（应用化学专业论文）一锅法合成2芳基喹唑啉化合物的反应研究.pdf

摘要 喹唑啉化合物大多都具有生物活性，因而得到广泛地应用。喹唑啉衍生物也 存在于一些具有生物活性的天然产物中，它们为药物设计及功能材料提供了基本 骨架。虽然文献中已报道了很多合成2 芳基取代喹唑啉衍生物的方法，然而这些 方法存在很多不足，如需要多步反应、苛刻的反应条件、特殊试剂或者反应收率 很低等。因此有必要寻找构造2 芳基取代喹唑啉衍生物的新方法。本文工作开发 了一种新的一锅法合成2 芳基取代喹唑啉衍生物的方法。即：将邻氨基苄胺与芳 香醛反应先生成2 芳基1 ，2 ，3 ，4 四氢喹唑啉，接着用二氧化锰氧化合成2 芳基喹 唑啉衍生物。 通过对溶剂、氧化剂种类及用量等对反应影响的条件筛选，获得了一种优化 的合成2 芳基取代喹唑啉的反应条件。实验结果表明：对于2 芳基取代的四氢 喹唑啉转化为相应的2 芳基喹唑啉的反应，活性二氧化锰是一种高效的氧化剂。 当邻氨基苄胺和带吸电子或弱供电子的芳香醛反应合成2 取代喹唑啉化合物时， 能得到较好的一锅煮产率。本文合成2 取代喹唑啉衍生物的方法由于原料易得、 反应条件温和、目标产物易分离、产率高等优点，具有很强的工业化应用的优势。 关键词：2 取代喹唑啉衍生物；二氧化锰；一锅法； 氯仿 a b s t r a c t m a n yq u i n a z o l i n ed e r i v a t i y e sh a v ew i d e s p r e a da p p l i c a t i o n sb e c a u s eo ft h e i r b i o l o g i c a la c t i v i t y q u i n a z o l i n ed e r i v a t i v e sa r ei m p o r t a n tc o n s t i t u e n t so fb i o l o g i c a l l y a c t i v en a t u r a lp r o d u c t sa n dp r o v i d eab a c k b o n ef o rd e s i g n i n gp h a r m a c o l o g i c a l l y u s e f u ld r u g sa n df u n c t i o n a lo r g a n i cm a t e r i a l s a l t h o u g hm a n ym e t h o d sf o rp r e p a r i n g 2 - a r y l q u i n a z o l i n e sa r ea v a i l a b l e ，t h er e p o r t e dp r o c e d u r e se i t h e rr e q u i r em u l t i - s t e p p r e p a r a t i o n sf r o ms p e c i a lr e a g e n t s r e a c t a n t so rs u f f e rs e v e r el i m i t a t i o ns u c ha st e d i o u s e x p e r i m e n t a lp r o c e d u r ea n dv e r yp o o ry i e l d s t h e r e f o r ean e w a l t e r n a t i v er o u t ef o rt h e s y n t h e s i so f2 - a r y l q u i n a z o l i n e sn e e d st ob ee x p l o r e d i nt h i sw o r k ，an o v e l ，o n e p o t p r o c e d u r ef o rs y n t h e s i z i n gav a r i e t yo fq u i n a z o l i n ed e r i v a t i v e sh a sb e e nd e v e l o p e d 2 - a r y l 一1 ，2 ，3 ，4 - t e t r a h y d r o q u i n a z o l i n e s ，w h i c h w e r ep r e p a r e db yc o n d e n s a t i o no f 2 - a m i n o b e n z y l a m i n ea n da r o m a t i ca l d e h y d e s ，w e r eo x i d e z e dw i t hm n 0 2 t of o r mt h e q u i n a z o l i n e s b ys c r e e n i n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n ss u c ha ss o l v e n t s ，o x i d a n t se t c ，a no p t i