（应用化学专业论文）酪氨酸激酶抑制剂分子动力学模拟.pdf

南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： dx 年纠粥 摘要 摘要 计算机辅助药物分子设计近年来已成为新药创制的重要手段。配体和受体 之间的相互作用研究有助于阐明配体的作用机理，为合理药物设计提供线索。 新发展的拉伸分子动力学模拟使原来在微秒至秒时间范围内发生的生物化学过 程可以在纳秒尺度内进行模拟，从而动态再现目前实验所无法提供的配体与受 体的解离过程。， ，6 1 e e v e c ( s t i 5 7 1 ) 是第一种靶向特定的导致肿瘤发生的基因缺陷小分子药 物，它的出现在靶标抗癌药物的研究中具有里程碑式的意义。s t i - 5 7 1 虽然在慢 性髓细胞白血病的治疗方法上取得了重大的突破，但是它也遇到其他类型抗癌 药物的常见耐药性问题。i n n o 一4 0 6 既可以与l y n 激酶作用，也可以与b c r - a b l 激酶作用，这种双抗性有利于解决l y n 激酶过表达所产生的抗药性问题。目前 实验仅能提供i n n o 4 0 6 与受体l y n 作用结果，无法给出i n n o 一4 0 6 如何从l y n 酪氨酸激酶狭长的结合口袋解离的过程。而拉伸分子动力学模拟方法则正好可 以弥补实验上的不足，提供i n n o 4 0 6 解离动态过程。 本论文通过分子动力学软件n a m d 模拟了i n n o 4 0 6 与l y n 酪氨酸激酶的 解离过程，直观地再现了配体与蛋白质受体之间动态的相互作用情况。模拟过 程发现，将i n n o - 4 0 6 沿着l y n 酪氨酸激酶狭长的主通道拉离其结合位点时，由 于残基m e t 3 1 8 和t h r 3 1 5 组成的卡口的阻碍作用使得外力增加到a s 0 p n 。改变 或优化i n n o 4 0 6 中与这些残基作用的嘧啶环将有助于其解离过程，为新的药物 分子设计提供了新的方向。 。 关键词：分子动力学：拉伸分子动力学；n a m d ) i n n o 4 0 6 ；s t i - 5 7 1 p r o c e s s e s 0 fl i g a n d r e c e p t o ru n b i n d i n g ，w h i c hc a n n o t b ea c c e s s e d b y t h e e x p e r i m e n t a lm e t h o d s g l e e v e c ( s t i - 5 71 ) t a r g e t st h eg e n ed e f e c t st h a tc a nl e a dt om a l i g n a n tt u m o r , w h i c hi so fg r e a ti m p o r t a n c ei na n t i t u m o rd r u gd e v e l o p m e n t h o w e v e r , a so t h e r a n t i t u m o rd r u g s ，t h ed r u gr e s i s t a n c eo fs t i 一5 71i sab i gp r o b l e mt h o u g hi ti sag r e a t b r e a k t h r o u g ho f t r e a t m e n tm e t h o do nc h r o n i cm y e l o i dl e u k e m i a ( c m l ) t h el i g a n d o fi n n o 4 0 6c a ni n t e r a c tw i t hl y nk i n a s ea n db c r - a b lk i n a s ea n dt h ed o u b l e r e s i s t a n c em a yb eg o o dt os o l v et h i sp r o b l e m a tp r e s e n tt h ee x p e d m e n tc a no n l yg i v e t h er e s u l to ft h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nl i g a n da n dr e c e p t o r ；h o w e v e r , i tc a nn o te x p l a i n t h ed y n a m i cu n b i n d i n gp r o c e s s i no r d e rt om a k eu pf o rt h ed e f i c i e n c yo ft h e e x p e r i m e n ti nt h i sp a p e r , s m dw a s