（应用化学专业论文）TADDOL金属络合物催化CN二苯基硝酮和缺电子烯烃反应的研究.pdf

哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 t a d d o l 金属络合物催化c ，n 二苯基硝酮和缺电子 烯烃反应的研究 摘要 l ，3 偶极环加成反应是合成五元杂环化合物的常用方法。1 9 9 4 年过渡金 属催化的不对称1 ，3 偶极环加成反应首次被报道以来，随着研究的深入，利 用手性金属络合物作为催化剂直接从非手性的1 ，3 偶极试剂和烯烃合成具有 光学活性的产物成为不对称合成的研究热点之一。分子中具有b 二酮结构的 缺电子烯烃由于可以与手性金属催化剂形成配合物，从而获得良好的立体选 择性，因而被广泛应用于硝酮的不对称l ，3 偶极环加成反应中。 基于催化剂与烯烃形成的配合物对反应立体选择性的影响，本文设计并 合成了一种含有噻吩环的新型手性1 , 4 二醇( t a d d o l ) 配体，使之与两种不 同的钛试剂络合得到两种新的手性t a d d o l a t c t i c l x 金属催化剂。 本文应用催化剂t a d d o l a t c t i c i x 催化c ，n 二苯基硝酮与缺电子烯烃 1 n ( ( e ) 2 丁烯酰基) 琥珀酰亚胺的l ，3 偶极环加成反应。采用薄层色谱( t l c ) 监控反应。通过1 h n m r 测得e n d o e x o 值。由柱层析分离催化产物。利用手 性o d h 柱，经高效液相色谱仪测得产物的对映体过量值( e e ) 。通过对一系 列上述数据的分析，考察催化剂以及催化剂的量等因素对该反应的影响。 当使用2 5 m o i 催化剂t a d d o l a t e t i c l 2 时，1 0 下在二氯甲烷溶剂中 反应1 4 4 小时，该反应e n d o e x o 值达到1 0 9 0 ，主产物的e e 值高达9 7 。而 催化剂的量减少至1 0 m 0 1 时，在相同条件下，该反应e n d o e x o 值降为1 5 8 5 主产物的e e 值仅有5 5 。当使用1 0 m 0 1 催化剂t a d d o l a t e t i c l ( o t o s ) 时， 其他条件不变时，该反应c n d o e x o 值高达5 9 5 ，主产物e e 值也达到8 7 。 关键词l ，3 偶极环加成反应；手性金属催化剂；对映体选择性 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 s t u d y o nt h ec a t a l y t i ca c t i o no ft a d d o lm e t a l c o m p l e x e so n t h er e a c t i o no f c ，n d i p h e n y l n i t r o n ea n d e l e c t r o n d e f i c i e n ta l k e n e s a b s t r a c t t h e1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o ni sac o m m o nm e t h o df o rc o n s t r u c t i o no f f i v e m e m b e r e dh e t e r e o c y c l i cc o m p o u n d s b yu s i n gc h i r a lm e t a lc o m p l e x e sa s c a t a l y s t s ，s t u d yo nt h es y n t h e s i so fo p t i c a l l ya c t i v ep r o d u c t sd i r e c t l yf r o ma c h i r a l l ，3 - d i p o l a rr e a g e n t sa n d a c h i r a la l k e n e s ，i saf o c a l p o i n t o fr e s e a r c hi n a s y m m e t r i cs y n t h e s i sa l o n gw i t hg o i n gd e e pi n t of u r t h e rr e s e a r c h ，a f t e rt h ef i r s t t r a n s i t i o n - m e t a lc a t a l y z e da s y m m e t r i c1 , 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o nr e p o r t e d i n19 9 4 e l e c t r o n - d e f i c i e n ta l k e n e sw h i c hc o t a i nt h es t r u c t u r eo f1 3 - d i o n e s ，c a n c o o r d i n a t et oc h i r a lm e t a lc o m p l e x e st oo b t a i nt h ef a v o r a b l es