原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率高的优点。更重要的是在氧化胺化反 应操作中不需要特殊的设备，提高了反应过程的安全性，具有一定的应用前景。 同时，还研究了4 氨基3 ，5 二硝基吡啶、2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧化物 的v n s 胺化反应，并结合国内外最新的研究结果对2 ，6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧 化物的v n s 胺化反应进行了改进，使得2 ，4 ，6 三氨基一3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧化物的收 率得到一定的提高。 此外，还将4 一氨基3 ，5 二硝基吡啶、2 , 6 二氨基一3 ，5 二硝基吡啶和2 ，6 一二氨基一3 ，5 - 二硝基吡啶氮氧化物的氧化胺化反应结果与相应的v n s 胺化反应结果作比较，进一步 验证了氧化胺化反应的优点。并利用质谱、核磁等分析手段对所合成产物的分子结构进 行了分析与鉴定。 关键词：4 氨基3 ，5 二硝基吡啶，2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶，2 ，6 二氨基3 ，5 二硝基吡 啶氮氧化物，4 硝基吡啶，氧化胺化，v n s 胺化，胺化剂 a b s t r a c t i n t h i st h e s i s ，4 - a m i n o 3 ，5 一d i n i t r o p y r i d i n e ，2 , 6 - d i a m i n o 3 ，5 d i n i t r o p y r i d i n e ，2 , 6 d i a m i n o - 3 , 5 一d i n i t r o p y r i d i n e n - o x i d e a n d4 - n i t r o p y r i d i n ew e r er e a c t e dw i t h k m n 0 4 ，n h 3a n d k m n 0 4 ，n h 3 d m s o h 2 0a m i n a t i o na g e n t s t h et e m p e r a t u r e so fr e a c t i o n ，m a t e r i a l sr a t i o ， m i x i n gm e t h o d s ，t h et y p e so fs o l v e n t sa n dt h ec o n c e n t r a t i o no fa q u e o u sa m m o n i ae t co nt h e y i e l d so ft a r g e tc o m p o u n d sw e r ei n v e s t i g a t e di nt h er e c a t i o no fo x i d a t i v ea m i n a t i o n t h e f e a s i b l ec o n d i t i o n so fa b o v es y n t h e t i cp r o c e s sw e r ea l s od i s c u s s e d t h em e t h o do ft h i s r e a c t i o nw a sm o d e r a t ea n dc o n v e n i e n to p e r a t i o n ；t h em a t e r i a l sw e r ec h e a pa n de a s i l yg a i n e d ； t h er e a c t i o nr e s u l t e di ng o o dy i e l d s ；e s p e c i a l yt h er e a c t i o np r o c e s sw a ss a f ea n di th a dt h e p o t e n t i a la p p l i c a t i o ni nt h ec h e m i c a ls y n t h e s i s 2 ，6 - d i a m i n o 一3 ，5 一d i n i t r o p y r i d i n e ，2 , 6 一d i a m i n o 3 ，5 一d i n i t r o p y r i d i n e - n o x i d ea n d4 - a m i n o 3 , 5 - d i n i t r o p y r i d i n ew e r ea m i n a t e db yv i c a r i o u sn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o no fh y d r o g e nt o o a f t e ri m p r o v e m e n to fv i c a r i o u sn