u s e dt os i m u l a t et h eu n b i n d i n gp r o c e s s n a m di sas o f t w a r ep a c k a g ef o rm o l e c u l a rd y n a m i c ，a n di su s e dt os i m u l a t et h e u n b i n d i n gp r o c e s sb e t w e e ni n n o - 4 0 6a n dt y r o s i n ek i n a s ei no r d e rt oi n v e s t i g a t et h e i n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e m t h eb o t t l e n e c kf o r m e db yr e s i d u e so fm e t 3 18a n dt h r 315 i n c r e a s e dt h ep u l l i n gf o r c et o8 5 0 p n t h u sm u t a t et h er e s i d u eo ro p t i m i z et h e p y r a m i d i n gr i n gm a y b eu s e f u lf o rt h eu n b i n d i n gp r o c e s sa n di n d i c a t ean e wm e t h o d f o rd r u gd e s i g n k e y w o r d s ：m o l e c u l a rd y n a m i c ss i m u l a t i o n ；s t e e r e dm o l e c u l a rd y n a m i c ss i m u l a t i o n ； n a m d ；i n n o 一4 0 6 ；s t i - 5 7 1 目录 目录 摘要i a b s t r a c t 1 i 目录 第一章绪论- _ 1 第一节计算机模拟：2 第二节分子模拟简介3 第三节常见的分子模拟技术。5 1 3 1 量子力学方法_ ；5 1 3 2 分子力学方法( m o l e c u l a rm e c h a n i c s ，m m ) 6 1 3 3 分子动力学模拟( m o l e c u l a rd y n a m i cs i m u l a t i o n ，m d ) 7 1 3 4m o n t ec a r l o 模拟8 第四节分子动力学模拟在生物大分子研究中的应用一9 第五节常见分子模拟软件：1 0 1 5 1 模拟应用软件n a m d 介绍1 0 1 5 2 模拟应用软件v m d 介绍1 2 1 5 3 模拟计算平台南开之星介绍1 3 第六节几种常见的力场o 1 5 1 6 1c v f f 力场1 6 1 6 2c h a r a 岱厦力场1 7 1 6 3a m b e r 力场：1 7 1 6 4 生物大分子模拟的力场选用原则1 8 第二章分子模拟在药物设计中的应用1 9 第一节药物设计学科的发展趋势1 9 2 1 1 人类基因组计划实施为药物设计的发展开辟了广阔的前景2 0 2 1 2 新的药物筛选技术不断涌现2 0 2 1 3 计算机辅助药物设计方法介绍2 1 2 1 4 从基于结构的药物设计向基于机理的药物设计迈进2 2 目录、 _ _ _ _ - _ - i _ - _ - - _ - _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - - - _ - - - - i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ l _ _ _ _ _ _ _ l - - _ l _ _ - _ - _ - _ - _ - _ l _ - _ _ - - _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ 。_ _ - 。_ 。_ _ _ _ - 第二节分子模拟药物分子设计的方法2 3 2 2 1 同源模建2 3 2 2 2 分子对接：j 2 4 2 2 3 比较分子场分析与比较分子相似性指数法2 4 第三节慢性髓性白血病治疗方法简介。2 6 2 3 1 蛋白酪氨酸激酶的生物学特性o 2 6 2 3 2 小分子酪氨酸激酶抑制剂g l e e v e c ：2 8 2 3 3 新型药物分子i n n o 4 0 6 的提出：2 9 第三章s m d 模拟i n n o 4 0 6 与l y n 酪氨酸激酶相互作用3 l 第一节in n o - 4 0 6 与l y n 酪氨酸激酶p d b 文件处理一3 1 第二节拓扑、p s f 及力场文件3 5 第三节模拟方法的选择拉伸分子动力学4 0 第四节模拟过程及结果分析4 1 第四章结论一4 4 参考文献：4 5 致谢：4 9 附录作者情况简介5 0 i v 第一章绪论 第一章绪论 每种新型药物大约需要十几年的研发周期和巨大的资金投入，随着计算化 学理论研究的深入，计算机在辅助药物分子设计在医药、农药、高分子材料等 领域得到了广泛的应用。