t e r e o s e l e c t i v i t y ，s o t h e s ea r ew i d e l yu s e di na s y m m e t r i c1 , 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o no f n i t r o n e s b a s e do nt h ee f f e c to fc o o r d i n a t i o nc o m p o u n df o r m e db yc a t a l y s ta n da l k e n e ， i nt h i sp a p e r , w ed e s i g na n ds y n t h e s i z ean e wc h i r a l1 , 4 - d i o i ( t a d d o l ) l i g a n d c o t a i n i n gt h i o p h e n er i n g s ，w h i c hc o m p l e x e sw i t ht w od i f f e r e n tt i t a n i u mr e a g e n t t of o r mt w on e wc h i r a lt a d d o l a t e t i c l xm e t a lc a t a l y s t s w es t u d yt h e1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o no fc ，n - d i p h e n y l n i t r o n ea n d 1 一n - ( ( e ) - 2 - b u t e n o y l ) s u c c i n i m i d ec a t a l y z e db y t a d d o l a t e - t i c l xa sc h i r a l m e t a lc a t a l y s t s m o n i t o r i n gr e a c t i o n sb yt h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y ( t l c ) t h e e n d o e x or a t i o sa r ed e t e r m i n e db y1 h - n m r t h ep r o d c t sa r es e p a r a t e db ys i l i c a g e l c o l u m nc h r o m a t o g r a p h y t h ee n a n t i o m e r i ce x c e s s ( e e ) o fp r o d u c t sa r e d e t e r m i n e db yh p l cu s i n gac h i r a c e lo d hc o l u m n t h ei n f l u e n c eo fc a t a l y s t s ， c a t a l y s ta m o u n to nt h ed i a s t e r e o - a n de n a n t i o s e l e c t i v i t y a l ei n v e s t i g a t e db y a n a l y s i so fas e r i e so fa b o v ee x p e r i m e n t a ld a t a w h e nu s i n g2 5 m o i t a d d o l a t e - t i c l 2a sc a t a l y s t ，t h er e a c t a n t sr e a c t e df o r 14 4h o u r si nd i c h l o r o m e t h a n ea t1o ，w eo b t a i na ne n d o e x or a t i oo f10 9 0w i t h a ne eo f9 7 e x oi s o m e r h o w e v e r , w h e nc a t a l y s ta m o u n tr e d u c e st olo m 0 1 ， n 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 皇| | 皇e 鼍詈鼍 mi 鼍詈暑暑詈皇詈詈皇盲昔皇鼍鼍鲁量皇置昌詈昌量皇置詈墨暑置= 詈皇暑暑暑鼍，皇詈宙 u n d e rt h es a m ec o n d i t i o n s ，w eo b t a i na l le n d o e x or a t i oo f15 8 5w i t ha l le eo f o n l y 5 5 e x oi s o m e r o t h e r t h i n g sb e i n ge q u a l ，w h e nu s i n g lo m 0 1 t a d d o l a t e - t i c i ( o t o s ) a sc a t a l y s t ，w eo b t a i na ne n d o e x or a t i oo f5 9 