u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o no fh y d r o g e n ，t h e y i e l d so f 2 ，4 ，6 一t r i a m i n o - 3 ，5 - d i n i t r o p y r i d i n e a n d 2 , 4 ，6 t r i a m i n o 3 ，5 一d i n i t r o p y r i d i n e - n o x i d e w e r e i n c r e a s e d t h ea d v a n t a g e so fo x i d a t i v ea m i n a t i o nr e a c t i o nw e r ed i s c u s s e db yt h ec o m p a r i s o no f o x i d a t i v ea m i n a t i o nr e a c t i o na n dv i c a r i o u sn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o no fh y d r o g e na m i n a t i o n r e a c t i o n t h es t r u c t u r e so ft h ep r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m r a n dm s k e y w o r d s ：4 - a m i n o - 3 ，5 - d i n i t r o p y r i d i n e ，2 , 6 d i a m i n o 3 ，5 d i n i t r o p y r i d i n e ， 2 , 6 - d i a m i n o - 3 ，5 - d i n i t r o p y r i d i n e - n o x i d e ，4 - n i t r o p y r i d i n e ，o x i d a t i v ea m i n a t i o n , v i c a r i o u s n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o no fh y d r o g e na m i n a t i o n ，a m i n a t i o na g e n t i l 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：j 扯哆年石月和 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：盔碜 哆彩月净 硕上论文 硝皋吡啶化合物的氧化胺化反应 1 绪论 1 1 概述 吡啶类化合物在医药和含能材料领域的应用越来越受到关注和重视，在医药领域， 该类化合物是抗肿瘤，抗病毒重要的前体化合物；在含能材料领域，多硝基多氨基吡啶 类化合物及其衍生物可能是高能钝感炸药的理想候选化合物。 目前，硝基吡啶类化合物的新的胺化方法主要有v n s 胺化和氧化胺化法。v n s 胺 化反应是v n s 反应中的一大类反应，目前，最常用的胺化试剂有盐酸羟胺，1 ，1 ，1 - 三甲 基肼碘化物( t m h i ) 、4 氨基1 ，2 ，4 三唑( a r a ) 和硫醇胺等。经v n s 胺化反应使硝基芳 环直接胺化，具有反应条件温和、操作简便、产率高的优点。所以，v n s 胺化反应自发 现以来就广泛应用于军事化学和药物化学硝基化合物的合成。近几年来美国劳伦斯利弗 莫尔国家实验室( l l n l ) 含能材料中心先后选用了t m h i 、盐酸羟胺和a 1 r a 三种试剂应 用v n s 胺化反应将苦基胺转化为t a t b ；v n s 胺化反应成功应用于药物中间体的例子 数不胜数【l 3 1 。但v n s 胺化反应具有自身的缺点：t m h i 和a t a 等胺化试剂价格昂贵， 不易回收，目标化合物的合成成本太高；盐酸羟胺来源丰富，价格相对较便宜，盐酸羟 胺作为胺化试剂应用于v n s 胺化反应研究一直在进行，但盐酸羟胺作为胺化剂存在胺 化活性低、胺化反应收率不高的缺陷，因此，盐酸羟胺的使用范围受到一定的限制。以 上原因导致v n s 胺化反应研究一直停留在实验阶段，一直没有实现工业化生产。 氧化胺化法是最近研究较为活跃的胺化方法。由苯直接氧化胺化合成苯胺已有成功 合成的例子【4 刊，有文献报道由氨水作胺化剂，双氧水作氧化剂，在n i z r - c e a 1 2 0 3 催化 条件下，合成出苯胺。也有文献报道，以液氨为胺化剂，k m n 0 4 为氧化剂，在3 3 条 件下和硝基吡啶反应，得到硝基吡啶的胺化混合物。由以上事实可以看出，氧化胺化法 已经得到实验结果的验证，在理论上已经具有可靠的依据，更重要的是氧化胺化反应所 采用的原料都是廉价易得的，因此，氧化胺化法可能丌辟硝基芳烃胺化反应的新方向。 