（应用化学专业论文）药物中间体5甲氧基2萘满酮的合成研究.pdf

摘要 5 甲氧基2 萘满酮( 5 m 2 t ) 是一种重要的药物中间体。本文以1 , 6 二羟基萘 ( 1 ，6 o h ) 为原料经过甲基化合成l ，6 二甲氧基萘( 1 ，6 - o c h 3 ) ，再经b i r c h 还原反应 合成5 甲氧基2 萘满酮。主要结果如下： 1 , 6 o c h 3 的合成工艺：以硫酸二甲酯( m e 2 s 0 4 ) 作为甲基化试剂，分别采用水 溶剂和有机溶剂( 甲醇、乙醇、丙酮、石油醚) 作为反应介质，选择n a o h 溶液正 加和反加法，经加热，合成1 ，6 - o c h 3 。考察了m e 2 s 0 4 量、反应温度、反应时间、 n a o h 浓度、添加还原剂等因素对实验结果的影响，得到了1 ，6 - o c h 3 的较佳合成 工艺。 水溶剂法以n a o h 溶液反加法为佳，较好的反应条件为：2 0 0 9 l ，6 - o h ，0 5 m l 8 0 的水合肼，3 5 m lm e 2 s 0 4 ，7 5 m l3 0 n a o h 溶液，3 h 反应时间，温度为5 5 ，产品收率和纯度为：9 8 7 和9 4 0 6 。 有机溶剂法也以n a o h 溶液反加法为佳，较好的反应条件为：5 0 m l 甲醇溶剂 中，2 0 0 91 6 - o h ，1 o g 保险粉，3 0 m lm e 2 s 0 4 ，3 5 m l4 0 n a o h 溶液，4 h 反应 时间，温度6 5 ( 2 ，产品收率和纯度为：9 6 0 和9 7 6 5 。 以碳酸二甲酯( d m c ) 为甲基化试剂，采用水溶剂法和d m c 溶剂法，在常压 和高压条件下，添加多种催化剂，合成1 , 6 o c h 3 ，得到的产物收率和纯度都很 低，分别为1 5 7 和6 2 0 2 ，不适于工业化生产。 5 m 2 t 的合成工艺：以1 , 6 o c h 3 为原料，首先经过在无水乙醇中与金属n a 进行b i r c h 还原，再加入盐酸水解得到粗品5 m 2 t ；将其加入饱和亚硫酸氢钠溶液 中加成，再用碳酸钠分解，得到纯度较高的5 m 2 t 。考察了还原反应温度、时间、 药品用量、萃取工艺等因素对反应结果的影响，得到了较优的工艺条件：产物粗 收率和纯度为8 2 7 和9 5 0 6 。 关键词： 1 , 6 二羟基萘；1 , 6 二甲氧基萘；甲基化；5 甲氧基2 萘满酮；n a ； b i r c h 还原 a b s t r a c t 5 - m e t h o x y 2 一t e t r a l o n e ( 5 m 2 t ) i sa ni m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e i nt h i s p a p e r , 1 , 6 - d i m e t h o x y n a p h t h a l e n e ( 1 ，6 - o c h 3 ) w a sp r e p a r e df r o m1 , 6 一d i h y d r o x y - n a p h t h a l e n e ( 1 ，6 - o h ) b ym e t h y l a t i o n ，t h e nt h r o u g hb i r c hr e d u c t i o n ，5 m 2 tw a s s y n t h e s i z e d m a i nr e s u l t sa r ea sf o l l o w s ： t h es y n t h e s i s p r o c e s so f1 , 6 - o c h 3w a ss t u d i e dw i t hd i m e t h y l s u l f a t ea s m e t h y l a t i o nr e a g e n t s w a t e ra n do r g a n i cs o l v e n t s ( m e t h a n o l ，e t h a n o l ，a c e t o n e ， p e t r o l e u me t h e r ) a sar e a c t i o nm e d i u mw e r ei n v e s t i g a t e d ，r e s p e c t i v e l y n a o hs o l u t i o n w a sa d d e do ra n t i a d d e dt ot h er e a c t i o ns o l u t i o n i tw a si n s p e c t e dt h a tt h ef a c t o r s i n f l u e n c i n gt h er e s u l t so fe x p e r i m e n tt oo b t a i nt h eb e t t e rs y n t h e s i sp r o c e s si n c l u d e d t h ev o l u m eo fd i m e t h y