采用计算机辅助技术可以大大提高研发速度和成功率， 降低成本。 药物的生物效应是药物分子和体内的生物大分子蛋白相互作用的结果。因 此，研究蛋白的构象变化与蛋白的结构、生化功能、与配体的作用机制的关系 对药物设计具有重要意义。目前生物分子构象信息主要来自于实验数据，如x - r a y 晶体学和核磁共振( n m r ) ，但对于这些已知不同构象之间的变化路径的细节仍 旧是不清楚的。此时，计算机模拟就成为理解和研究生物大分子的结构及其与 配体小分子之间的作用方式及关系的有力工具了。 药物分子设计是许多领域的综合研究。例如，量子化学、分子力学、分子 动力学、分子模拟、构效关系、化学数据库和专家系统等。随着实验技术不断 的发展使得对短时间的蛋自动力学研究成为了可能，这对原子级的计算模拟方 法改进有着重要的意义。而计算方法、理论的发展和计算机速度的提高，分子 动力学方法可以在更长的时间尺度上研究更大尺寸的体系和更明显的分子构象 变化，特别是近几年来，分子动力学方法的进一步发展使模拟时间可以达到几 百纳秒以上的时间尺度，这使一些由实验方法进行起来比较困难的但与特殊功 能相联系的生物分子运动的研究变为可斛1 1 。计算机模拟在很多领域里已经成为 一个不可或缺的研究工具。其重要性已得到了广泛的认识，在化学基础理论研 究方面的应用起着越来越重要的作用。 在生物化学领域应用计算机模拟的原因是多方面的。其中一个比较主要的 因素是对于体系庞大的蛋白、核酸反应体系，现有的实验手段往往力不从心， 而应用计算机就可模拟比较复杂庞大的反应体系，给出复杂生化过程的直观图 像，便于分析和寻找规律，并且复杂体系很难得到解析解。通常而言，用解析 方法解决一个问题时( 如果这个问题能够获得解析解的话) ，总得有某种层次的 近似。因此，应用计算机模拟可以解决很多现在用解析方法难以解决的问题。 因此，计算机模拟方法允许我们研究复杂的系统，深入理解它们的行为，而这 些复杂系统是超越了解析方法所能达到的程度。由于计算机模拟方法可以通过 第一章绪论 各种复杂的系统来模拟真实体系，因此就提供了可以用来比较各种近似理论的 标准；同时，计算机模拟也允许对模拟所采用的模型与实验进行比较，从而提 供了评估一个模型正确与否的手段。计算机模拟方法还有一个优点，它可以加 强理论和实验的结合。有些物理量可能是实验上无法或很难测量的，而应用计 算机模拟方法，这些物理量是可以计算出来的。 理论研究不仅可以为复杂的实验现象提供合理的解释，而且可以为科学家 描绘出生动的微观图像，更为重要的是，理论研究可以对分子设计、方案优选 等提供关键的前期指导，从而节省大量的人力和物力。以欧美的许多大型药厂 为例，在采用计算以前，合成新药的成功率约为1 7 - 2 0 ，但自1 9 8 0 年后，由 于在合成前先利用计算预测，其成功率己提高至5 0 - - 6 0 e 2 1 。随着量子力学、分 子力学等理论学科在上世纪的迅速发展，加上计算机的不断更新换代以及编程 技术的不断提升，计算机模拟技术在当前诸多领域的科学研究中己被广为采用， 越来越受到重视并正在发挥着越来越重要的作用。 第一节计算机模拟 模拟是把一个物理系统的状态和特征用模型系统代替进行仿真，对模型应 用现有的理论进行仿真模拟来研究系统的性质，反过来通过模拟的结果和实验 结果的对比又可以对理论研究提出新的改进和指导。如一个蛋白质的展开过程 可以用一个分子动力学模型进行描述，一个化工工艺流程可以使用一个计算机 程序进行仿真等。如今在诸多领域中，计算机模拟己成为除实验和理论之外解 决实际问题的第三大研究技术。 计算机模拟是根据实际物理系统在计算机上进行的模型实验，先根据系统 的物理特征构建一具有代表性的数学模型，然后用一定的算法对模型进行模拟 计算。通过模拟结果和实验数据的对比，可以知道物理模型及算法的合理性和 准确程度。另外，对于某些大自由度、低对称性、非线性问题及复杂相互作用 的物理系统，计算机模拟可以获得常规的物理实验无法获得的重要的数据结果。 此外，计算机模拟还可以将模型系统置于极端或不合理的条件下，可以看到目 前实验技术无法达到的极端条件下所呈现出的许多奇异的物理现象，、大大丰富 和发展了理论的内涵，如材料在极端高压和极端温度下经历相变的四维体系。 计算机模拟可进行许多真实情况下难以进行的操作，如飞行训练，因而具有很 2 第一章绪论 强的预测性和前瞻性。 在化学、化工、材料等领域中，计算机模拟所模拟的尺度可以是宏观、微 观和介观。在宏观尺度，通常应用实验数据库对工艺流程和操作条件及系统性 质进行预测，也可以应用经典力学对材料的力学和加工性能进行计算，主要应 用于化工过程模拟、机械制造和加工等领域。