1 2 吡啶类化合物的胺化反应及反应机理 1 2 1v n s 胺化反应及其反应机理 1 2 1 1v n s 胺化反应的基本概念及机理 替代亲核取代反应( v n s 反应) 是将碳亲核体引入到亲电芳环上的较优方法，其反应 是将带有离去基团( x ) 的碳负离子加到亲电性的芳环上，然后通过消除h x 去掉离去基 团实现重芳构化7 ，v - 。这种方法被广泛用于硝基芳烃和带有硝基的杂环反应【9 12 1 。类似的 氨基亲核体( x - n h 2 ) 也能发生v n s 反应，x 作为稳定负电荷的辅助基团并以h x 形式消 1 绪论 硕十论文 除，最终引起。中间体加合物的重芳构化。即v n s 胺化反应是研究以氮负离子作为亲 核试剂进行氢的v n s 反应。其原理如下【1 3 】： r t b u o k + x z h - ， d m s o n c h n 0 2 。 r h + - - - - - r z = n h 1 2 1 2 烷氧基胺的v n s 胺化 s e k o 等报道了铜盐催化下的硝基芳烃与甲氧基氨在强碱存在时直接胺化，制得了 邻位硝基芳胺【1 4 16 1 ，这是硝基芳烃直接胺化的又一方法。此法具有总产率高，近于定量 和区域选择性强的优点。例如，用别的方法，从1 ，3 一二取代芳烃合成1 ，2 ，3 三取代芳烃 将严格受到立体障碍的影响，而在该法中却意外的获得占异构体7 0 的目标化合物。电 子因素在区域选择性中也起到重要作用。例如，取代基对邻位取代活性的影响，按 n m e 2 o m e f c 1 次序依次增大，这与芳烃亲电取代中的介质效应( + m ) 是一致的。 h 2 n t - b u o k + n h 2 0 m e _ i 卜 r r n h 2 此外，当r = 4 o p h ，4 s m e ，4 t b u ，4 c 1 ，4 一f 时，可分离出产率1 7 9 1 的2 氨基化产物。当r _ 2 p h 时，邻对位氨基化比例为7 0 ：3 0 ，分离总产率8 6 。研究发现， 硝基苯用h 2 n o m e 直接氨基化，没有铜盐时产率只有6 0 ( o - p = 6 5 3 5 ) 。若加1 0 c u c i ， 产率将提高到9 3 ( o - p = 7 1 2 9 ) 。此类反应极大的促进了邻位硝基苯胺衍生物的合成， 而这类化合物是合成许多含苯并咪唑环的药物和农药的重要中间体。 1 2 1 3v n s 胺化反应的理论意义和应用价值 硝基芳烃的直接胺化是有机合成中具有实用价值的一个挑战性问题。一方面因为芳 胺是重要的有机化工原料和中间体；另一方面，芳胺通常是由芳卤经s n 反应( 卤原子 被氨基取代) 而制得的。在这些s n a r 反应中，需要特殊的设备，反应的温度和压力较高， 使用危险的反应试剂，且工业上由于产生大量的含有无机盐和有机副产物等的废水，处 理起来很困难，代价高，因而造成严重的环境污染。所以研究取代芳胺的新合成方法已 愈来愈引起化学家的兴趣。 若采用v n s 反应将氨基引入到苯环上，可使反应物在强碱条件下与胺化剂直接反 2 硕上论文 硝基比啶化合物的氧化胺化反应 应生成产物。对于一些硝基芳烃，如带有氧化性基团的，可选用适当的反应条件来直接 胺化，而需要先保护一些基团而引起多步反应，造成过多副产物的生成。此类反应条件 温和在室温和常压下即可进行，反应步骤少、产率比较高、操作简单，特别是在胺化反 应中不需要特殊的设备，提高了安全性；可供选择的亲核试剂较多，扩大了应用范围， 为多硝基多氨基硝基芳烃和杂环硝基芳烃等含能材料的合成提供了一个环境友好的合 成方法，所以具有很大的应用价值1 1 7 2 1j 。 v n s 胺化法主要用于合成多硝基多氨基硝基芳烃和杂环硝基芳烃等含能材料，主要 用于以下几个方面：( 1 ) t m h i ( 1 ，1 ，1 三甲基腆的碘盐) 法胺化合成t a t b ( 1 ，3 , 5 一三氨基 一2 ，4 ，6 三硝基苯) 1 2 2 1 ，t m h i 是白色晶体，是v n s 法合成t a t b 最有效的胺化剂。实际 上t m h i 与各种硝基取代的芳环反应引入氨基都能得到较高的得率。( 2 ) 羟胺法胺化合 成t a t b t 2 3 1 ，与t m h i 比较，羟胺虽然反应活性低，但具有价格便宜、低毒、不释放气 体产物等优点。l l n l 是最开始用羟胺法胺化苦基胺得到的是仅仅含有痕量t a t b 的 d a t b ( 1 ，3 二氨基一2 ，4 ，6 三硝基苯) ，但羟胺的低成本吸引了l l n l 的科学家们进行深入 研究。最近研究结果表明：增加反应试剂用量，提高反应温度，羟胺可将苦基胺完全转 化为t a t b 。( 3 ) a t a ( 4 氨基1 ，2 ，4 三哗) 法胺化合成t a t b t 2 4 】。由于用羟胺胺化苦基胺 遇到了困难，l l n l 转而研究用a t a 作胺化试剂，并适当提高温度，a t a 与苦基胺反应 非常完全并取得了优异的得率。( 4 ) 军用炸药退役转化合成t a t b 和d a t b 2 5 瑚j 。l l n l 将待销毁的军用t n t 转化为t n b ( 2 , 4 ，6 三硝基苯) 后再制得。用v n s 法合成t a t b 和 d a d n b ( 1 ，3 二氨基一2 ，4 二硝基苯) 是v n s 胺化合成炸药的最早应用之一。