ls u l f a t e ，t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，n a o hc o n c e n t r a t i o n ， r e d u c t a n ta d d i t i o n ，e t c a n t i - a d d i t i o no fn a o hs o l u t i o nw a sb e t t e ri nt h em e t h o do fw a t e rs o l v e n t s ，t h e b e t t e rc o n d i t i o n sa r e ：2 0 0 91 ，6 - o h ，o 5 m l8 0 o fh y d r a z i n eh y d r a t e ，3 5 m lm e 2 s 0 4 ， 7 5 m l3 0 n a o hs o l u t i o n ，3 hr e a c t i o nt i m e ，5 5 ，t h ey i e l da n d p u r i t yo fp r o d u c ti s 9 8 7 a n d9 4 0 6 a n t i - a d d i t i o no fn a o hs o l u t i o n a l s ow a sb e t t e ri nt h em e t h o do fo r g a n i c s o l v e n t s ，t h eg o o dc o n d i t i o n sa r e ：5 0 m lm e t h a n o l ，2 0 0 91 , 6 一o h ，1 0 9s o d i u m h y p o s u l f i t e ，3 0 m lm e 2 s 0 4 ，3 5 m l4 0 n a o hs o l u t i o n ，4 hr e a c t i o nt i m e ，6 5 ，t h e y i e l da n dp u r i t yo f p r o d u c ti s ：9 6 0 a n d9 7 6 5 t h e e x p e r i m e n t o f s y n t h e s i z i n g 1 , 6 一o c h 3i s s t u d i e dw i t h d i m e t h y l c a r b o n a t e ( d m c ) a sm e t h y i a t i o nr e a g e n t s ，w a t e rs o l v e n t sa n dd m cs o l v e n t sa sa r e a c t i o nm e d i u m ，r e s p e c t i v e l y ，i nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y s t si na t m o s p h e r i cp r e s s u r e a n dh i g hp r e s s u r e t h er e s u l t so ft h ey i e l d ( p u r i t y ) o f15 7 ( 6 2 0 2 ) a r en o tg o o d f o ri n d u s t r i l i z a t i o n t h es y n t h e s i sp r o c e s so f5 m 2 tw a ss t u d i e dw i t h1 , 6 一o c h 3a sr a wm a t e r i a l ， w h i c hw a sr e d u c e dw i t hs o d i u mi na l c o h o l ，a n dt h e nh y d r o l y z e di nt h i nh y d r o c h l o r i c a c i d t h ec r u d e5 m 2 tw a so b t a i n e db yt h i sw a y ；s a t u r a t e ds o d i u mh y d r o g e ns u l f l t e s o l u t i o nw a st h e na d d e dt ot h ep r o d u c t ，a n dt h e nd e c o m p o s e di nw a t e rb ya d d i t i o no f s o d i u mc a r b o n a t e t h eh i g h e rp u r i t y5 m 2 tw a si s o l a t e df r o mt h ed e c o m p o s i t i o n w a t e r t h er e l a t e dr e a c tc o n d i t i o n si n f l u e n c i n gt h ey i e l dw e r ea n a l y z e d ，f o re x a m p l e ， t e m