5w i t ha n e eo f8 7 e x oi s o m e r k e y w o r d s1 , 3 - d i p o l a re y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n ，c h i r a lm e t a lc a t a l y s t ，e n a n t i o s - e l e c t i v i t y i - 哈尔滨理工大学硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明：此处所提交的硕士学位论文t a d d o l 金属络合物催化 c ，n 二苯基硝酮和缺电子烯烃反应的研究，是本人在导师指导下，在哈尔滨 理工大学攻读硕士学位期间独立进行研究工作所取得的成果。据本人所知， 论文中除已注明部分外不包含他人已发表或撰写过的研究成果。对本文研究 工作做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式注明。本声明的法律结 果将完全由本人承担。 作者签名： 翟刍香日期：。7 年弓月“日 哈尔滨理工大学硕士学位论文使用授权书 t a d d o l 金属络合物催化c n 二苯基硝酮和缺电子烯烃反应的研究 系本人在哈尔滨理工大学攻读硕士学位期间在导师指导下完成的硕士学位论 文。本论文的研究成果归哈尔滨理工大学所有，本论文的研究内容不得以其 它单位的名义发表。本人完全了解哈尔滨理工大学关于保存、使用学位论文 的规定，同意学校保留并向有关部门提交论文和电子版本，允许论文被查阅 和借阅。本人授权哈尔滨理工大学可以采用影印、缩印或其他复制手段保存 论文，可以公布论文的全部或部分内容。 本学位论文属于 保密口，在年解密后适用授权书。 不保密口 ( 请在以上相应方框内打) 作者签名： 导师签名： 翟 a 叫 日期：砂矿7 ：年弓月日 日期：7 胗伊3 月6 日 每文 么乃谚 、 ) 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 1 1 选题的意义 第1 章绪论 1 ，3 偶极体与亲偶极体反应生成五元杂环化合物是有机化学的重要反应类 型，因为1 ，3 偶极环加成反应( 1 ，3 d c ) 具有一定的区域和立体选择性，可以在 反应中引进新的手性中心，所以在不对称合成中占有重要地位。亲偶极体一般 是烯烃、炔、羰基化合物、腈等。1 ，3 偶极体的种类很多，例如：甲亚胺基叶立 德类、甲亚胺亚胺类、氧化腈类、重氮烷类、叠氮类、氧化缩羧胺类又称硝酮 丝 守。 硝酮与烯烃的1 ，3 偶极反应受到越来越多研究者的注意，这是因为硝酮与 烯烃的环加成产物是异嗯唑烷类化合物，进一步还原其n o 键，将得到y 氨基 醇。这是合成许多自然产物( 如生物碱、氨基糖、氨基酸) 及与这些产物密切相关 的分子的重要中间体船1 。 硝酮与烯烃的不对称l ，3 偶极环加成反应主要途径有三种：( 1 ) 手性烯烃与 非手性硝酮反应；( 2 ) 非手性烯烃与手性硝酮反应；( 3 ) 使用手性催化剂。前两种 方法，由于转化率不可能超过1 0 0 ，同时反应过程中存在手性底物外消旋化的 可能，所以反应不能达到手性放大的效果，因而在研究过程中受到了诸多限制。 而第三种方法，能够使用手性催化剂来控制手性合成，在非手性底物进行不对 称反应时加入少量的手性催化剂，使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中 间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性 产物。而手性催化剂在反应中达到手性放大的效果，即用一个单位的手性催化 剂可以得到几十个甚至更多单位的手性化合物，而发展成为最经济有效的方法。 1 2 课题的研究现状 最近一些年来，手性金属络合物催化剂的研究发展较快。在利用催化控制 反应的立体选择性方面，人们使用了许多l e w i s 酸金属络合物形式的手性金属 催化剂并获得了长足的发展。上世纪8 0 年代，人们利用金属配合物成功地对 d i e l s a l d e r 反应进行对映体选择性催化。1 9 9 2 年，k a n e m a s a 等人采用金属化合 物z n l 2 、t i c l ( o i - p 0 3 和t i c l 2 ( o i - p 0 2 等路易斯酸做催化剂，催化硝酮与烯烃的 反应。第一次把金属催化剂应用于l ，3 偶极环加成反应，尽管产物仍然是外消 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 旋的，但迈出了金属催化1 ，3 偶极环加成反应的第一步h 1 。随后，m u r a h a s h i 等 人开始研究此类反应不对称合成，但是不对称性是由底物的手性诱导的例。1 9 9 4 年，g o t h e l f 等人报道了非手性底物在手性t a d d o l 钛金属络合物催化的l ，3 偶极环加成反应1 ，开始了使用非手性底物合成光学活性产物的阶段。由于这类 手性二醇可以从天然l 酒石酸制备，并且催化效果良好，因此广泛地引起了人 们的注意。 硝酮是研究最多的l ，3 偶极试剂之一，这主要是因为大多数硝酮类化合物 较稳定和它在光学活性有机化合物及天然产物的全合成中的重要的作用。