( 5 ) d a t n t ( 1 甲基3 ，5 二氨基2 ，4 ，6 - - 石f i 基苯) 胺化合成【27 1 。p a g o r i a 等发现采用可商业得到的t n t ， 在甲醇钠存在下与触r a 反应可获得6 5 得率的d a t n t 。 1 2 2 氧化胺化反应及其反应机理 1 2 2 1 以过氧化氢为氧化剂的氧化胺化反应 过氧化氢( h 2 0 2 ) 是一种较缓和的氧化剂【2 引。l m o l 过氧化氢氧化时可生成1 6 9 活泼 氧，可在中性、碱性或酸性介质中用各种不同浓度的过氧化氢反应，通常加入一些催化 剂。氧化反应温度一般不高，且反应后不残留杂质，产品纯度较高。 在催化剂的作用下，以h 2 0 2 为氧化剂，将苯直接氧化胺化为苯胺。该法选用合适 的催化剂最为重要。 四川大学首次用h 2 0 2 作绿色氧化剂，实现了由苯直接氧化胺化合成苯胺。研究人员 联合设计制备了n i z r c e a 1 2 0 3 催化剂，以h 2 0 2 为氧化剂直接将苯氧化胺化合成苯胺。 研究了该催化剂的催化活性，发现在常压、5 0 的温和条件下，该催化剂对苯、氨水与 h 2 0 2 直接氧化胺化生成苯胺有较好活性，并且其对苯胺的选择性远远大于对苯酚的选 择性。提高反应原料中氨水对苯的比例，能提高苯胺的收率，且不会增加苯酚的生成量。 3 i 绪论硕士论文 本方法能耗低，原子利用率高。为苯胺的绿色合成提供了一条新的路径。 催化剂是以a 1 2 0 3 为载体，以镍、钼、钒、锰、锆、铈中的2 种或3 种作为催化剂活 性组分，经浸渍、焙烧等处理而获得的。其中，镍的含量为5 1 5 、钼的含量为2 4 5 、 钒的含量为1 1 5 、锰的含量为1 0 旷1 0 、锆和铈的含量均为2 1 0 ( 活性组分在 催化剂中的质量分数) 。在由苯直接氧化胺化一步合成苯胺中，该催化剂在较温和的反 应条件( 常压、低于1 0 0 ) 下具有较高活性和选择性，而且制备原料廉价易得，成本低， 制备方法简单。该催化剂用于苯直接氧化胺化一步合成苯胺的反应中，苯胺的最大选择 性达1 0 0 。 1 2 2 2 以高锰酸钾为氧化剂的氧化胺化反应 高锰酸钾( k m n 0 4 ) 是很强的氧化剂【2 引，可在酸性、中性及碱性条件下使用，由于介 质的p h 值不同，氧化能力也不同。氧化反应通常在水中进行，若被氧化的有机物难溶于 水，可用丙酮、吡啶、冰醋酸等有机溶剂溶解。高锰酸钾可与冠醚( 例如二苯并1 8 冠6 ) 形成络合物，增加在非极性有机溶剂中的溶解度，而使其氧化能力增强。 在中性或碱性介质中，高锰酸钾的反应为： 2k n i n 0 4 + h 2 0 2 v l n 0 2 + 2 k o h + 3 【o 】 反应中由于生成氢氧化钾而使碱性增强，因此，可加入m g s 0 4 、a 1 2 ( s 0 4 ) 3 等，使之 生成碱式硫酸镁、碱式硫酸铝以降低溶液的碱性，也可通入c o z 气体。有时可向反应体 系中加入一定量的n a 2 c 0 3 ，可以减少m n 0 2 过滤时的困难。 在中性介质中，高锰酸钾可将芳环上的乙基氧化成乙酰基，例如： i 七c h 2 cc o c h 3 k m n ，o t h 茹o c c o c h 3 在碱性条件下，高锰酸钾可将伯醇或醛氧化成相应的羧酸，芳环上的脂肪族侧链氧 化成羧基，芳基甲基酮的甲基也可氧化成羧基，生成a 酮酸。 在酸性条件下，高锰酸钾的反应为： 2k v i n 0 4 + 3 h 2 s 0 4 一k 2 s 0 4 + m n s 0 4 + 3 h 2 0 + 5 o 】 很显然，高锰酸钾在酸性条件下的氧化能力远远大于中性或碱性条件，但选择性差， 因此其应用范围也受到限制。 具有电子缺陷的的芳环和杂环化合物可以进行氧化胺化反应。这类反应常在低温下 进行。以液氨为胺化剂，k m n 0 4 为氧化剂的氧化胺化反应【2 9 ，3 0 1 ，总的转化率很高，但反 应的选择性很差。 m a f i a nw 等通过对3 硝基吡啶的氧化胺化【3 0 】，得到混合产物：2 氨基3 硝基吡啶 ( 3 3 ) ，4 氨基3 硝基吡啶( 2 4 ) ，6 氨基3 一硝基吡啶( 1 9 ) 。 4 硕上论文硝基吡啶化合物的氧化胺化反应 n 0 2 坐 h n 0 2 i ik m n 0 4 i h n 0 2 - + n h 2 n h 2 h n n n 0 2 - n 0 2 硝基吡啶在n h 3 ，k m n 0 4 胺化体系发生的氧化胺化反应经历了。加合物中间体的生 成、o 加合物中间体的氧化脱氢两个反应阶段，其中。加合物的生成为可逆反应；而。 加合物中间体的氧化脱氢则为非可逆反应。例如，k m n 0 4 和液氨胺化3 一硝基吡啶的反 应机理为： h 由于反应主要副产物是水，对环境无害，具有一定的应用潜力。但该方法存在反应 条件苛刻( 一3 3 ) 和选择性差等缺陷，因此，它的使用受到一定的限制。 b a k k e 3 1 1 对该胺化方法进行了改进：以d m s o 和氨水( 2 5 2 8 ) 的混合溶液为胺化 剂，反应的过程中不断通入氨气，可实现3 硝基吡啶在2 0 5 0 条件下完成氧化胺化反 应，得率高达9 0 ，同时大大提高了胺化反应的选择性，9 8 的胺化产物为2 氨基5 硝基吡啶。