在微观尺度，原子、电子和分子 的结构和性质起到显著的作用，量子效应也非常明显，此时量子力学和分子力 学的方法为主要研究方法，计算机模拟多应用于反应机理研究、( 药物) 分子设计、 宏观性质模拟、凝聚态物理等。在介观尺度，分子团簇间的非键相互作用起主 导地位，计算机模拟一般采用唯象的连续体模型，主要应用于液晶、相平衡、 材料性能等方面的研究。 计算机模拟通常是研究“平衡态”问题，即模拟系统达到了热平衡、力平衡和 化学平衡及相平衡，物理性质经过充分的弛豫过程后已经达到稳态。目前的计 算机模拟多数为平衡态模拟，可用于研究物质结构、热力学性质等。有些过程 为非平衡态过程，如气体通过膜的扩散过程，此时需要采用某些非平衡态模拟 方法。目前，微观层次上的计算机模拟己经发展到一个关键时期。先进的理论 计算方法与计算机结合，可以以前所未有的细节和精度在微观层面上理解物质 的化学和物理行为。 第二节分子模拟简介 分子模拟是二十世纪下半叶发展起来的一种计算机模拟方法。分子模拟技 术通过建立原子水平的分子模型来模拟分子的结构与动力学行为，进而模拟分 子体系的各种物理与化学性质。 分子模拟方法研究的核心是多粒子问题，需要用到原子分子物理、凝聚态 物理、量子力学和统计物理的原理和方法。这一研究领域的发展，是生物、数 学、物理、化学和计算机科学互相交叉、融合的结果，也是实验研究和理论研 究相互结合的结果。随着量子力学理论的逐步完善、经验力场的不断开发和更 新换代以及计算机的普及和计算速度不断提升，半个世纪以来，分子模拟的理 论和方法得到了快速的发展，在物理、化学化工、材料科学、生命科学等诸多 领域发挥着越来越重要的作用，已逐渐形成- f - j 专门的学科分子模拟。每 年在世界范围内发表的相关研究论文数以万计，并且呈逐年上升趋势。分子模 第一章绪论 拟所担当的角色也由早期纯粹的解释型逐渐过渡到解释、指导及预测并重型。 从字面意义上看，分子模拟包含了构建分子或分子体系和模拟两部分。因 此可以给分子模拟一个定义：构建一个模型通常是数学模型( 对一种体系或过 程的简化或理想化表达) 以利于计算或预测，然后模仿出分子或分子体系的行 为。分子模拟实际上不仅仅局限于一种计算机模拟，但今天的分子模拟己和计 算机模拟密不可分，正是计算技术的发展才使分子模拟能像今天这样发挥如此 重要的作用。多数从事分子模拟研究人员根据需要把自己所研究的领域称为“理 论化学”或“计算化学”或“分子模拟”，实际上这三个概念是有所区别的一 理论化学为量子力学的同义词，计算化学则不仅包含了量子力学，还包含 旨在理解和预测分子体系行为的其它基于计算机的方法如分子力学、最小化、 模拟、构象分析等。分子模拟研究内容则比理论化学和计算化学要广泛的多， 它着重强调对一个具有代表性的三维立体结构的分子体系进行操作，给出那些 依赖于这些结构的性质。因此分子模拟是一更为广泛的概念。 从模拟原理进行区分，分子模拟可以分为两大类：理论计算和经验计算。前 者主要指量子力学模拟量子力学，后者主要为分子力学模拟分子力学。量子力 学( q m ) 是- - f - j 学科，是一个很大的概念j 这里的量子力学主要是指利用计算 机技术进行的量子力学模拟和计算，即计算的量子力学，它可以精确地表达电 子的运动，能够得到依赖于电子分布的性质特别适合研究包含键断裂和生成的 化学反应。分子力学( m m ) 则是建立在经验力场基础之上，对电子运动予以忽 略，将体系的能量看成仅是原子核坐标的函数，可以计算较大体系的热力学特 别是动力学性质。量子力学包括从头算( a bi n i t i o ) 、半经验分子轨道理论 ( s e m i e m p i r i c a lm o l e c u l a ro r b i t a ot h e o r i e s ，s e m o ) 、密度泛函理论( d e n s i t y f u n c t i o n a lt h e o r y ，d f t ) 以及固态量子力学( s o l i d s t a t eq u a n t u mm e c h a n i c s ) ；分 子力学包括能量最小化( e n e r g ym i n i m i z a t i o n ，e m ) 、分子动力学( m o l e c u l a r d y n a m i c s ，m d ) 、蒙特卡罗( m o n t ec a r l o ，m c ) 、布朗动力学( b r o w nd y n a m i c s ， b d ) 、介观动力学( m e s o d y n ) 和耗散动力学( d i s s i p a t i v ep a r t i c l ed y n a m i c s ，d p d ) 等。随着研究的深入和分子模拟学科的发展，会不断有新的方法充实进来。 分子模拟作为一种计算机模拟手段，主要可以进行解释型工作和预测型工 作。