m i z e d r e a c t i o nc o n d i t i o nf o rc o n s t r u c t i o n2 - a r y l q u i n a z o l i n e sw a so b t a i n e d t h er e s u l t s i n d i c a t e dt h a ta c t i v i t e dm a n g a n e s ed i o x i d ew a sa ne f f e e t i v eo x i d a n tf o r t h e t r a n s f o r m a t i o nf r o m2 - a r y l - 1 ，2 ，3 ，4 一t e t r a h y d r o q u i n a z o l i n e st o t h ec o r r e s p o n d i n g 2 - a r y l q u i n a z o l i n e s g o o dy i e l dw e r ea c h i e v e dw h e n2 - a m i n o b e n z y l a m i n e sr e a c t e d 、析t ha r o m a t i c a l d e h y d e s w h i c hc o n t a i ne l e c t r o n w i t h d r a wo r w e a k e l e c t r o n - d o n a t i n gs u b s t i t u e n tg r o u p s s i n c et h i ss y n t h e s i sp r o c e d u r eh a sm a n ym e r i t s s u c ha sr e a d i l ya v a i l a b l er e a g e n t s ，h i g hy i e l d s ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，e x t r e m e l y s i m p l ep u r i f i c a t i o np r o c e d u r e s ，t h i s m e t h o ds h o u l d p r o v i d eq u i c ka c c e s s t o 2 - a r y l q u i n a z o l i n e si ni n d u s t r i a l i z a t i o n k e yw o r d s ：2 - a r y l q u i n a z o l i n e s ；m a n g a n e s ed i o x i d e ；o n e p o t ；c h l o r o f o r m h 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作 的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示谢意。 学位论文作者签名：裔灰 签字日期： 学位论文版权使用授权书 乡月多9 日 本学位论文作者完全了解江西师范大学研究生院有关保留、使用 学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权江西师范大学研究生院 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：夕钰易 签字日期：矽7 年f 月护日 导师签名：彭砂 签字日期：矽毋厂月弓秒日 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 1 1 概要 第一章前言 喹唑啉类化合物是一类重要的药物中间体，喹唑啉环1 ( 图1 1 ) 广泛存在 于一些重要天然生物碱的结构骨架中【1 1 。2 0 0 2 年刘云海等报道在中草药板蓝根的 提取物中发现有喹唑啉酮类化合物【2 】。各种取代的喹唑啉衍生物在医药和农药等 方面表现出良好的生物活性【3 j 。2 芳基取代的喹唑啉类衍生物是二氢叶酸还原酶 抑制剂【4 】，因而在抗肿瘤，抗菌，抗疟【5 。8 1 ，抗高血压【9 o l ，抗h i v 方面都显示 出优良的生物活性【1 1 1 ，4 苯胺喹唑啉类衍生物对表面因子受体或表面因子受体酪 氨酸激酶( e g f r - t k ) 有抑制作用，从而表现出抗前列腺癌、肺癌、胃癌和胆 癌等的作用【1 2 。1 3 】。由于喹唑啉类化合物在医药方面独特的生物活性，因而在杂环 化学、组合化学等领域被广泛研究。自1 9 0 0 年第一次报道喹唑啉化合物以来【1 4 j ， 有关喹唑啉类化合物的文献报道共有7 0 0 0 多篇，其中中国专利1 7 0 多篇，国外 专利3 0 0 0 多篇( 美国专利5 2 0 篇) 【l 引。 目前有很多具有良好生物活性的喹唑啉类衍生物被成功合成并得到应用【1 6 j 。 