显然，b a k k e 改进的胺化体系具有显著的优势和应用价值。 1 3 硝基、氨基吡啶类化合物的应用 吡啶类化合物是农药、医药、染料工业中的重要中间体，并且在含能材料领域也受 到越来越广泛的应用。 1 3 1 在农业方面的应用 ( 1 ) 用于合成农药 含吡啶基团的新型农药类型繁多、层出不穷，可分为杀虫剂、杀菌剂、杀虫杀螨剂、 5 吼， n m k 一 i f i鳖h l 绪论 硕i ：论文 除草剂、植物生长调节五大类【3 2 3 4 】。吡啶环2 位上氯或甲氧基取代的硝基或氨基化合物 对于锈病、白粉病、稻瘟病、苹果霜霉病等多种病菌均有很高的活性， 如已开发的 i c i a 0 8 5 8 ，可迅速通过作物木质部到达叶片及新芽顶端抑制病菌蛋氨酸的合成，对作物 十分安全。浓度在2 0 - 2 5 p p m 对狄霉病的防效达9 0 。带有硝基亚甲基结构的系列氯代 吡啶甲氨基乙烯衍生物，在近期的研究中都显示出很好的杀虫、杀螨活性，如同本武田 公司1 9 9 0 年开发的n i t e n p p y r a m 广泛用于水稻、果树、蔬菜和茶叶等农作物上，防治 叶蝉、半翅目等多种害虫。 含吡啶的哒嗪酮类化合物多由日产化学公司开发，它是在哒嗪酮类除草剂结构变化 过程中发现的，具有很好的昆虫生长调节活性，现有哒幼酮( n c 1 7 0 ) 以及n c 1 8 4 两个 品种已上市。此类化合物类似保幼激素，如哒幼酮可选择性抑制叶蝉和飞虱的变态，低 于l m g ( 有效成分) l 齐t j 量下即抑制昆虫发育，使昆虫不能完成由弱虫至成虫的变态和影 响中间的蜕皮，导致昆虫逐渐死亡。以有效成分水溶液喷雾盆栽水稻，其活性可维持天 以上，可用来防治水稻的主要害虫。其生理作用表现出抑制胚胎发生、促进色素合成、 防止和终止弱虫滞育、刺激卵巢发育产生短翅型等作用。 含吡啶的苯甲酰脲类化合物的特点是对人畜安全性高，对环境无害。这是由其特殊 的作用机制一抑制几丁质的生物合成所决定的，被誉为2 l 世纪的农药。其代表品种有定 虫隆和g c a l 5 7 4 1 9 ，分别由石原产业和汽巴一嘉基公司开发，均具良好的活性，且对抗 性虫害有效。虽然目前由于作用缓慢，使用上受到某些影响，但其应用前景广阔。 毗啶基苯脲类植物生长调节剂、除草剂在我国已得到广泛的认可和应用，2 一氯4 硝基吡啶( c n p ) 是合成它们的重要中间体。调吡脲是2 0 世纪8 0 年代出现的新型植物生 长调节剂，是一种具有较高活性的苯脲类细胞分裂素物质。卤代吡啶的4 位硝化产物 作为吡啶基脲类植物生长调节剂的关键中间体己得到广泛研究和应用。该类化合物可促 进植物生长，早熟、延缓作物后期叶片的衰老，增加产量，在农业生产中有着广泛的用 途和发展前景。 ( 2 ) 硝化抑制剂 现代农业的发展离不丌氮肥的应用，氮肥使用量的增长，虽然提高了粮食产量，但 也加剧了化肥对环境的污染。如何提高农田氮肥的利用率，减少氮肥损失，减少化肥对 环境的污染，是世界各国科学家关注的问题。大量研究报道，应用硝化抑制剂可抑制土 壤n h 4 + 向n 0 2 - 转化，使氮肥长期地以n h 4 + 式保持在土壤中。从而减少氮肥以n 0 2 。， 形式淋溶损失。另外，硝化抑制剂还可抑制由于硝化和反硝化作用导致的n 0 2 - 释放，减 少氮肥的损失【j m 。 由于硝基吡啶可抑制土壤的硝化反应，使土壤较长时间地保持更多的n h 4 + ，从而改 变土壤中的n h 4 + - n n 0 2 - n 比，这将会影响作物对氮素的吸收。r o d g e r 等报道，应用硝 基吡啶后，冬小麦对氮素的吸收增j j l 9 左右。在没有硝化抑制剂时，棉花对肥料氮的回 6 硕j j 论文硝攮吡啶化合物的氧化胺化反应 收仅有5 7 ，而施用硝化抑制剂硝基吡啶后，棉花对肥料氮的回收增加到7 4 。硝基吡 啶与尿素、硝酸铵尿素复合肥应用于玉米地，也可以提高玉米叶片的全氮含量。应用硝 基毗啶不一定都能提高作物对氮素的吸收。p a t r i c k 等报道，硝基吡啶和硫酸铵一起应用 于水稻田，并没有影响水稻的氮素组成。o s i n a m e 等也发现，应用硝基吡啶不能显著提 高玉米对氮素的吸收。 1 3 2 在医药方面的应用 硝基吡啶衍生物在医药合成中具有广泛的用途。硝基吡啶通过还原、乙酰化、成盐 等反应，可以制得抗生素4 乙酰氨基哌啶醋酸盐，通过烷基化、季铵化反应制成抗金球 菌的抗生素，也是制备强心剂、抗病毒剂、灭菌剂、抗心律不齐药、新型抗压药吡那地 尔等药物的中间体。4 硝基2 ，3 ，5 三甲基吡啶一n 氧化物是合成奥美拉及一系列新型抗溃 疡药的重要中间体【3 6 】。 在吡啶衍生物中4 氨基吡啶本身可以直接用作药物【3 7 1 。作为一种非选择性钾通道阻 断剂，主要阻断瞬时外向钾电流通道，同时对其他类型钾通道也有一定阻断作用，常用作 药理研究中的工具药；作为钾通道抑制剂在临床上可用来治疗神经方面的疾病，如重症 肌无力等，大剂量时还可用作有效的发厥药；4 氨基吡啶能提高运动神经控制和感觉能 力，降低慢性疼痛和痉挛状态脊髓疼痛；另外，在最近国际会议上曾有学者报道4 氨基 吡啶作为新药可用于治疗脊髓损伤。