前者为实验奠定理论基础，通过模拟解释实验现象、建立理论模型、探讨 反应过程及机理等，后者为实验提供可能性和可行性研究，进行方案辅助设计、 材料性能预测、过程优化筛选等。不同的分子模拟手段可以得到不同的信息。 4 第一章绪论 量子力学可以计算得到分子的几乎一切性质，如结构、构象、偶极矩、电离能、 电子亲和力、电子密度、过渡态和反应途径等。 、第三节常见的分子模拟技术 随着计算机科学的迅速发展和研究体系的尺度的增加，分子力学已成 为当前化学家经常使用的研究手段，也是分子模拟方法的重要组成部分。其基 本用途是寻求分子的平衡构型及能量。它是分子中原子间存在化学键、非键原 子之间有范德华力及静电相互作用这一经典理论的自然扩展。 1 3 1 量子力学方法 量子化学的发展大体分为三个阶段。第一阶段是创建阶段，主要着眼于建 立一套完整的理论，由于数学方法及实际计算上的困难，除极其简单的体系外， 几乎没有实际计算和应用的可能；第二阶段是验证阶段，由于数学模型的改进， 特别是计算机的发展，开始了一些近似计算，但目的仅仅是验证理论的正确性 以及方法的准确程度；第三阶段是应用阶段，即应用量子化学的理论预测实验 事实，或者用量子化学的计算结果纠正甚至否定已有的实验结论。量子化学发 展的第三个阶段，即实际应用阶段，可以说是从s c h a e f e r 教授对亚甲基几何构 型的研究开始的。 1 9 2 6 年s c h r o d i n g e r 提出的波动方程揭示了微观粒子运动遵循的规律，成为 量子力学最基本的方程。单粒子的s c h r o d i n g e r 波动方程为： h , - 3 日( r ，广，r ) = - i 壬- - l 壬，( r ，f ) ( 1 一1 ) 二冗o i 这里，日是哈密顿算子，它是由每个粒子的动能项及各粒子之间相互作用 的位能项组成。甲是体系波函数，通常甲是核坐标r 、电子坐标r 和时间t 的函 数。h 是普朗克常数。解方程( 1 1 ) ，便可以得到该体系的能量和波函数。 s c h r o d i n g e r 方程并不是从某种先行的理论或公式推倒出来的，它是以量子 力学的基本假设为出发点，在实验事实的基础上建立起来的。s c h r o d i n g e r 方程 反映了微观粒子的运动规律，它的正确性是由在某种具体情况下得出的结论和 实验结果相比较来验证的。通过求解式( 1 1 ) 来模拟分子体系的动力学行为称为量 子分子动力学。式( 1 1 ) 由于数学上求解的困难，日前只能对氢等少数几个体 、 第一章绪论 系进行精确求解；常用的h a r t r e e - f o c k 模型是建立在三个近似基础上的，即非相 对论近似，核固定近似( b o r n - o p p e n h e i m e r 近似) 和单电子近似。在这些近似基础 上，分子体系的s c h r o d i n g e r 方程演变为r o o t h a n n 方程。求解该方程时，如果不 再引入新的简化或近似，严格进行数学积分求解，这种计算方法称为从头计算 方法( a bi r a # o ) 。从头算方法在理论和方法上都比较严格，是目前最精确的量子 化学计算方法的基础；如果在求解r o o t h n a n 方程过程中，引入了经验参数来简 化复杂的数学积分，这种方法成为半经验方法，如c n d o 法( c o m p l e t en e g l e c to f d i f f e r e n t i a lo v e r l a pm e t h o d ) ，i n d o 法( i n t e r m e d i a t en e g l e c to f d i f f e r e n t i a lo v e r l a p m e t h o d ) 以及a m l 方法( a u s t i nm o d e l1 ) 和p m 3 方法o a r a m e t d cm e t h o d3 ) 等。 1 3 2 分子力学方法( m o l e c u l a rm e c h a n i c s ，m m ) 分子力学方法是用经典力学处理分子，认为分子是由一系列球体组成的。 分子力学的基本思想最早可追溯到1 9 3 0 年a n d r e w s 提出的经典力学模型 3 1 。分 子力学是基于分子经典力学的计算方法，计算的基本依据是分子中原子之间的 作用可分解为化学键和非键范德华作用。计算的核心是构筑力场( f o r c ef i e l d ) ，把 分子处理成为一套由经典力学势能函数支配的原子排列。力场的势能包括非键 和价键的相互作用( 由不同的势能函数表示) ，所有势能的总和即为分子的构象 能。力场的势能函数一般包括键的伸缩、键角的弯曲、柔性键旋转的内旋转、 范德华作用力、静电力和偶极相互作用等。分子力学关键是如何准确表达力场。 现有许多套广为使用的力场方法：m m l m m p l 、m m 2 m m p 2 、a m b e r 、c v f f 、 m m 3 、c h a r m m 和o p l s 等。