p e r a t u r e ，t i m e ，d o s a g ea n de x t r a c t i o n ，i no r d e rt o g e tt h es u p e r i o rt e c h n i c a l c o n d i t i o n s t h ec r u d ey i e l da n dp u r i t yo f p r o d u c ti s8 2 7 a n d9 5 0 6 k e yw o r d s ：1 , 6 - d i h y d r o x y n a p h t h a l e n e ，1 , 6 一d i m e t h o x y n a p h t h a l e n e ，m e t h y l a t i o n ， 5 - m e t h o x y - 2 - t e t r a l o n e ，s o d i u m ，b i r c hr e d u c t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他入已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： ? 也蔓厶争 签字日期：少9 多年月歹日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解基注苤堂 有关保留、使用学位论文的规定。 特授权叁鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 比益山晕 i 签字日期：弘9 多年月罗日 鲁师签名3 灭 v 、 函l j 签字日期j 矗年己月3 日 b 7 第一章前言 第一章前言 5 甲氧基2 萘满酮( 简称5 m 2 t ) 是一种重要的药物中间体。其分子中5 位的 o c h 3 基可去甲基化断裂生成o h 基，2 位= o 基可被胺化为n h 2 或取代胺，发生 与之相关的成环或取代反应，且其饱和环上可进行成环反应。此类化合物的合成， 应用和生产等方面，国外进行了广泛的应用开发研究，并且美国、西欧、日本等 国已经有很多相关文献和专利报道，而国内对于5 m 2 t 的合成及其衍生物的合成 研究和生产的报道比较少。 由5 m 2 t 可合成以2 氨基5 羟基1 ，2 ，3 ，4 四氢化萘为主体结构的药物。在医 学上发现具有这类结构的化合物不仅针对拟交感神经产生作用，同时对多巴胺受 体也起作用。此外，5 m 2 t 的1 和3 位能发生取代和成环反应，合成苯并吲哚和 苯并喹啉类化合物，作为多巴胺和血清素受体激动剂。这些合成的化合物在医学 上用来治疗帕金森病、精神分裂症和神经类疾病，其中对帕金森病的治疗效果最 为明显，现已作为一类治疗帕金森病的重要药物之一。 国外已报道几种制备5 m 2 t 的方法，但由于合成原料来源不易，合成总收率 较低，或所用反应化学试剂较多，分离提纯不易、操作不便等等原因，工业化生 产较为复杂。因此，寻找合适的工业化生产5 m 2 t 的方法，研究经济合理的工艺 路线对促进该类药物中间体的工业化生产具有重要的指导意义。 本论文采用1 , 6 二羟基萘为原料，经甲基化反应生成1 , 6 二甲氧基萘，再经 过b r i c h 还原和水解合成5 m 2 t ，并进行提纯，通过h p l c 和g c 对中间体及目 标产品进行分析鉴定。研究了重要反应条件对产品收率及纯度的影响，并对以碳 酸二甲酯为甲基化试剂合成1 ，6 二甲氧基萘的工艺进行了初步探索。 第二章文献综述 第二章文献综述 2 1 帕金森综合症的治疗现状 2 1 1 帕金森概述 帕金森病( p a r k i n s o n sd i s e a s e ，p d ) 又名震颤麻痹( p a r a l y s i sa g i t a n s ) ，英国学者 j a m e sp a r k i n s o n 于1 8 1 7 年首先描述，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。 帕金森症病人的主要症状包括静止性震颤、肌肉强直、运动慢而少和姿势平衡功 能障碍。多数患者起病缓慢，且前述表现逐一出现，逐渐加重。症状多先从一 侧肢体出现，逐步扩展至对侧或全身。帕金森病具有一些典型的体征，如面具脸 ( 面部表情减少、呆板) 、慌张步态( 走路时小碎步且越走越快) 、小写症( 写字越 来越小) 、行走时上肢无前后摆动等。在疾病晚期，患者僵卧在床，生活完全不 能自理。6 0 岁以上人群中患病率为1 0 0 0 1 0 万，并随年龄增长而增高，两性分布 差异不大，发生在种族及地区上有很大差异，白种人发病率最高，其次是黄种人， 黑种人最低。 p d 的主要病变是纹状体黑质变性，但引起黑质变性的原因至今尚不清楚。 2 0 世纪6 0 年代，人们发现帕金森病病人脑内黑质纹状体中的多巴胺( d a ) 含量显著 减少，而给予d a 的前体左旋多巴( l d o p a ) 治疗后，病人的症状显著改善，因而认 为黑质纹状体内d a 的减少与本病的发生有着密切关系。