此外，4 氨基吡啶还是制备众多药物的中间体。4 一 氨基吡啶衍生物可抑制脑乙酰胆碱酯酶，并可用于治疗阿耳茨海默氏病；它是合成新型 降压药吡那地尔的重要原料；通过乙酰化、还原、成盐反应，可以制成抗生素4 乙酰胺 基哌啶醋酸盐；通过烷基化、季铵化反应制成抗会球菌的抗生素；它也是制备强心剂、 抗病毒剂、灭菌剂、抗心律不齐药、治溃疡药等的中间体。 1 3 3 在含能材料方面的应用 现有h m x 和c l 2 0 炸药能量很高，但感度也很高。目前，炸药合成的主要任务之 一是合成具有h m x 爆轰性能的钝感炸药。近来，多硝基吡啶及其氮氧化物受到广泛关 注。r i t t e r 和l i c h t 通过硝化2 ，6 二氨基吡啶得到2 ，6 二氨基一3 ，5 二硝基吡啶，进而氧化 得到2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶_ n 氧化物。h o l l i n s 等在r i t t e r 和l i c h t 工作基础上合成 出了钝感炸药2 ，4 ，6 一三氨基3 ，5 二硝基吡啶- n 氧化物。此外，r i t t e r 和l i c h t 合成了2 ，4 ，6 三硝基吡啶和2 ，4 ，6 三硝基吡啶- n 氧化物。目前，人们正通过多种途径合成3 ，5 一二氨基 一2 ，4 ，6 ，三硝基吡啶。 此外，硝基吡啶还用于染料中间体、超高效酰化催化剂、亲电氟化剂和化学试剂 的合成。 硝基、氨基吡啶化合物的研究具有重要的理论价值和实用价值，我们应该大力开 发我国自己的产品，努力探寻适合工业化生产的方法，以满足国内外不断增长的需要。 7 1 绪论硕l ：论文 1 4 本课题的主要研究内容 本文重点研究了4 氨基3 ，5 二硝基吡啶、2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧化物、 4 一硝基吡啶在k m n 0 4 ，n h 3 d m s o h 2 0 胺化体系中的氧化胺化反应，结合氧化胺化反应 机理讨论了反应温度、反应的物料比、溶剂及氨水浓度、搅拌方式对目标化合物收率的 影响，根据试验结果确定了最佳工艺条件。 此外，本文还研究了4 氨基一3 ，5 二硝基吡啶、2 , 6 二氨基3 ，5 - ：l i f i 基吡啶及其氮氧 化物的v n s 胺化反应，并结合国内外最新的研究结果对2 , 6 一二氨基3 ，5 二硝基吡啶及其 氮氧化物的v n s 胺化反应进行了改进，使得2 ，4 ，6 一三氨基3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧化物 的收率得到一定的提高。 最后，本文将4 氨基3 ，5 二硝基吡啶、2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧化物氧 化胺化和v n s 胺化反应的结果进行对比，进一步明确了氧化胺化反应的优势和应用前 景。 8 硕十论文硝基吡啶化合物的氧化胺化反应 2 硝基吡啶化合物的v n s 胺化反应 本章研究了4 一氨基3 ，5 二硝基吡啶、2 , 6 二氨基一3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧化物在盐 酸羟胺胺化体系的v n s 胺化反应，结合国内外最新的结果研究了2 , 6 二氨基一3 ，5 二硝基 吡啶及其氮氧化物在o 甲基羟胺盐酸盐胺化体系中的v n s 胺化反应。 2 1 实验部分 2 1 1 实验仪器 d f 1 0 1 d 型集热式恒温加热磁力搅拌器 型号旋转蒸发器 d z f 6 0 2 0 型真空干燥箱 k q3 2 0 0 b 型超声波清洗器 电子天平 c l 3 型恒温加热磁力搅拌器 w a t e r s 6 0 0 型液相色谱仪 t r a c eh p l cu l t r a 型液质联分 2 1 2 实验试剂 4 氨基吡啶工业品 2 , 6 二氨基吡啶工业品 发烟硝酸 a r 浓硫酸 a r 发烟硫酸 a r 氢氧化钠 a r 氢氧化钾 a r 硫酸氢钠 a r 叔丁醇钾工业品 碳酸钾a r 氯化铵 a r 氯化亚铜 a r 巩义市予华仪器有限责任公司 巩义市予华仪器有限责任公司 上海精密实验设备有限公司 昆山市超声仪器有限公司 天津市天平仪器有限公司 巩义市予华仪器有限责任公司 美国w a t e r s 公司 f i n n i g a n 公司生产 张家港鲁本化工有限公司 上海嘉晨化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海中试化工总公司 上海振兴化工二厂责任有限公司 汕头市西陇化工厂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 山东创兴化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京宁试化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 9 2 