1 9 9 2 年a c h a r ir 等【l7 】报道合成了喹唑啉化合物盐酸特拉唑嗪( t e r a z o s i n ) 2 ( 图 1 1 ) 并用于治疗良性前列腺增生和肥大，盐酸特拉唑嗪作为a 肾上腺素受体阻 滞剂，在心血管疾病的防治中也占据较重要地位，可预防动脉粥样硬化和冠心病， 除此之外还可作镇静催眠药【1 8 】。1 9 9 6 年t o u r o u t o g l o u 等报道合成了喹唑啉类化 合物雷替曲塞( r a l t i t r e x e d ，商品名：拓优得) 3 ( 图1 1 ) ，它对治疗结肠直肠癌、 乳房癌、胰腺癌等有良好的疗效【1 伽。2 0 0 1 年e i s h a r i e f 等【1 9 珈】报道合成了具有 抗微生物和抗真菌活性的喹唑啉化合物4 ( 图1 1 ) 。2 0 0 3 年高效抗癌药物吉非替 尼( i r e s s e a ) 5 获f d a 批准并在美国上市( 图1 1 ) ，它通过干扰把正常细胞转化 成癌细胞的分子信号而起作用，由于它不损害正常细胞、不产生常规化疗中的副 作用，因此吉非替尼被称为“聪明的药物 ，它的问世也标志着“魔术子弹”型 癌症治疗药物时代的开始【2 1 1 。农药方面，喹唑啉类化合物也表现出很好的生物活 性。喹唑啉肟醚类化合物具有抗烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒的活性及抗植物病 菌活性1 2 2 1 。进入八十年代，喹唑啉类农药相继出现并商品化。由美国d o w - e l a n c o 公司( 陶氏益农公司) 合成了喹螨醚6 ( 图1 1 ) ，它是一种高效杀螨剂；2 0 0 0 年 d o w s o n 等合成了氟喹唑7 图1 1 ) ，它是一种广谱的内吸性杀菌剂，对麦角甾醇 的生物合成有良好的抑制作用b 3 。 硕士毕业论文 在材料学方面，四氢喹唑啉衍生物因具有非中心对称结构，且具有较大的共 轭体系，所以常被用来制备有机非线性光学材料和有机小分子探针口4 1 。 5 4 ；： 8 1 1 o h loi h 。蒂科占n 0 。 3 o c h 6 n h 2 o | i o h c l o 2 c h 七 s r 24 图1 1 h n 颀三 5 7 c 1 22 一取代喹唑啉类化合物的常用合成方法 2 取代喹唑啉化合物的合成方法很多，可以分为：直接闭环合成法；还原法， 即通过先合成喹唑啉酮，再由喹唑啉酮还原生成喹唑啉化合物；氧化法，即先合 成1 ，2 ，3 ，4 四氢一2 取代的喹唑啉，再用不同的氧化剂氧化1 ，2 ，3 ，4 - 四氢- 2 一取代喹唑 啉生成2 取代喹唑啉化合物；偶联法，即先用不同的方法合成喹唑啉坏，再通过 偶联反应在喹唑啉环的c 2 位接上不同的取代基合成2 取代喹唑啉化合物；光化 学反应法，即通过光化学重排反应生成2 取代喹唑啉化合物；微波法等。在实际 反应中这些方法经常相互结合使用。为了更清晰地总结合成2 取代喹唑啉化合物 的各种方法，根据合成原料的不同可以将合成2 取代喹唑啉化合物的方法分为五 类：( 1 ) 以邻位取代的芳香醛或芳香酮为原料合成2 取代喹唑啉； ( 2 ) 以苯胺 为原料合成2 取代喹唑啉；( 3 ) 以2 氨基苄胺为原料合成2 取代喹唑啉； ( 4 ) 喹唑啉环的c 2 位衍生法合成2 取代喹唑啉；( 5 ) 以其他原料合成2 一取代喹唑 啉化合物。 q 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 1 2 1 以邻位取代芳香醛或芳香酮为原料 1 9 9 9 年，h i y o s h i z ok o t s u k i 等【2 5 】报道用脒类和氰基或硝基活化的邻氟苯甲 醛进行缩合反应，得到各种2 取代喹唑啉衍生物。邻氟苯甲醛8 首先和脒类化 合物9 反应生成亚胺中间体1 0 ，接着在氟取代的碳原子中心进行分子内亲核芳 香取代反应( s n a r ) 生成2 取代喹唑啉化合物1 1 ( s c h e m e1 1 ) 。但此反应需 要氰基和硝基等特殊基团活化，因此其应用受到一定的限制。 x 。f h 。+ h n y n h r 2 h c 昔 x 8 8 a b ：x x ：= c n 。n 2 耋量a ：窭r = 星p - e 晶t c 龌6 h 4 蛊h 4 9 d ：r = p 一( p - f c 6 h 4 ) c 6 h 4 9 e ：r = p - b r c 6 h 4 l 9 f ：r = c 4 l _ 9 i r。 s n a r 毫每 h 亡对n - - - - - - - - - - - - - - - l x v 给髟n 1 0 2 0 0 8 年，c u b i l l o 等【2 6 1 报道2 氨基苯乙酮1 2 和盐酸苯羟铵盐1 3 在吡啶中反 应生成羟亚胺1 4 ，接着羟亚胺1 4 和醛或酮反应生成亚胺1 5 ，然后在氯化锌作催 化剂条件下，利用微波加热发生自由基反应，生成4 甲基2 取代喹唑啉1 8 ( s c h e m e1 2 ) 。从化合物1 4 到最终产物4 一甲基一2 一取代喹唑啉1 8 的总产率为 7 1 9 1 。此反应对底物适应性强，脂肪醛和芳香醛都可以反应。 