分子力学与量子化学计算方法相比，计算时间 可大大缩短，而计算得到的分子几何构型与实验值比较符合。 1 9 6 0 年h e n d r i c k s o n 用分子力学法计算了扭船式与椅式构象转化过程的能垒 为6 7 k j m o l ，由此表示扭船式是可以存在的；直至1 9 7 5 年科学家才在实验中证 实了环己烷扭船式的存在。 分子力学方法的缺点是，在能量优化时一般只能达到势能曲面上最近的能 量低谷点( 局部最低) ；同时现有的力场都存在这样或那样的缺陷，对于含有金属 的分子一般难以用分子力学方法进行处理，对于含有金属的分子力学力场的研 究仍在发展中。从已有分子力学广泛的应用与处理实际问题的具体看，分子力 学不失为一种实用的构象分析方法。 分子力学的方法还可以与量子力学结合起来，用量子力学处理体系中发生 6 第一章绪论 化学变化或电子转移的区域，用分子力学处理体系中其它区域，这一方法称为 q m m m 方法。同样分子力学也可以用于分子动力学、m o n t ec a r l o 模拟中。但 是目前这种方法还存在两个问题：( 1 ) 势函数的精确度不够；( 2 ) 取样问题，即如 何找到决定分子体系相对自由能及能量最低的构象。 1 3 3 分子动力学模拟( m o l e c u l a rd y n a m i cs i m u l a t i o n ，m d ) 分子动力学睁5 1 q d ) 的基本原理就是，在一段时间内对一个相互作用的粒子 体系的经典运动方程进行数值积分，求出体系的运动轨迹和速度，并进行相应 的统计，得出所需要的信息。当然能够研究的时间范围常常要受到计算能力的 限制；对于水溶液中一个小蛋白质分子在lp s ( 1 0 。1 2 s ) 内的演化要花费一台c r a y x - m p 计算机一个小时的处理时间。而蛋白质的折叠过程( 从失活状态向有活性 的状态的转变) 一般要花费几秒的时间，于是完全模拟这样的过程是不可行的。 现在大多数研究都局限在l n s ( 1 0 。9 s ) 以内的时间范围，粒子的初始速度通常可以 假设为满足一定温度的麦克斯韦分布。模拟通过对一系列时间增量进行逐步积 分而实现，其中每一步中，都要对体系中每一个粒子所受的力进行计算。 现在分子动力学不仅用于分子模型的动力学变化研究，也用于x 射线衍射 数据及n m r 数据的研究优化、药物( 或配体) 设计以及蛋白质工程。它的主要优 点是可以利用有限的实验数据构造分子的结构模型并研究它的能量与结构的动 态变化，而这些数据对于用于实验方法来确定结构是远远不够的。 一般粒子i 上所受的力f ，或可用势能函数相对于坐标薯的导数求出式( 1 - 2 ) ： 一 a i ；( t ) = - e g ) ( 1 - 2 ) a 丐 根据牛顿第二定律粒子的加速度( r ) 可以表示为式( 1 3 ) ： 1 一 o ) = 二互( f ) ( 1 - 3 ) 鸭 其中m i 是粒子i 的质量，由方程( 1 - 3 ) 可得到方程式( 1 - - 4 ) ： 万d 2 荆= 吉莉 ( 1 - 4 ) 由( 1 - 4 ) 可知，只要给定原子的初始位置和初始速度，积分上式即可求 得原子的运动轨迹。 计算粒子受力是分子动力学的一个重要步骤。当然在体系相互作用势能确 7 第一章绪论 定时，这只是一种按部就班的工作。但是在具体实现的过程中要充分注意方法 的有效和简明，否则一个小小的浪费，在上百万次的迭代中将花费很多。避免 反复地求平方根就是一个简单的例子、因为计算机中对求平方根的实现一般是 比较复杂的；必要时用多项式逼近或考虑迭代收敛等方法、来减少工作量，当 然精度要进行控制。 分子动力学模拟可以用来进行液体模拟、晶体中的缺陷模拟、材料的断裂 模拟、表面物理、摩擦学、分子生物学和药物分子设计、材料的电学特性和动 力学性质模拟。 1 3 4m o n t ec a r l o 模拟 m o n t ec a r l o 6 - v 是位于摩纳哥王国的一个世界著名的赌城，人们利用转盘转 动的随机性进行赌博，由此这种利用随机取样处理问题的方法称为m o n t ec a r l o 方法。它是一种通过对相空间进行随机采样的模拟方法，有时也称为随机抽样 技术或统计试验方法。最初的m o n t ec a r l o 方法是通过统计取样求解多维积分的 一种数值计算法；1 9 5 3 年m e t r o p o l i s 提出了m e t r o p o l i s 取样法，以后这个方法 得到了广泛的应用。 m o n t ec a r l o 方法用于构象分析的基本原理为：体系首先有一个起始构象r i ， 构象发生了微小的随机变化产生新的构象r i + l ，相应地，能量也发生变化，能量 变化为z l e = e ( r i + l 用r i ) 。