正常情况下，黑质纹状 体中d a 能神经元和胆碱能神经元的功能维持平衡，使人体的肌张力和运动协调 功能保持正常。d a 能神经元随年龄的增长而减少，正常人减少的速度较慢。当 d a 能神经元减少5 0 ，d a 的分泌减少7 0 的时候，就会表现出帕金森病的症状。 鉴于p d 的病理生理主要是由于大脑黑质一纹状体系统中d a 能神经元进行性变 性，导致纹状体的主要运动区域中神经递质d a 的耗竭，所以治疗p d 的主要思路 是恢复大脑黑质一纹状体通路中d a 能神经递质，降低过高的胆碱能神经的活动 性，维持d a 能和胆碱能系统的平衡。 2 1 2 帕金森病的药物治疗 p d 是一种终身性疾病，迄今为止尚无根治的方法，一旦患病则需要终身治 疗。由于手术治疗价格昂贵而又有严格的手术指征，而基因治疗和干细胞治疗尚 处于研究阶段，因而药物治疗仍是目前治疗p d 的主要方法【2 1 。目前治疗常用的药 第二章文献综述 物有6 类 3 - - 1 0 1 ：l 、拟d a 类药物；2 、抗胆碱类药物；3 、d a 受体激动剂；4 、d a 降解酶抑制剂；5 、其它间接或直接激活d a 受体药物；6 、抗氧化药和细胞保护 剂。 2 1 2 1 拟d a 类药物 d a 不能透过血脑屏障，而它的前体物多巴易于透入。消旋的d l d o p a 也易得， 但d 型有骨髓毒，所以治疗p d 时给予d a 前体l d o p a 。自19 6 7 年左旋多巴胺( l - d o p a ) 问世以来，使帕金森病患者的生活质量明显改善、寿命延长、降低了死亡率。自 上世纪7 0 年代以来，我国已广泛开展了此项治疗，至今它仍是治疗p d 的最主要 最基本的药物。因为左旋多巴的不良反应，从1 9 6 9 年以后随着左旋多巴复合脱羧 酶抑制剂( 复方左旋多巴) 的研制成功，封闭外周脱羧，减少外周不良反应，从而 降低了左旋多巴4 5 的剂量，又提高了疗效，成为p d 药物治疗中的又一个里程碑。 l d o p a 结构如图2 1 所示 l 。d o p a 图2 - 1 左旋多巴的结构 2 1 2 2 抗胆碱类药 2 0 世纪6 0 年代，人们主要使用抗胆碱药物治疗p d ，这类药物的作用机制是 通过抑制纹状体内乙酞胆碱( a c h ) 能神经的活性和输出，使纹状体d a 和a c h 两类 递质系统保持相对平衡而发挥治疗作用。本类药物对改善肌张力优于震颤，而对 运动障碍作用甚微，适用于p d 早期和年龄小于6 0 岁的患者，对以静止性震颤和 僵直为主要症状者为首选药物。其副作用主要是视物模糊、口干、尿潴留、便秘、 青光眼发作等，最严重的副作用是精神症状和智能损害等，且容易发生于老年入。 所以，对老年患者在使用这类药物前，应确定患者是否有前列腺增生、青光眼和 是否有精神症状病史。 常用的抗胆碱药物品种很多，主要代表药物如：苯海索( b e n h e x 0 1 ) ，苯扎 托品( b e n z t r o p i n e ) ，卡马君( k e m a d r i n ) 等。结构如图2 - 2 所示： 第二章文献综述 。罟 2 1 2 3d a 受体激动剂 b e n 疵o p i n e k e m a d r i n 图2 2 抗胆碱类药物结构 7 0 年代后期，人们逐渐认识到l d o p a 的时效性和副作用，长期应用疗效下降 并可诱发多种运动障碍等，即“l d o p a 长期综合征。 治疗p d 的专家逐渐认识到d a 受体激动剂的优越性，早期使用d a 受体激动 剂可推迟“l d o p a 长期综合症”的出现，并可防止l d o p a 或其代谢产物损害d a 能细胞受体或迟滞病情发展。d a 受体激动剂早期与复方多巴合用，不仅能提高 疗效，减少复方多巴的用量，而且可减少或避免症状波动或运动障碍的发生，对 疾病后期用复方多巴治疗已产生症状波动或运动障碍者，加用d a 受体激动剂的 同时减少复方多巴的用量亦可减轻或消除这些症状。在疾病后期因黑质纹状体 d a 能系统缺乏多巴脱羧酶( d d c ) ，不能把外源性l d o p a 脱羧转化为d a ，此时用 复方多巴无效，若用d a 受体激动剂则可能有效。d a 受体激动剂单独应用有效， 但疗效不如复方多巴，一般主张与复方多巴联合应用。使用该药需从小剂量开始， 逐渐加大剂量直至获得满意疗效而不出现不良反应为止。 d a 受体激动剂的优点：l 、可以绕过变性的神经元，直接刺激d a 受体；2 、 多数不依赖内源性d a 及其合成酶的存在，可延长l d o p a 效果；3 、选择性激活d a 受体，在纹状体内其半衰期比l d o p a 长，有利于克服症状波动；4 、不产生游离 基团后潜在的毒性代谢产物，不损伤d a 神经元；5 、在肠道吸收和经过血脑屏障 的过程中，不存在与蛋白质或氨基酸发生传输竞争。也可以非胃肠道给药。 d a 受体激动剂的缺点：1 、单独应用控制症状不如l d o p a 类药物疗效显著； 2 、有的药物副作用也较多，4 0 6 0 患者出现程度不同的副作用，如消化道不 良反应和溃疡、直立性低血压、精神症状、红斑性肢痛、血管收缩作用、肺及腹 膜后纤维化及缩窄性心包炎等；3 、连续大量应用激动药可产生很多受体脱敏而 导致受体作用下调现象，所以单独应用受体激动剂3 5 年后也会出现疗效减退；4 、 费用较高。 