1 21 3 z n c l 2 ，p h m e ，e m i m p f 6 m wp h m e 1 6 h 1 4 s c h e m e1 2 o r 八h 1 5h 1 8 r 1 e r b a 等阳报道醛经过三步合成2 芳基喹唑啉2 3 。反应第一步醛1 9 先与 1 ，4 氮氧六环( m o r p h o l i n e ) 在甲苯溶剂中反应生成亚胺化合物2 0 ，接着和芳基 硕士毕业论文 叠氮化合物2 1 进行3 加2 环加成生成三恶唑啉2 2 ，然后用氨水和乙醇加热 到1 5 0 或者在醋酸铵和甲苯中回流得到2 芳基喹唑啉化合物2 3 ( s c h e m e1 3 ) 。 r i 八c h o 1 9 1 9 ar i = e t 1 9 br i = m e 19 cr 1 = c h 2 p h 19 dr 1 _ c 1 0 h 2 1 一n c o r 2 2 z 2 2 2 3 ar i = e t ，r 2 = h ，r 3 = n 0 2 2 2 2 3 br i = m e ，r 2 = h ，r 3 = n 0 2 2 2 2 3 cr 1 = c h 2 p h ，r 2 = h ，r 3 = n 0 2 2 2 ，2 3 dr 1 _ c 1 0 h 2 1 ，r 2 = h ，r 3 = n 0 2 2 2 2 3 er i = e t ，r 2 = p h 。r 3 = c i r 2 n 3 2 1ar 2 = h r 3 = n 0 2 2 1 br 2 = p h ，r 3 = c i 2 4 ar i = 2 4 br i = 2 3 反应条件i ) m o r p h o l i n e ，m e p h ，r t ；i i ) m e p h ，r e f l u x ；i i i ) n h 3 ，e t o h ，15 0 。oo r m e c o o n i - h ，m e p l l ，r e f u x s c h e m e1 3 r 2 s c h o f i e l dk 等【2 8 】报道用邻酰胺基苯甲酮化合物2 5 和醋酸铵氨水溶液反 应，生成4 苯基2 取代喹唑啉类化合物2 6 ( s c h e m e1 4 ) 。但这种方法得到的 产物分离困难，产物收率低于2 0 。产率低的主要原因是酰胺活性太低。 p h o u c i r o r 2 5 s c h e m e1 4 - 4 a m m o l a r 八y 2 刚 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 a l b e r ta 等【2 明为了制得抗菌药物8 羟基4 甲基喹唑啉也采用了上述反应 来合成喹唑啉化合物。此方法先用2 氨基3 甲氧基苯甲酮2 7 与甲酸乙酸酐反 应得到2 甲酰胺3 甲氧基苯甲酮2 8 ，再加入醋酸铵氨水溶液反应得到产率为 5 0 的8 甲氧基4 甲基喹唑啉2 9 ( s c h e m e1 5 ) 。 o m e 2 7 o o i i l l c h 3 c - - o - - c h o m e 2 8 s c h e m e1 5 n h 3 o m e 2 9 这种方法的种变型是通过邻酰基苯胺和醋酸钠加热到1 6 0 以上反应 3 0 - 3 1 】，接着用二价汞的e d t a 络合物脱氢或用碱性的铁氰化钾芳构化【3 2 1 。这些 方法遭遇严格的条件限制并且收率很低【3 引。 m o t o h i r oa k a z o m 等【3 4 j 报道用邻硝基苯甲酮3 0 和甲酰胺在钯的络合物催 化下，高压下通入一氧化碳，并添加路易斯酸作助剂，最后得到4 取代喹唑啉化 合物3 1 ( s c h e m e1 6 ) ，但其产率很低，只有1 8 4 6 。 r 1 r + h 2 n v o hp d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，m o c l 5 c o s c h e m e1 6 r 1 3 1 1 2 2 以苯胺为原料 苯胺为原料生成喹唑啉类衍生物一般有两条路线。一是苯胺先转化成亚胺， 再关环得到2 取代喹唑啉化合物；另一条路线苯胺是先通过酰化得到酰胺，再 关环得到2 ，4 二取代喹唑啉化合物。 1 9 7 6 年，d r a c h 等【3 5 】报道用苯胺和化合物3 2 在三乙胺和四氢呋喃中反应， 接着用硫酸处理得到2 芳基取代喹唑啉化合物3 3 ( s c h e m e1 7 ) 。 x 洲2 + c l i c l 2 , e ll i c l c n 2 c r 3 2 1 t h f n ( c 2 h s ) 3 ，4 - 10 h 2 h 2 s 0 4 s 2p h , p - c l c 6 h 4 , p 。0 2 n c 6 h 4 ，p - m e c e h 4 y i e l d ：2 3 5 9 x = h 。f 。m e 。