当, d e 小于等于零时，接受构象变化，新的构象成为下 一步的初始构象；而当, d e 大于零时，则在( o ，1 ) 间选择一个随机数r 将其与p 凹e ) 相比较，若r 臼翻e ) 则接受，新的构象成为下一次随机变化的新起始点；否则拒 绝变化，老的构象仍是下一次随机变化的起始点。 尸= e x p ( 一嚣) ( 1 - 5 ) 这个过程将会产生一个波耳兹曼集合，从而可以进行构象分析。m o n t ec a r l o 方法是属于试验数学的一个分支，该方法利用随机数进行统计实验，利用取得 的数学期望值、方差等统计量作为特解问题的数值解。因此，m o n t ec a r l o 模拟 方法和数理统计是密切相关的。 m o n t ec a r l o 方法的优点是没有分子动力学中的一步一步迭代计算的问题， 也没有数值不稳定或发散的问题，收敛性可以得到很好的保证，但是否能够收 第一章绪论 敛到物理上正确的解则根据模型和计算方法的正确性而定。m o n t ec a r l o 方法的 另外一个优点是它的收敛速度和整体的维数无关，误差也很容易确定，所需要 的计算量比较小，所需的计算时间短。 m o n t ec a r l o 方法适合于研究随机过程和现象，主要应用于模拟薄膜的生长、 扩散过程、缺陷的形成和相变等过程。 。 第四节分子动力学模拟在生物大分子研究中的应用 1 9 5 7 年，a l d e r 和w a i n w r i g h t t 8 。9 】首先采用分子动力学 d ) 并应用硬球模型 来研究凝聚态系统的气体和液体的状态方程，从而开创了利用m e ) 方法来模拟 研究物质的宏观性质的先例。第一个对蛋白质进行的分子动力学模拟出现在 1 9 7 7 年，是由m c c a m m o n 等人对b p t l 0 3 0 v i n ep a n c r e a t i ct r y p s i ni n h i b i t o r ) 进行 的模拟【l o - 1 1 】。现在，文献中已有大量对溶液中的蛋白质、蛋白质一d n a 复合物 等进行模拟的报道f 1 2 1 。m d 模拟技术获得了很快的发展，针对特定的系统出现了 许多专门的方法，包括量子力学与经典方法的结合等。但由于受计算机计算能 力的限制，早期模拟的空间尺度和时间尺度都受到了很大限制。直到八十年代 后期，由于计算机技术的飞速发展，再加上多体势函数的提出与发展，为m d 模拟技术注入了新的活力。 m d 模拟不仅能得到原子的运动轨迹，还能像做试验一样进行各种观察。对 于平衡系统，可以用m d 模拟作适当的时间平均来计算一个物理量的统计平均 值。对于一个非平衡系统过程，发生在一个m d 观察时间内( 一般为1 - 1 0 0 p s ) 的 物理现象也可以用m d 计算进行直接模拟1 1 3 】。特别是许多与原子有关的微观细 节，在实际实验中无法获得，而在m d 模拟中都可以方便地观察到。这种优点 使m d 模拟方法在生物大分子的研究中显得非常有吸引力。 目前，m d 模拟已经成为生物大分子理论研究的一种重要工具，被大量用于 研究生物大分子及其复合物的结构、动力学和热力学性质以及生物分子间相互 作用。这种方法能够计算分子体系依赖于时间的行为，给出分子运动的原子水 平上的细节，提供分子涨落和构象变化的详细信息。m d 模拟方法还被用于x - r a y 和n m r 获得的实验数据的修理。m d 模拟可得到微观层次的信息，包括原子位 置和速度。从微观信息到宏观观察量如压力、能量、热容等的转换需要用到统 计力学。统计力学是应用m d 方法研究生物体系的基础。m d 的研究成果，使人 9 第一章绪论 们从观念上起了变化，蛋白质结构的动态图像取代了传统结构化学的刚性结构 概念，从而有可能得到结构和功能关系的更本质和更精确的解释。 m d 模拟和实验科学如红外线、紫外线、c d 谱、r a m a n 谱、核磁共振谱以 及x - r a y 衍射一样，是分子生物物理的一个重要分支。它和试验科学二者的研究 起着相辅相成的作用。同时m d 模拟可用于蛋白质的分子设计等方面。 对于m d 模拟而言，最重要的两个要素是初始结构的给定和原子闯作用势 的确定【1 4 1 。系统恰当的初始位形可以根据实验得到或者根据物理分析人为给出， 以大大减少计算量。影响结果精确程度的最主要因素是原子间作用势的精确性。 人们为了提高势函数的精确性做了大量研究，提出了许多势函数的形式【1 5 】，但 是，对大多数分子而言，找到尽可能精确而形式上又不太复杂的势函数，仍然 是极大的挑战。 在研究蛋白质分子运动方面，m d 模拟呈现出了丰富而复杂的行为，理解这 些行为全部的本质需要适当和细致的分析方法。因此寻找更多的结构分析方法， 以便对模拟得到的轨迹进行详尽的结构分析也是m d 模拟领域的一个重要发展 方向。 第五节常见分子模拟软件 目前的分子模拟软件主要分为两类，即商用版和学术版。