常用的多巴胺受体激动剂分两类：1 、麦角碱类：如溴隐亭( 溴麦角陷亭， b r o m o c r i p i m e ) 、培高利特( 协良行，p e r g o l i d e ) 、麦角乙脲( l i s u r i d e ) ，卡麦角林 4 第二章文献综述 ( c a r b e r g o l i n ) 等；2 、合成的非麦角碱类：如阿扑吗啡( a p o m o r p h i n ) 和吡贝地尔( 泰 舒达，p i r i b e d i l ) ；合成的新型非麦角碱类d a 受体激动剂如：s k & f 1 0 1 4 6 8 a 、普拉 克索( p r a m i p e x 0 1 e ，派拉米苏) ，及其进入临床实验的罗替戈汀( r o t i g o t i n e ) 。 b r o m o e r i p t i n ep e r g o l i d c a r b e r g o l i n a p o m o r p h i n e p i r i b e d i l s k & f 1 0 1 4 6 8 a p r a m i p e x o lr o t i g o t i n e 图2 3 多巴胺激动剂类药物结构 由s c h w a r z 锘u 药公司和a d e r i s 制药公司共同开发的罗替戈汀( r o t i g o t i n e ) 是一 种非二氢麦角碱d 2 受体激动剂，化学结构为5 羟基2 氨基四氢萘的衍生物，其 对脑部尾状核上的d 2 受体有高度的亲和性，其作用是对d l 的1 5 倍。长期的研究发 现其对许多中枢神经和精神系统疾病有着治疗作用。目前已知的罗替戈汀对帕金 森病、腿多动综合症、精神分裂症、抑郁症等的治疗或症状改善以及预防性治疗 帕金森病均有良好的效果，特别是其对帕金森病的治疗和症状改善效果已经得到 了大量的动物模型研究和临床实验的证明。在使用动物离体组织和整体动物进行 的实验中，罗替戈汀均显示了良好的选择性d 2 受体激动作用，药效强于阿朴吗啡、 溴隐亭、培高利特等，但对口2 受体则仅有微弱的作用。罗替戈汀最初被制成口 服液，但后来发现该品经口服后，显示过高的清除率和相对短的有效期，难以达 到产生治疗效果的血药浓度或者需要频繁给药而难以实际应用，现已开发出罗替 戈汀透皮贴剂。 第二章文献综述 合成罗替戈汀的药物中间体2 甲氧基5 萘满酮是本文的研究的重点，将在下 文详细介绍其结构、功能及合成方法。 1 1 2 4d a 降解酶抑制剂 d a 有两个主要的降解酶即儿茶酚氧化甲基转移酶( c o m t ) 和b 型单胺氧化 酶( m a o b ) - c o m t 抑制剂通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持 稳定，增加左旋多巴的进脑量，延长左旋多巴的半衰期和生物利用度，减少症状 波动的发生。托卡朋( t o i c a p o n e ) 是c o m t 的特异性酶抑制剂，商品名为答是美 ( t a s m a r ) ，新一代抗p d 药物。1 9 9 7 年底该药在美国上市。该类药物与左旋多巴合 用可增强后者疗效，单独使用无效。 b 型单胺氧化酶( m a o b ) 抑制剂，可阻断多巴氧化代谢中氧自由基的形成， 提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的生物活性，拮抗神经元病理性凋亡 的发生，常用丙炔苯丙胺( d e p r e n y ) 又称司来吉兰( s e l e g i l i n e ) ，5 m g ，l 2 次d 。常 见副作用有兴奋、失眠、幻觉、妄想和胃肠不适。有胃及十二指肠溃疡、不稳定 高血压、心率失常、严重心绞痛或精神病患者须慎用。 t o l c a p o n e 图2 _ 4 托卡朋和司来吉兰的结构 2 1 2 5 其它间接或直接激活d a 受体药物 金刚烷胺( a m a n t a d i n e ) ，原先是抗病毒药，它促进d a 释放及阻碍d a 重摄取， 增2 n d a 在突触沟中浓度而改善症状。金刚烷胺可作为单一的短程治疗，其药效 强于抗胆碱药，弱于l d o p a ，一般可维持6 1 2 个月。本品的主要作用机制是加强 突触前合成和释放d a ，减少d a 的重摄取，尚有抗胆碱能的作用，与l d o p a 有协 同作用。常见的副作用有下肢网状青斑及踝部水肿，停药后水肿可逐渐消失。每 日剂量不宜超过2 0 0 m g ，通常早饭及午饭后服用，晚上服用可引起失眠。其结构 如图2 5 所示： 6 第二章文献综述 o n h 3 o i a m a n t a d i n e 图2 5 金刚烷胺的结构 2 1 2 6 抗氧化药和细胞保护剂 保护性治疗是近几年来随着对p d 病因的深入了解所提出的既要控制症状， 又要防止黑质纹状体d a 能神经元变性进一步加重的治疗策略，目前尚处于临床 试用和动物实验阶段。这类药物主要包括非酶系统的自由基清除剂和存在于植 物中的酶类抗氧化剂，报道较多的有维生素e ，c ，和厣胡萝卜素及超氧化物歧 化酶( s o d ) 等。