m e o s c h e m e1 7 训 硕士毕业论文 2 0 0 7 年，f e r r i n is 等1 3 6 j 报道以苯胺为原料先酰化得到酰胺化合物3 4 ，然 后在汞紫外光照射下发生f 1 i e s 重排得到邻氨基苯酮化合物3 5 ( s c h e m e1 8 ) ， 接着酰化得到酰胺化合物3 6 ，然后加入甲酸铵在微波条件下加热到1 5 0 反应环 化生成2 ，4 二取代喹唑啉化合物3 7 ( s c h e m e1 9 ) 。这个反应的机理是甲酸铵在 微波下分解生成氨气，氨气和化合物3 6 反应生成亚胺3 8 ，再经过亲核反应成 环生成2 , 4 二取代喹唑啉化合物3 7 ( s c h e m e1 1 0 ) 。 r r ，9 r o n h 2 r 2 八c i h c 0 2 n h 4 j m w n h 3 r 3 r 1 r 1 q n 员r ：羔r ， h 2 4 4 8 h o 3 43 5 y i e l d ：5 5 - 6 6 1 6 e q h c 0 2 n h 4 m w ( 15 0 w ) r 3 1 5 0 ，7b a r ，4 - 1 6 m i n s c h e m e1 9 r 1 r 3 y i e l d ：5 1 7 8 3 7 s c h e m e1 1 0 s t e f a nk r o b e v 等【3 7 1 报道化合物3 9 为起始原料，先与d m f a ( n ，n 二甲基 缩醛) 反应以高产率8 5 9 9 得到化合物4 0 ，接着在多聚磷酸( p p a ) 作用下加 热关环生成2 取代喹唑啉化合物4 1 ( s c h e m e1 1 1 ) 。 土h心川“矿 m 要 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 r 2 9 n 3 9 - ( c h 3 ) 2 n h h 2 ( c 2 h s o ) 2 c h - n ( c h 3 ) 2 ( d m f a ) p p a ，3 0 m i n ，1 3 0 c 孵n v n 4 1 4 1 ar 1 = c 6 h 5r 2 _ h 4 1 br 1 = 4 - f c 6 i - 1 4r 2 = c h 3 4 1 cr l = 4 - c i c 6 h 4r 2 = c h 3 y i e l d ：6 9 7 5 解d 吣洲如 4 0 4 0 ar 1 = c 6 h 5r 2 - h 4 0 br l = 4 - f c 6 h 4r 2 = c h 3 4 0 cr l = 4 - o c 6 h 4r 2 = c h 3 y i e l d ：8 5 - 9 9 k o f a n o v 等3 8 1 报道用苯胺酰化生成n 苯甲酰苯胺类化合物4 2 ，接着和苄 氰化合物4 3 在p c i 5 和a i c l 3 条件下加热反应生成了1 , 4 二芳基喹唑啉化合物 4 4 ( s c h e m e1 1 2 ) 。 酽9 洲2 o c r ， 阱洲 r 2 诊r 3 p c i s ：a i c l a ( 1 ：2 ) n 1 2 0 i t r o 巢裙e s c h e m e1 1 2 r 1 z i e l i n s k i 等【3 9 1 报道用n 芳基苯酰胺4 5 与p c i 5 反应生成相应的化合物4 6 ， 接着和氨基氰发生加成反应生成中间体4 7 ，中间体4 7 再与t i c l 4 反应生成4 一氨 基2 。苯基喹唑啉化合物4 8 ，但此化合物不稳定易水解生成相应的2 苯基喹唑啉 4 酮化合物( s c h e m e1 1 3 ) 。 令m 让 岔 硕士毕业论文 r ，9 垡 竺p +l 。l lj h r ，9 n 4 5 n f n h 2 i c i 1 t i c l 4 s c h e m e1 1 3 r 1 r ，9 n 4 6 c 4 8 n h 2 1 2 3 以邻氨基苯甲酸衍生物为原料 邻氨基苯氰是一种重要的双官能团试剂，是有机合成反应中重要的有机原 料。1 9 8 6 年，b e r g m a n 4 0 等报道用邻氨基苯氰为原料，通过酰化得到邻酰氨基 苯氰4 9 ，邻酰氨基苯氰4 9 和格氏试剂反应生成中间体5 0 ，再成环生成2 ，4 二取 代喹唑啉5 1 ( s c h e m e1 1 4 ) 。 q ：2 o r 1 几c i q 盖p s c h e m e1 1 4 r j r 5 05 1 但是这条合成路线( s c h e m e1 1 4 ) 容易发生副反应，特别是当格氏试剂为 甲基溴化镁时尤其如此( s c h e m e1 1 5 ) ，反应中生成副产物4 ( 3 - ) 喹唑啉酮5 2 ， 给分离带来很大困难，使目标产物的产率大大降低。 q ：2 o i i r c i o 5 2 s c h e m e1 1 5 m e m g x n h h r r 1 乏r q 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 与上述路线( s c h e m e1 1 4 ) 中2 氨基苯氰先与酰卤反应后与格氏试剂反应不 同，另一条合成路线( s c h e m e1 1 6 ) 是直接用2 氨基苯氰5 3 与格氏试剂反应生 成中间体5 4 ，再与酰卤反应生成2 , 4 取代喹唑啉化合物5 1 。