商用版主要以美 国a c c e l r y s 公司的产品m a t e r i a l ss t u d i o 、c e r i u s 、i n s i g h ti i 为代表，这三款软件 均已在许多世界著名的化工、材料、医药类跨国公司的产品开发以及部分学术 研究中得到了广泛的应用与认可。在开源软件运动的推动下，在i n t e m e t 上有大 量的分子模拟软件可供学术研究者免费下载使用并公开其源代码【1 6 1 ，如： g r o m a c s ，n a m d ，v m d ，d l p o l y 和m o l d y 等开源软件。 1 5 1 模拟应用软件n a m d 介绍 动力学软件n a m d 【n 1 8 1 ，是i l l i n o i s 大学理论生物物理学会研究组研制的适用 于大分子体系的高性能并行分子动力学计算软件，并于2 0 0 2 年获得了美国金铃 奖。n a m d 是完全免费的，用户可以下载源代码并可以自由引入新算法。 n a m d 主要包括三个应用程序：p s f g e n e x e 、n a m d 2 e x e 和c h a r m r u n e x e 。其 q b p s f g e n 主要是用来生成运行该程序所必需的结构文件( p s f 文件) 和坐标文件 ( p d b 文件) 以及为体系添加溶剂，而n a m d 2 和c h a r m r u n 贝j j 是该程序的计算部分。 t 0 第一章绪论 n a m d 运行平台有w i n d o w s 和u n i x 或l i n u x 。可以进行几何优化和分子动力 学计算。采用的分子立场是c h a r m m 和a m b e r 力场，计算的势能项主要包括 键的伸缩能、角的弯曲能、二面角以及不规则二面角的弯曲能、动能、范德华 相互作用能与静电相互作用能等。 n a m d 具有以下功能和特点： 1 ) n a m d 是采用面向对象的c + + 语言编写的多模块程序，这就使得用户可 以在毫不影响程序结构的情况下非常容易的添加新算法。同时n a m d 的设计和执行都采用了t c l 脚本，用户不用检查源代码就可以非常容易 地理解并使用该程序。 2 ) n a m d 在并行机上采用分布式存储的方法并使用空间分解计划来分割 区域从而达到最大利用。当执行简单的或统一的空间分解计划时，不 同的部分可以灵活地存储或输出信息，还设计了专门的程序将不同部 分联系起来，从而减少信息传输时间的影响。 3 ) 支持c h a r m m 和a m b e r 参数文件，可以与a m b e r 、ca r m m 和 x - p l o r 文件兼容。 4 ) 可以进行n 订系统以及n p t 系统模拟。 。 5 ) 对体系进行能量最低优化。 6 ) 对原子进行调和约束，提供球约束以及盒约束两种周期边界条件。 7 ) 利用d p m t a ( d i s t r i b u t e dp a r a l l e lm u l t i p o l et r e ea l g o r i t h m ) 方法进行全 静电计算。 ， 运行m 心d 需要有以下文件：拓扑文件、p d b 文件、p s f 文件、力场参数文 件和运行参数设置文件。图3 一l 表示了运行n a m d 的流程图。其中拓扑文件包 含各个原子之间的连接性、原子的相对质量、原子的电荷量和原子类型；p d b 文件中包含原子的d 号、原子名称、残基名称及序号和坐标等信息；p s f 文件包 含了原子的详细信息，如在力场中的原子类型、原子的质量数、电荷数和连接 性；力场参数文件中包含有用来计算作用力和能量的所有力场常数如平衡时键 的长度、弹性系数和平衡时键角大小等；运行参数文件中含有n a m d 模拟时所 要遵守的模拟条件如模拟步长、模拟时间、模拟温度和周期边界条件等。 第一章绪论 图1 - 1n a m d 流程图 1 5 2 模拟应用软件v m d 介绍 v m d 1 9 1 是一款功能强大界面友好的分子视图软件( 图1 - 2 ) ，不仅可以用于 对一般小分子的处理上而其可用于构建、观察和分析生物体系的大分子，如蛋 图1 2v m d 第一章绪论 v m d 提供了大量的分子模拟软件的接口如：a m b e r 、c h a r m m 、 g r o m a c s 、x p l o r 、v s a p 、t i n k e r 、d l p l o y 、g r a s p 、g a n 匝s s 、g a u s s i a n 、 及m o l d e n 等。 1 5 3 模拟计算平台南开之星介绍 “南开之星”集群由性能优越的m y r i n e t 计算网络连接8 0 0 颗英特尔至强 3 0 6 g h zc p u 、4 0 0 个节点，存储量达5 4 t b ，实测运算能力达每秒3 2 3 1 万亿次。 由于“南开之星”的强大计算能力，除满足南开大学教学与科研高性能计算的需求 之外，其硬件条件也为天津乃至全国提供了领先的公共高性能计算平台，有望 在经济建设、教学科研、学科建设中发挥巨