此外，d a 受体激动剂通过减少l d o p a 的用量降低或避免氧化代 谢的产生发挥一定的神经保护作用，兴奋性氨基酸受体拮抗剂，神经营养因子 都被认为是有效的神经保护措施，其中神经营养因子被认为是具有较好的发展 前景。 2 25 m 2 t 2 2 15 m 2 t 的性质和应用 中文名称：5 甲氧基2 萘满酮 英文名称：( 5 - m e t h o x y - 2 t e t r a l o n e ) 化学结构式如下： o c h a 图2 - 65 m 2 t 的结构式 分子奇一c 1 1 h 9 0 2分子量：1 7 3 c a 物质索引：2 ( 1h ) - n a p h t h a l e n o n e ，3 , 4 - d i h y d r o 一5 - m e t h o x y c a 登录号：【3 2 9 4 0 1 5 1 】 理化性质：外观为浅黄色固体，熔点为：3 2 3 6o c ，闪点为： 1 1 0o c 5 甲氧基一2 - 萘满酮( 简称5 m 2 t ) ，是一种重要的药物合成中间体。分子中的 第二章文献综述 甲氧基可发生断裂生成o h ，进行o h 上的一些反应。此外，分子中的 c = o 基可 被胺化为一n h 2 ，可生成2 氨基5 甲氧基1 ，2 ，3 ，4 - 四氢化萘，在医学上发现以此 为主体结构的化合物不仅对拟交感神经产生作用，同时对多巴胺、血清素、口肾 上腺素和褪黑素受体也有作用。其中神经递质一多巴胺和血清素已经被证明与多 种中枢神经系统( c n s ) 障碍疾病一焦虑症、抑郁症、精神分裂症和帕金森综合症 有着很大的影响。 5 m 2 t 用来合成2 氨基5 甲氧基1 ，2 ，3 ，4 四氢化萘为主体的结构q 6 】如下图 所示。不少研究者以此为主体结构，合成了多种多巴胺受体激动剂衍生类药物， 如：m c d e r m e dj d 等人】合成了5 羟基2 ( - - n - 丙氨基) 四氢化萘，由s c h w a r z 制药公司和a d e r i s 制药公司共同开发的罗替戈汀，合成5 - 羟基2f nn 丙烷基 - n ( 2 噻吩基) 氨基) 四氢化萘，v e n k a t e s a l ub a k t h a v a c h a l a m 等人l l5 】合成5 羟基 2 州苯乙基- n 正丙基) 氨基四氢化萘和5 羟基2 ( _ - - - - n 苯基) 氨基四氢化萘，等 等，这些化合物的衍生物不仅针对拟交感神经产生作用，同时还对多巴胺受体起 作用，主要用作d 2 受体激动剂。 ( a ) ( 1 ) p h c h 2 n h 2 ，p - t s o h h 2 0 ，t o l u e n e ；( 2 ) p t 0 2 ，h 2 ，m e o h ；( 3 ) p d - c ( 1 0 ) ，h 2 ，m e o h ；( b ) r n h 2 ，n a b h 3 c n ，a c o h ，m e o h ；( c ) r n h 2 ，n a b ( o a c ) 3 h ，h o a c ，1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ；( d ) r 2 n i - i ，n a b h 3 c n ，a c o h ，m e o h ；( e ) r 2 n h ，n a b ( o a c ) 3 h ，h o a c ，1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n c ；i f ) r x ， k 2 c o s ，c h 3 c n ；( g ) ( 1 ) r c ( o ) x ，e t 3 n ，c h 2 c 1 2 ；( 2 ) l 认1 1 - t 4 ，e t 2 0 ；( h ) a r c h 2 c o o h ， ( c h 3 ) 3 n b h 3 m a r k u sb a n z i g e r 1 7 1 等人合成了6 甲氧基1 正丙基1 ，2 ，3 , 4 ，4 a ，5 ，1 0 ，1 0 a _ 八氢苯 并【g 】喹啉- 3 一羧酸甲酯衍生物，可作为多巴胺受体激动剂。 8 第二章文献综述 l d a ( 1 i t h i u md i i s o p r o p y l a m i d e ) n i k o st a g m a t a r c h i s 等j k 1 8 1 合成1 ，2 ，3 ，4 4 a ，5 ，6 ，10 b 一八氢苯并 f 】喹啉类衍生物。 作为多巴胺d 2 受体激动剂，可治疗精神分裂症和早发性痴呆症。 口。口d 土 o c h 3o c h 3 锣锣上帮 ( a ) p y r r o l i d i n e ，p - t s o h ；( b ) a c r y l a m i d e ，t h e nh 2 0 ，a c o h ；( c ) e t 3 s i h ，t f a ( t 1 i f l u o r o a c e t i ca c i d ) ；( d ) l i a i h 4 ；( e ) a l k y lb r o m i d e ；( f ) h b r , 4 8 c h i u - h o n gl i n 等人【1 9 1 合成了2 ，3 ，3 a ，4 ，5 ，9 b 六氢1 h 苯并 f 吲哚类衍生物，作为 多巴胺和血清素受体激动剂，可用于治疗一些精神病和神经学病症，如精神分裂 症、帕金森综合症和药物成瘾症。 