它作 为偶极试剂与不饱和烃加成生成五元氮氧杂环化合物，而且它与某些具有特殊 官能团的不饱和烃的加成产物在合成结构复杂的天然产物等方面具有很大的应 用价值，所以研究工作主要集中在其立体选择性方面盯1 。近年针对于1 ，3 偶极环 加成反应，人们研制出一系列的金属配合物催化剂，其中一些催化剂对1 ，3 偶 极环加成反应和d i e l s a l d e r 反应都具有很高的对映体选择性姐1 。由于高效的手 性催化剂可能使非手性偶极试剂与非手性烯烃的反应具有良好的立体选择性。 这样，我们只须找到并合成几种具有手性配体的金属催化剂，就可能使众多1 ，3 偶极环加成反应具有很好的立体选择性。因此，手性金属催化剂尤其是手性配 体的合成成为当今有机合成，特别是不对称合成的研究热点之一例。 近年来国外不仅合成出大量的金属配合物催化剂n 们，并且对反应的机理及 影响催化对映体选择性的各种因素作了较为成功的探讨。 1 3 课题来源及本文研究的主要内容 本课题是国家自然科学基金项目中的后续工作。此项目拟在实验的基础上， 探索手性催化剂对1 ，3 偶极环加成反应的作用模式，并设计具有高选择性的手 性催化剂。主要目的是考察手性金属催化剂对硝酮与缺电子烯烃1 ，3 偶极环加 成反应的影响，特别是对反应立体选择性的影响。为筛选对l ，3 偶极环加成反 应具有普适性的高立体选择性催化剂，进一步探讨手性催化剂的催化机理提供 必要的实验数据。 本文主要研究了含有噻吩环的手性金属催化剂( t a d d o l t i c i x 7 1 ) 的合成 及其对c n 二苯基硝酮5 7 a 与l - n ( ( e ) 2 丁烯酰基) 琥珀酰亚胺6 2 a 的l ，3 偶极 环加成反应的催化作用，分离并鉴定了其环加成产物，摸索了环加成产物的两 种非对映体在手性o d h 柱条件下的高效液相条件，考察了催化剂以及催化剂 的量等因素对该反应c n d o e x o 选择性和对映体选择性的影响。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 第2 章手性t a d d o l a t e 金属络合物在不对称合成中 的应用 2 1 引言 手性t a d d o l a t e 金属络合物是由手性t a d d o l 配体与金属试剂络合得到。 手性t a d d o l 配体是一类四芳基- l ，3 一二氧环戊烷_ 4 ，5 一二甲醇化合物( 如图2 - 1 ) ， 是除了邻二萘酚( b i n o l ) 之外，应用于不对称合成的最有效的手性骨架1 。它可 以方便地由手性酒石酸，通过酯化、缩醛( 酮) 保护及格氏试剂还原得到。本章按 照反应所影响的化学键，将所涉及的不对称催化反应分类。 ( r , r ) - t a d d o l s ( s , s ) - t a d d o l s 皿皿) - l ，( s ，s ) - 1 ：r 1 - - r 2 = m c , a r = p h 图1 - 1t a d d o l s 的结构 f i g 1 1s t m c t u r eo f t a d d o l s 2 2 对碳氧双键的亲核加成反应的催化 手性t a d d o l a t e 金属络合物应用于这类不对称反应将分为以下四部分介 绍：有机锌对醛的加成反应、烯丙基化反应、羟醛缩合类反应、其他反应。 2 2 1 对有机锌对醛的加成反应的催化 有机金属试剂对醛或酮对映体选择性地加成是一种构建不对称碳碳单键的 最有效的方法之一。2 0 0 4 年，g a u 和s h e e n 报道了一类含有齿型双氮结构( 如2 , 2 联吡啶、1 ，1 0 邻二杂氮菲) 的t i - t a d o o l a t e 络合物2 的合成。这类六配位的金 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 属络合物t i c l 2 ( t a d d o l a t e ) ( l 2 ) ( l 2 为2 ，2 联吡啶或l ，lo 一邻二杂氮菲) 是由t i c l 4 与t a d d o l 配体反应后再加入齿型双氮配体k 制得。这种络合物对苯甲醛3 的不对称乙基化反应有很好的反应活性及中等的对映体选择性( 最高5 2 e e ) ，得 到相应的手性醇4 。但是，当体系加入过量的t i ( 0 f p r ) 4 ，对映体选择性提高至 8 8 e e ( 见式2 1 ) 。过量的n ( o 扣p r ) 4 促进产物从金属中心的脱离或者与手性络 合物反应形成双金属核的活性化合物n 引。 p h c h o 3 ( 1 0 t 0 0 1 ) l i l 2 a ：l 2 = 2 2 联吡啶：1 0 0 。, 4 f f i 8 5 2 b ：t a = 1 , 1 0 - 邻二氨杂菲：9 6 e e f f i8 8 2 2 2 对烯丙基化反应的催化 ( 2 - d 醛和酮的烯丙基化反应，可以最多产生两个新的手性中心，产物通过进一 步的转换得到更多的官能团，是非环不对称控制中一个重要的反应。2 0 0 4 年， s t u d e r 等人报道环己二烯t i t a d o o l a t e 络合物5 的合成，并应用于芳香族和 脂肪族一系列醛6 的环己二烯化反应n 引，得到相应的高非对映体和对映体选择 性产物7 ( 见式2 - 2 ) 。 