这条反应路线更具 灵活性，且不容易产生副产物，产率也更高。 中间体5 4 是合成2 取代喹唑啉化合物的重要前体，可以由中间体5 4 合成 c 2 位官能团取代的2 取代喹唑啉化合物，由于c 2 位官能投的引入，使得2 一取 代喹唑啉的合成更具灵活性( s c h e m e1 1 6 ) 。b e r g m a n 等【4 1 1 和k o b a y a s h i 等【4 2 j 报 道了由中间体5 4 合成2 三氟甲基喹唑啉化合物，而喹唑啉c 2 位的c f 3 极易遭 到亲核试剂的进攻而被取代生成目标喹唑啉化合物，这为2 取代喹唑啉化合物的 合成带来很大的灵活性。 c - ，- n 1 2 r r m g b r c 1 2 c = r 0 e n m e 2 c i e 5 4 ( c o o r x c o r l o e t o s c h e m e1 1 6 r r 5 1 r 1 2 0 0 0 年，s z c z e p a n k i e w i c z 等【4 3 1 报道用邻氨基苯氰5 3 和苯胺在a 1 c 1 3 作用 下加热生成2 氨基- n 芳基苯脒化合物5 5 ，化合物5 5 经过两步反应得到4 - 芳 氨基2 取代喹唑啉5 6 ( s c h e m e1 17 ) 。 c ，n 1 2 + r ，9 n h 2 a n 一 b h n 一 r 2 5 3 5 55 6 试剂和反应条件a ) a i c l 3 ，18 0 - 2 0 0 c b ) i ：r 2 c h o ，c h 3 c h 2 0 h ，r e f l u x ，2 5 ：i i ：k m n 0 4 ，a c e t o n e 。r t ，2 4 h s c h e m e1 1 7 r o b e r tc 等m 1 报道用2 氨基苯甲酸5 7 和甲酰胺生成喹唑啉酮5 8 ，再在五 氯化磷和三氯氧磷作用下生成4 氯喹唑啉化合物5 9 ，然后经过先还原后氧化生 硕士毕业论文 成喹唑啉化合物6 1 。从4 一氯喹唑啉5 9 到最终产物喹唑啉化合物6 l 总产率为 6 5 8 6 ，而中间体二氢喹唑啉6 0 不需要分离( s c h e m e1 1 8 ) 。 r r o r 2 5 7 c l r 2 5 9 h 2 r - - - - - - - - - - - - - - - - - - o p d - c a c 0 3 r o r 2 5 8 r r 2 6 t 2 0 0 1 年，c o n n o l l yd j 等【4 5 1 用2 氨基苯甲酸和化合物6 2 反应生成2 取代 喹唑啉4 酮6 3 ，再与三氯氧磷反应得到4 氯2 取代喹唑啉6 4 ( s c h e m e1 1 9 ) 。 q = + n he 一 6 2 o 6 3 s c h e m e1 1 9 c i r 1 上述两种方法都是先合成2 取代喹唑啉4 酮，接着利用不同的还原方法得 到相应的喹唑啉类化合物。2 取代喹唑啉4 酮的合成方法很多，合成工艺也较成 熟。目前报道主要是以邻氨基苯甲酰胺或邻氨基苯甲酸为原料合成2 取代喹唑啉 4 酮化合物： c o u t u r e a 等【4 6 】通过邻氨基苯甲酰胺6 5 和腈类化合物在二异丙胺锂( l d a ) 作用下缩合得到2 取代喹唑啉4 酮6 3 ( s c h e m e1 2 0 ) 。 o 6 5 e 半3 0 c i o 1 r c n f t h f ，- 3 0 至室温 回流1 5 m i n 2 n h 4 c i h 2 0 o 6 66 3 r = p h ，2 - 噻吩基，2 一呋喃基，4 一f 3 c c 6 h 4 ，m e 2 r | 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 m a i t r a i ed 等h 7 1 报道邻氨基酰胺6 7 和醛反应先生成2 取代二氢喹唑啉酮 6 8 ，再在d c m ( 二氯甲烷) 中被二氧化锰氧化得2 取代喹唑啉4 酮化合物6 9 ( s c h e ：m e1 2 1 ) 。 x c o n h 2 r l c h o n h 2 a c o h , h e a t i n g x 6 7 x = c h 3 ，c 6 h 5r = c h 3 。c 6 h 5 s c h e m e1 2 1 m n 0 2 d c m ，r t x m a r i az a p p a l a 等【4 8 1 报道了2 氨基4 ，5 亚甲二氧基苯甲酰胺7 0 和芳香醛在对 甲基苯磺酸( p t s o h ) 作用下得到2 芳基6 ，7 亚甲二氧基喹唑啉4 一酮7 1 ( s c h e m e 1 2 2 ) 。 o 职： a r c h o ，p t s o h c 6 h 6 ，a3 - 4 h 7 0 7 1 r s c h e m e1 2 2 m a n n j e nh o u r 掣4 9 峙艮道邻氨基苯甲酰胺化合物7 2 和芳香醛在n a h s 0 3 作用下加热得到2 取代喹唑啉4 酮化合物7 3 ，产率达到8 0 ( s c h e m e1 2 3 ) 。 