9 豢。 第二章文献综述 o c f i a o - 厂c 啪 妒队 6 c h 3 6 c 蕊拶r誓炒r ( a ) l d a ，b r c h 2 c 0 2 m e ，t h f ；( b ) a l l y l a m i n e ，n - p r o p y l a m i n e ，o r ( a m i n o m e t h y l ) c y c l o p r o p a n e ， h o a c , n a c n b h 3 ，t h f m e o h ；( c ) l a h ( 1 i t h i u ma l u m i n u mh y d r i d e ) t h f , ；( d ) h 2 ，p d c ， m e o h ；( e ) p h 2 p h ( d i p h e n y l p h o s p h i n e ) ，n - b u l i ，1 r i 正；( f ) 4 8 h b r , a 2 2 25 m 2 t 的合成 5 m 2 t 有其结构的特殊性，合成方法有多种。关于5 m 2 t 的合成已经有很长 的历史。目前已知比较早的关于该类化合物合成的文献纪录是由j o h nw c 掣2 0 j 于 19 4 2 年在j o u m a lo fc h e m i s t r ys o c i e t y ) ) 上发表的由p 萘酚及一些相似物的转 化来制备d 四氢萘酮，并取得了6 3 的收率。其后的几十年里，又有许多科学 家，尤其在国外有不少学者已经对该类化合物的合成进行过深入的研究，相继发 表了很多关于该物质合成的文章及专利文献，但目前国内还未有相关化合物研究 的文献报道，工业化生产也较少。 查阅相关文献，可总结出有以下几条合成路线 2 2 2 1 由重氮酮制备1 2 1 1 分解 ( 1 ) 酸性重捧 ( 2 ) 该工艺主要由分解成环、再酸性重排而得到5 m 2 t ，具体条件为： l o 第二章文献综述 ( 1 ) 分解：将含有2 9 粗品重氮酮的5 0 m l - 氯甲烷溶液，滴加入沸腾的含有 2 0 m g 乙酸铑的5 0 0 m l - - 氯甲烷溶剂中，当停止放出气体后，溶液冷却，用 2 x1 0 0 m l 的水洗涤，再用10 0 m l 碳酸氢钠水饱和溶液洗涤，用m g s 0 4 干燥，然后 蒸干溶剂。得到的棕色油状物中间体( 1 6 5 9 ，收率9 4 ) ，经核磁谱图测定为4 一 甲氧基一3 ，8 a 二氢莫1 ( 2 h ) 酮。 重排：将l m l _ = 氟乙酸加入含有8 0 0 m g 粗品4 甲氧基3 8 a 二氢奠 1 ( 2 h ) 酮的l o o m l - - 氯甲烷中，酸化。溶液颜色变深，在室温搅拌3 0 分钟后， 溶液用3 x 5 0 m l 的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，m g s 0 4 干燥，然后蒸干溶剂。油状物 经色谱柱提纯，得到5 0 0 m g5 m 2 t ，收率6 3 。 该方法总收率约为9 4 x 6 3 = 5 9 ，收率不太高。原料重氮酮来源有困难， 不利于大量生产。用乙酸铑为催化剂，若不能多次重复使用则价格较贵，而且所 得的产品需用柱色谱提纯，工业放大有成本高，且不易操作等问题。 2 2 2 2 由邻羟基苯甲醛制备 该方法由邻羟基苯甲醛经甲基化、与丙二酸反应、n a h g 齐还原、重氮酮化、 再酸性成环而合成5 m 2 t t 2 2 】。基本工艺为： ( 1 ) 将2 5 o g ( 约2 0 0 m m 0 1 ) 的邻羟基苯甲醛加入到9 2 m l8 5 的氢氧化钠中， 经搅拌配成溶液后，加入硫酸二甲酯1 6 m l ，保持温度在4 0 - - - 4 5 ，随后补加 8 5 的氢氧化钠溶液4 6 m l 和硫酸二甲酯l l m l 。溶液冷却并以一般方法处理得 到2 甲氧基苯甲醛2 2 3 9 ，收率8 0 。 叹c h o顶c h o 。 s o c l 2 c 6 h 6 加热 c h 2 n 2 醚0 c ( 4 ) n “h g ) n a o h 溶液 室温( 3 ) c h 2 ( c o o h ) 2c s h 5 n c 5 h t i n 加热( 2 ) ( 2 ) 按文献中的标准方法，可将1 0 0 9 ( 5 勺7 0 m l ) 的2 甲氧基苯甲醛转化成粗 品2 甲氧基苯乙烯酸1 0 o g ，收率7 7 ，粗品可以通过结晶提纯2 - 甲氧基苯乙烯 酸，该物质无色，发光，呈颗粒状晶体。 第二章文献综述 ( 3 ) 搅拌溶解在5 0 m l ，1 0 氢氧化钠中的9 0 9 ( 约5 0 m m 0 1 ) 的2 一甲氧基苯乙 烯酸溶液，钠汞齐( 由5 9 钠与1 3 0 9 水银制备) 以少量分批加入。