硝摹吡啶化合物的v n s 胺化反应硕1 ：论文 冰醋酸 双氧水 氨水耍l 水 甲醇 o 甲基羟胺盐酸盐 n ，n 二甲基甲酰胺 1 甲基2 吡咯酮 三氟乙酸 a r a r a r a r a r a r a r 工业品 南京化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海中试化工总公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 济南万兴达化工有限公司 2 1 3 合成路线 ( 1 ) 2 ，4 ，6 三氨基3 ，5 二硝基吡啶的合成 以2 , 6 二氨基吡啶为原料经混酸硝化，制得2 ，6 二氨基3 ，5 - 二硝基吡啶，再进行v n s 胺化反应。 n n 0 2 n 发脚2 s 0 4 发烟f i n 0 3 n h 2 1 1 2 n n 0 2 o 刑 v n s 胺化 - - - n 0 2 n ( 2 ) 2 ，4 ，6 三氨基一3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物的合成 以上述硝化反应制备的2 , 6 。二氨基3 ，5 一二硝基吡啶为原料，经氮氧化反应，制得2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物，再进行v n s 胺化反应。 n 0 2 0 2 n h o a c - - - - h 2 0 2 h 2 n n n h 2 h 2 n n 0 2 0 2 n 型塑业 n h 21 - 1 2 n o ( 3 ) 2 ，4 二氨基3 ，5 二硝基吡啶的合成 以4 一氨基吡啶为原料经过硝化制得4 氨基3 ，5 一二硝基吡啶， 制备2 ，4 二氨基3 ，5 二硝基吡啶。 1 0 h 2 s 0 4 - - - - - ： h n 0 3 0 2 n n i 口 n 0 2 再通过v n s 胺化反应 n 0 2 n h 2 硕士论文硝某吡啶化合物的氧化胺化反应 2 1 4 合成机理 ( 1 ) v n s 胺化机理 硝基吡啶化合物在强碱条件下的v n s 胺化反应： 一竺! ，r - l j n u = n h 硝基芳烃的v n s 胺化反应经历两个步骤：第一步亲核加成，是一个可逆的过程， 第二步碱诱导的p 一消除，速率较慢，为v n s 胺化反应控制步骤。 ( 2 ) 硝基吡啶化合物在盐酸羟胺胺化体系中的v n s 胺化机理( 以4 氨基3 ，5 二硝基吡啶 为例) ： 旦2 2 ：，0 2 n b a s e - h 2 0 h 2 , 6 - 二氨基3 ，5 。二硝基吡啶及其氮氧化物以盐酸羟胺为胺化剂的反应机理，与4 氨基3 ，5 二硝基吡啶相似。 ( 3 ) 氯化亚铜为催化剂催化条件下，2 , 6 一二氨基3 ，5 一二硝基吡啶及其氮氧化物在o 甲基 1 1 f o u 2 硝培吡啶化合物的v n s 胺化反应硕一i ：论文 羟胺盐酸盐胺化体系中的v n s 胺化机理： m e o n h 2 + t - b u o k m e o n h k + t - b u o h m e o n h k + c u c i m e o n h c u c i k k + n 0 2 i “一n h o m e ， 叫 h 2 n 叶 n h 2 l ( o ) h 2 n叩 n h 2 ( 0 ) 2 0 2 n 丛；q ： c u c l 塑蛉 m e o h n 0 2 0 2 n h 2 n 1 ( 0 ) 1 n 0 2 - k + h 2 n i f n h 2 i ( o ) 3 h p i i n h 2 ( o ) m e o n h k 和c u c l 反应生成m e o n h c u c l k ；m e o n h c u c i k 与2 , 6 二氨基3 ，5 二硝 基吡啶和2 , 6 一二氨基3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物进行v n s 胺化反应。 2 1 5 实验操作 ( 1 ) 2 , 6 二氨基一3 ，5 二硝基吡啶的制备 在2 0 0 m l 装有温度计的三口烧瓶中，加入含2 0 s 0 3 的发烟h 2 s 0 48 0 m l ，再加入 2 , 6 一二氨基吡啶3 0 9 ( 0 2 7 5 m 0 1 ) ，待固体完全溶解后，冰水浴条件下，加入发烟h n 0 3 4 5 m l ( 1 m 0 1 ) ，继续搅拌1 h 后，撤去冰水浴，将混合物缓慢加热到室温，反应3 h 。将混 合物倒入1 l 碎冰中，搅拌，析出大量黄褐色固体，过滤，水洗，移入5 0 0 m l 的烧瓶中， 加入2 5 0 m l2 m o l l 的n a o h 溶液，搅拌2 h ，冷却，过滤，水洗，得2 ，6 二氨基3 ，5 二硝 基吡啶。 ( 2 ) 2 , 6 一二氨基3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物的制备 1 2 e伽 u m 也 n n 硕上论文硝基吡啶化合物的氧化胺化反应 在5 0 m l 装有温度计的三口烧瓶中加入1 0 m l 冰乙酸，2 ，6 二氨基一3 ，5 一二硝基吡啶 2 5 9 ( 0 0 1 2 5 m 0 1 ) ，浓硫酸0 3 m l 和n a h s 0 40 0 2 9 ，搅拌至混合物成均匀状态，再缓慢 滴加3 0 h 2 0 22 4 m l ( 0 0 2 m 0 1 ) ，升温至5 0 。c 保温l h ，然后升温至8 0 反应2 h ，冷却， 过滤，分别用l m o l l 的k 2 c 0 3 溶液和水各洗一次，真空干燥得亮黄色固体，2 ，6 一二氨基 3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物。 ( 3 ) 4 氨基3 ，5 二硝基吡啶的制备 在室温下，将4 氨基吡啶2 4 9 ( 0 2 5 m 0 1 ) 加入到装有1 0 0 m l 浓h z s 0 4 和温度计的三 口烧瓶中，溶解后放入冰浴中，当溶液温度降到1 0 以下时，缓慢低加发烟h n 0 3 ( 1 4 m l ， 0 2 5 m 0 1 ) 。加料完毕，室温反应1 h 。再逐渐升温至8 5 ，反应1 h 。反应完后加入发烟 h n 0 3 ( 1 4 m l ，0 2 5 m 0 1 ) ，反应o 5 h 。在搅拌下降至室温，再将溶液倒入冰中，并用氨水 中和至中性，抽滤，并用水洗。得4 一氨基3 ，5 二硝基吡啶粗产物3 0 9 ，甲醇重结晶。 ( 4 ) 2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶的v n s 胺化 以o 甲基羟胺盐酸盐为胺化剂的v n s 胺化 o - 甲基羟胺盐酸盐0 2 9 ( 2 5 m m 0 1 ) 和2 ，6 一二氨基3 ，5 一二硝基吡啶o 4 9 ( 2 m m 0 1 ) 溶解 3 0 m l d m f 中，搅拌至固体完全溶解，然后将混合物内滴加到t - b u o k0 9 5 9 ( 8 5 m m 0 1 ) 、 c u c l0 0 1 9 ( o 1 m m 0 1 ) 和7 m l d m f 的混合溶液中，室温反应2 4 h ，反应结束后加入5 0 m l 饱和n h 4 c l 溶液，搅拌5 m i n 后过滤，干燥，1 一甲基一2 吡咯酮重结晶得黄色固体0 3 9 9 ， 收率7 5 o 。 以盐酸羟胺为胺化剂的v n s 胺化 1 0 9k o h 溶解于1 0 0 m l 水中并用冰水浴冷却，依次加入l gn h 2 0 h h c l ，lg2 , 6 - 二 氨基3 ，5 - i f i 基吡啶，混合物在冰水浴温度下搅拌5 h ，过滤得黄色固体，水洗，1 甲基 吡咯酮重结晶，干燥称量为0 4 9 ，收率3 7 2 。 ( 5 ) 2 , 6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物的v n s 胺化 以o 甲基羟胺盐酸盐为胺化剂的v n s 胺化 o 甲基羟胺盐酸盐o 2 9 ( 2 5 m m 0 1 ) 和2 , 6 二氨基一3 ，5 二硝基吡啶氮氧化物 0 4 3 9 ( 2 m m 0 1 ) 溶解3 0 m l d m f 中，搅拌至固体完全溶解，然后将混合物滴加到t - b u o k 0 9 5 9 ( 8 5 m 0 1 ) 、c u c l0 0 1 9 ( 0 1 m m 0 1 ) 和7 m l d m f 的混合溶液中，室温反应2 4h ，反应 结束后加入5 0 m l 饱和n h 4 c i 溶液，搅拌5 m i n 后过滤，干燥，三氟乙酸重结晶得亮黄 色固体0 4 4 9 ，收率7 9 6 。 以盐酸羟胺为胺化剂的v n s 胺化 在冰水浴条件下将1 0 9k o h 溶解于8 0 m l 水中，依次加入l gn h 2 0 h h c i ，l g2 ，6 - 二氨基3 ，5 一二硝基吡啶氮氧化物，混合物在冰水浴温度下搅拌1 h ，过滤得黄色固体，将 所得固体溶于5 0 m l 水中搅拌1 2 h ，过滤得0 5 9 亮黄色固体，收率4 6 7 。 ( 6 ) 4 氨基3 ，5 二硝基吡啶的v n s 胺化 1 3 2 硝皋毗啶化合物的v n s 胺化反应硕i ：论文 l gn h 2 0 h h c l ，1 0 9k o h 加入到1 0 0 m l h 2 0 中，搅拌至固体溶解均匀，缓慢加入 1 94 一氨基一3 ，5 一二硝基吡啶，剧烈搅拌，冰盐浴反应3 h ，反应结束过滤，水洗，干燥得 o 4 9 黄色固体，收率3 7 。 2 2 结果与讨论 2 2 1 以盐酸羟胺为胺化剂 由于盐酸羟胺活性低，4 一氨基3 ，5 二硝基吡啶、2 ，6 二氨基3 ，5 二硝基吡啶及其氮氧 化物在n h 2 0 h h c l k o h h 2 0 胺化体系中的v n s 胺化反应均存在原料转化不完全、 目标化合物收率低的缺陷。 2 2 2o 甲基羟胺盐酸盐为胺化剂，氯化亚铜为催化剂 以过渡金属盐作为催化剂催化硝基芳烃的v n s 胺化反应近年来已有文献报道【3 8 , 3 9 ， 而且胺化产物的收率和选择性均得到显著的提高。本试验针对n h 2 0 h h c l k o h h 2 0 胺