r，协k,conho+6呼一n,n-dimethylacetamide r ， o 7 2 7 3 s c h e m e1 2 3 a b d e l j a l i l 等5 0 1 报道邻氨基本甲酰胺和芳香醛、杂芳醛、脂肪醛在乙醇中 回流3 h ，随后在c u c l 2 催化下得到2 取代唑啉4 一酮6 3 ( s c h e m e1 2 4 ) 。 o r c h o e t o h 7 0 3 h o n h 2c u c l 2 ，e t o h 7 0 3 h k r o 硕士毕业论文 b a n d g a rb p 等【5 1 1 报道以邻氨基苯氰为原料先酰化得到邻酰胺基苯氰7 4 ， 然后用稳定低毒的脲过氧化氢( u p h ) 氧化，接着一锅法反应成环生成2 取代喹 唑啉4 酮化合物7 5 ( s c h e m e1 2 5 ) 。 rc n u h p k 2 c 0 3 r n h c o r l a c e t o n e ：w a t e r ( 1 ：1 ) ，r e f l u x o r 3r 3 7 4 7 5 s c h e m e1 2 5 d a v i dj 等【5 2 】报道用2 氨基苯甲酸和化合物7 6 在甲醇中反应生成2 取 代喹唑啉4 酮化合物6 3 ( s c h e m e1 2 6 ) 。 q ： n h + i | r 。, - o m e m e o h _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i 1 2 5 ，3 0 m i n 2 8 0 ，6 h 7 6 r = m e ；b n ；c y ；p h ；i - p r ；t - b u ；2 - p y r i d y l s c h e m e1 2 6 1 2 4 以2 氨基苄胺为原料 o 6 3 y i e l d 5 4 - 8 8 以2 氨基苄胺7 7 为原料分两步反应合成2 芳基喹唑啉，第一步由l ，3 二胺 7 7 和芳香醛反应生成2 芳基1 ，2 ，3 ，4 一四氢喹唑啉7 9 ；第二步用氧化剂氧化2 芳基 1 ，2 ，3 ，4 四氢喹唑啉7 9 得到2 芳基喹唑啉8 0 ( s c h e m e1 2 7 ) 。 x 6 y 7 8 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 这些反应中，第一步反应2 芳基1 ，2 ，3 ，4 四氢喹唑啉的合成常温下可以在一 系列溶剂中进行，包括苯、二甲苯【5 、甲醇、乙醇7 , 酸混合物【5 3 】、碱介质【蚓、 水【5 5 1 、离子液冈和无溶剂条件【5 7 1 等。 第二步反应是2 芳基1 ，2 ，3 ，4 四氢喹唑啉在氧化剂条件下脱氢氧化，生成2 取代喹唑啉化合物8 0 。文献报道【5 9 】仅有两种试剂用来作氧化剂，其中一种是 2 ，3 - 二氯一5 ，6 二氰苯醌( d d q ) ，另一种是四氯1 ，4 苯醌( t c q ) ( s c h e m e1 2 8 ) 。 m 一 ( s t e p1 3 ) 7 7 1 1 c s h s n ，s o c l 2 ，c h 2 c 1 2 1 ：堡：垒型垒：旦2 q 1 5 n a o h ，h 2 0 t c q ( p - c h l o r a n i l ) ，b e n z e n e 囝a p h 7 98 0 s c h e m e1 2 8 2 0 0 7 年，n e c d e tc o s k u n 等【6 0 】报道了先用邻氨基苄胺7 7 和醛在甲醇溶剂中反 应得到2 取代1 ，2 ，3 ，4 四氢喹唑啉7 9 ，再用双氧水和钨酸钠作氧化剂氧化7 9 ，生 成2 取代喹唑啉1 氧8 l ，接着进行光化学反应，最后得到2 取代喹唑啉化合物 8 0 ( s c h e m e1 2 9 ) 。此反应副产物多，分离困难且产率不高，总产率低于3 0 ， 但苯环上有吸电子基可以提高其产率。 m e o h ；r t 吩r 7 f l h 2 0 2 w 0 4 2 c h c | 3 ，t h fo rt o l u e n e s c h e m e1 2 9 囝a r 在第一步反应中，1 ，3 二胺7 7 和芳香醛先生成亚胺中间体7 8 ，接着通过亲 核取代反应得到2 芳基1 ，2 ，3 ，4 - 四氢喹唑啉7 9 ( s c h e m e1 2 7 ) 。而中间体7 8 和 喀 喀 呷引 二 硕士毕业论文 2 芳基1 ，2 ，3 ，4 四氢喹唑啉7 9 是互变异构体，反应溶剂，芳香醛苯环上的取代 基种类及其取代位置都对成环比率有很大的影响，为了得到较满意的收率，不同 的醛需要在不同的溶剂介质下反应。2 0 0 2 年，w a l d oh 等【5 1 7 】报道了在无溶剂条 件下不同的醛和2 氨基苄胺反应的结果，当苯甲醛的邻位上有羟基时，得不到 相应的2 一芳基1 ，2 ，3 ，4 四氢喹唑啉化合物，通过培养其对应产物的单晶发现生成 的是亚胺中间体7 8 ，通过x 衍射发现其邻位上的羟基和芳香氨基形成分子内 氢键，使得氨基不能对亚胺上的碳原子进行亲核进攻。