混合物搅拌3 h 后静置过夜。过滤掉水银，反应混合物经普通方法处理后得到9 0 9 的3 ( 2 甲氧 基) 苯基丙酸，收率9 9 ，进一步结晶生成较纯的3 ( 2 甲氧基) 苯基丙酸，无色， 颗粒状晶体。 ( 4 ) 根据上面描述的方法，5 0 9 ( 约3 0 m m 0 1 ) 的3 一( 2 一甲氧基) 苯基丙酸可以制备 5 3 2 9 ，收率9 4 的重氮酮，并通过中性氧化铝的色谱法提纯。 ( 5 ) 在氮气保护下，将重氮酮的无水二氯甲烷溶液5 m l 逐滴加入到充分搅拌 和冷却的三氟乙酸中( 1 5 。c ) 。溶液搅拌3 0 m i n ，溶剂和过量的三氟乙酸在真空中 被蒸出，残渣通过碱性氧化铝色谱柱提纯得到产物5 m 2 t1 4 0 m g ，收率1 3 。 该方法的原料为邻羟基苯甲醛，来源较广泛，然而总收率为7 。5 ，产率极 低，如工业化生产的话经济效益差，而且整个反应过程中所用的化学试剂多，造 成中间产物较难分离，最后一步的成环反应在1 5 进行，工业化实施较困难。 2 2 2 3 由5 甲氧基1 萘满酮合成 方法一 b h c h 2 c 1 2 室温 环氧化5 5 h m g b r 2 n 2 i 甲差 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i d 回流3 h ，异构化 该方法为美国专利u s4 7 4 9 7 9 1 【2 4 j 介绍的方法，由5 甲氧基1 萘满酮经 n a b i - h 在乙醇中还原、甲苯中加热脱羟基、环氧化、再异构化。详细过程为： 7 5 0 95 甲氧基1 萘满酮溶解在乙醇中，在室温下加入8 0 5 9 的硼氢化钠。 反应混合物加热到4 0 ，保持3 5 h ，然后冷却到室温，并在2 0 - - 一2 6 与1 2 0 m l 的2 m o l l 的盐酸反应。然后反应物真空浓缩并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸 钠干燥并蒸发。通过正己烷重结晶之后的残余物l ，2 ，3 ，4 四氢5 甲氧基1 萘酚， 熔点为7 8 5 7 9 。 5 1 0 9 的l ，2 ，3 ，4 四氢5 甲氧基1 萘酚在1 7 1 m l 甲苯中与4 0 9 的对甲基 苯磺酸煮沸两小时，通过水分离器共沸脱水。反应混合物用2 0 0 m l 饱和碳酸钠 争一 第二章文献综述 溶液和2 x 2 0 0 m l 的水洗涤。甲苯相用硫酸钠干燥并真空蒸馏，残余物为粗品7 ，8 二氢1 萘基甲基醚。获得的粗品通过6 0 0 9 的硅胶色谱提纯( 粒径0 2 , - - - 0 5 m m ) 。 以正己烷洗涤的7 ，8 二氢1 萘基甲基醚不用进一步提纯而可以直接进行下一步 处理。用球形管蒸馏出的一份样品，沸点l1 0 c 0 0 5 m m h g 。 将3 6 97 , 8 二氢1 萘基甲基醚溶解在6 0 0 m l 二氯甲烷中的溶液逐滴加入 到5 0 3 9 溶于8 0 0 m l0 , - , 5 - ( 2 - 氯甲烷中纯度8 5 的问氯苯甲酸中。混合物随后 在室温下搅拌5 5 h ，然后用6 x 2 0 0 m l 的5 的氨水洗涤。水相用3 0 0 m l 二氯甲 烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥后浓缩。由此获得的产物在没有先前提纯下 溶解在8 0 0 m l 甲苯中。在室温及氮气保护下，向该溶液逐滴加入事先刚准备好 的溴化镁溶液。混合物随后在室温下搅拌1 h 。乙醚真空蒸干，继而用2 l 的甲苯 溶解。获得的溶液回流沸腾3 h ，然后冷却至室温，用3 2 0 0 m l 的冷水洗涤，水 相用3 0 0 m l 甲苯萃取，有机相合并，经硫酸钠干燥后浓缩。粗品残渣5 m 2 t 用 5 0 0 9 硅胶提纯( 粒径0 2 0 5 m m ) 。用甲苯洗涤的产物在球形管中蒸馏来进一步 提纯，熔点为3 7 5 3 8 5 。 该工艺除个别反应条件需要氮气保护或真空蒸馏外，其他方法并不复杂。但 仍需改进工艺，更适于工业生产，而且原料5 甲氧基1 萘满酮的来源困难，价 格也高，工业化成本不合算，反应步骤也较多，总收率低。 方法二 。，c 炼。 该方澍2 5 】与上述方法一原料相同，过程、方法相近。 将硼氢化钠0 3 8 9 ，( 10 m m 0 1 ) 以少量、分批的形式加入到正在磁力搅拌的 溶于9 5 7 , 醇( 5 0 m l ) 的5 甲氧基1 萘满酮( 2 0 m m 0 1 ) 中。一当加料完成后，加热回 流反应1 5 m i n 后冷却。加入水( 5 0 m l ) 并减压蒸出乙醇。产品加入苯( 2 x 7 5 m l ) 萃 取，经硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至l o o m l 。对甲基苯磺酸( 1 0 , - - - , 2 0 m g ) j j n , y k 到苯 溶液中，溶液在回流温度下加热并与蒸出的水共沸，直到t l c 分析表明羟基中 间体完全脱水成烯式中间体。烯式中间体的苯溶液用5 的碳酸氢钠( 2