2 0 0 3 年，s i n k k o n e nj 等 【5 5 】等报道了2 氨基苄胺和不同的醛、酮反应情况，探讨了不同的取代基对线环 互变异构体的影响。结果表明脂肪醛和苯甲酮几乎都得到环结构7 9 。原因被认 为是脂肪醛位阻小而苯甲酮上的甲基不利于亚胺的稳定。2 0 0 5 年，r y s z a r d g a w i n e c k i 等【5 8 】通过核磁共振谱研究了链环互变异构平衡体系，发现苯甲醛苯 环上的供电子基有利于亚胺中间体7 8 的生成，而且链状中间体7 8 转变成环状 四氢喹唑啉7 9 的过程是放热反应，对吸电子基尤其如此。因此低温下有利于亚 胺中间体7 8 转化为2 一芳基一1 ，2 ，3 ，4 四氢喹哗啉7 9 。 1 2 5 喹唑啉环的2 位衍生化 目前报道合成2 取代喹唑啉化合物的偶联法有两种，一种方法是s u z u k i 偶 联反应，即先合成2 卤代喹唑啉，再与硼酸化合物偶联生成2 取代喹唑啉化合 物。另外一种方法是先生成3 ，4 二氢喹唑啉环，再与碘化物偶联生成喹唑啉化合 物。 2 0 0 6 年s i g n et h 等【6 1 】报道在微波条件下苯硼酸8 3 和2 氯代喹唑啉8 4 在钯催化下发生偶联反应生成2 苯基喹唑啉化合物8 0 ( s c h e m e1 3 0 ) 。 p h b ( o h ) 2 + 斜n 丫nd 焉裟焉笋 a ：s e a l e dv i a lu s e d m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n 但目前尚未报道很好的合成2 氯喹唑啉化合物8 4 的方法，通常是先合成 2 , 4 ( 3 h , 4 硒喹唑啉二酮8 5 1 6 2 】( s c h e m e1 31 ) ，再由2 ，4 ( 3 h , 4 h ) 喹唑啉二酮8 5 合成2 ，4 二氯喹唑啉化合物8 6 【6 3 】，再通过选择性还原4 位的氯得到2 - 氯喹唑 啉化合物8 4 。例如s i g n et h 等【6 1 j 报道用2 , 4 - 二氯喹唑啉8 6 在( p p h 3 ) 2 p d c l 2 和三丁基磷条件( b u 3 i p ) 下选择性还原4 位的氯得到2 氯喹唑啉8 4 ， 但反应副产物多( s c h e m e1 3 2 ) ，给产品的分离纯化带来很大的困难。 一锅法合成2 一芳基喹唑啉化合物反应研究 c n + n h 2 c 0 2 0 0 5 e q d b u , d m f 1 0 a t m 8 0 2 4 h b u 3 s n h ( p p h 3 ) 2 p d c l 2 ，b u 3 p ，、i t h f 、一，l c n o f s c h e m e1 3 l 8 4 y i e l d ：5 2 s c h e m e1 3 2 8 5y i e l d ：9 7 ( d b u ) o 1 9 9 7 年，i n a y a ta 等【6 7 1 报道1 取代吡唑化合物8 7 和氯仿在高温下通过自由 基反应得到2 氯喹唑啉8 4 ，但副产物多，产率低，无实际应用价值( s c h e m e1 3 3 ) 。 、 c h 2 p h 竺5 5 0 c l 囝d + 囝卧+ 弋夕夕n夕人夕n 一 8 48 0 s c h e m e1 3 3 2 0 0 4 年，l e w i sj c 6 4 】报道了另一种偶联方法，即用原乙酸三乙酯8 8 、邻 氨基苄胺7 7 和碘苯通过两步一锅法合成2 苯基喹唑啉8 0 ( s c h e m e1 3 4 ) 。反 应中第一步原乙酸三乙酯与邻氨基苄胺反应生成3 ，4 二氢喹唑啉化合物8 9 ，第 二步3 , 4 二氢喹唑啉8 9 与碘苯进行偶联得到2 一取代3 ，4 一二氢喹唑啉，再进一 步被氧化得到2 苯基喹唑啉化合物8 0 。由于3 ，4 二氢喹唑啉8 9 在空气中很不 稳定，因此需要在氮气保护下进行反应。值得注意的是在相同条件下喹唑啉c 2 位不能与碘苯发生偶联反应生成相应的2 取代喹唑啉化合物畔j 。 c h ( o e t ) 3 + 8 87 7 h 2s ：c h ( o e t ) 3 - 6 h ，1 2 0 ；7 h 1 1 0 4 c ! 里! 兰兰三! ：里皇：! ：! 里曼坚! ! ! 兰! ：曼! ! 坚! ：垡 2r ：e t 3 n 。s ：t h f ，r t ；6 h ，1 5 0 c 8 0 s c h e m e1 - 3 4 p h h 8 9 4 - p h l 硕士毕业论文 1 2 6 其他的合成方法 1 9 9 5 年，k a t r i t z k y 等【6 5 】用苯并三唑9 0 和腈类反应生成烯胺化合物9 1 ，然 后加热条件下重排生成2 ，4 二取代喹唑啉类化合物5 1 ( s c h e m e1 3 5 ) 。此反应时 间较长6 1 2 0 h ，产率为3 0 7 4 ，当