r c h o 6c h 2 c 1 2 0 r 僻 q h r ( 2 - 2 ) 7 m a j o re e u p t o 9 8 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 2 2 3 对羟醛反应的催化 不对称羟醛反应是现代催化合成中最重要的课题之一。s c h n e i d e r 和h a n s c h 于2 0 0 3 年首次报道了的锆催化的a l d 0 1 t i s h c h e n k o 不对称反应1 ( 见式2 3 ) ，与 传统方法不同，采用酮的羟醛加成产物8 与z r ( i v ) 和( r r ) 1 络合物反应得到手 性金属烯醇化合物来代替甲硅烷基的烯醇化合物，与一系列醛9 发生对映体选 择性羟醛反应，接着发生t i s h c h e n k o 反应完全非对映体控制得到一类最大5 7 e e 值的1 ，3 二醇单酯化合物1 0 。 r 2 r 2 c h o ( r r ) - l z r ( o t - b u h ( 1 0 m 0 1 ) c h 2 c 1 2 ，0 x 3 9 。r 2 一n - h e x ：8 6 一3 0 b ：r 1 一r 2 = i - p r ：8 2 = 4 4 e ：r l z t - b u , r 2 = n - h e x ：8 8 = 4 2 d ：r 1 = t - b u r 2 。i - p r ：8 4 = 5 7 e ：r l = t - b u , r 2 = c y ：7 5 = 5 0 2 2 4 对此类其他反应的催化 1 0 d e = l o o r l ( 2 - 3 ) 2 0 0 4 年，j o h n s o n 等人报道了一种t 柚d o l 金属亚磷化物作为反式甲硅烷 基安息香反应n 引。在这个反应中，手性锂亚磷化物通过相应的亚磷化物1 l 与正 丁基锂原位反应得到，催化一类酰基三甲硅烷化合物1 2 与醛1 3 的反式甲硅烷 基安息香反应得到相应的硅烷氧基安息香产物1 4 ( 见式2 _ 4 ) 。含有四邻氟苯基的 t a d d o l 亚磷化物1 1 被证明是对该类反应最有效的配体。当t a d d o l 骨架上 芳基连有更强吸电子基团，对映体选择性却明显下滑。本文认为，f 在此反应 中与金属l i 先配合，再与羰基竞争，形成很好的手性诱导效应。 除此之外，还有端炔与醛的t a d d o l a t e 金属催化的不对称加成反应。限于 篇幅，在此不做论述。 2 3 对缺电子烯烃碳碳双键的亲核共轭加成反应的催化 对映体选择性的共轭加成反应是不对称合成中一个重要的基础反应。特别 是，二烷基锌化合物对前手性的a , p 一不饱和体系的不对称共轭加成，是有机化 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 r 。c h 。+ 一人s ； 【：兰q 磐2 1 塑 - n - b u l i t h f 2 5 c r 2 a r 2 0 - f c 6 h 4 6 r 3 r 1 ( 2 - 4 ) 1 4 6 5 - 8 8 e e u p t o9 l 学中最有效的合成手段之一。2 0 0 6 年，手性t a d d o l 亚磷化物1 5 被报道，在 二乙基锌和螯合胺( 如t m e d a ) 存在下，与硝基烯烃1 6 反应，经中间体1 7 得到 仅位被取代的p - 硝基膦酸酯1 8 ( 见式2 5 ) 。在此条件下，得到高收率、高非对映 体选择、高对映体选择性的产物。也可推广至q ，p 位双取代的口硝基膦酸酯的 合成，从而提供两个相邻手性中心，只不过产物非对映体选择性比d 位未取代 的要低n 们( 见式2 5 ) 。 r n 0 2 + 。6 r ： 1 7 _ ：r l ；p h , r 2 = h ：8 9 d e = 8 9 1 5 z n e t 2 t h f t m e d a 。- 7 8 t m h 2 c s c l i 孳r ： 1 n a i l i詈 b ：r l = p - p h c 6 h 山r z = h ：8 8 d e = 9 2 c ：r 1 = p - t o l , r z = h ：8 6 d e = 9 6 d ：r 1 = 2 ，3 , 4 - ( o m e ) 3 c 6 h 2 ，r z = h ：9 1 d e = 8 8 e ：r s = 2 n a p l l r z = h ：8 7 d e = 9 3 r 1 = 2 , 3 ，4 - ( o m e ) 3 c 6 h 2 ，一= e t ：7 2 d ez 7 5 e ：r 1 = 2 - n 印l l ，r 2 = e t ：8 7 d e = 6 9 h ：r l = p - b n o c 6 h 4 ，r 2 = h ：7 5 d e = 6 7 m e m 卅e o v r - ( 2 5 ) 2 4 对亲核取代反应的催化 手性t a d d o l a t e 金属络合物应用于这类不对称反应将分为以下三部分介 h ? h 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 绍：烯丙基位的取代反应、羰基化合物a 位卤素取代反应、其他反应。 2 4 1 对烯丙基位的取代反应的催化 不对称烯丙基位的取代反应是形成碳碳、碳杂单键最有效合成手段之一。 这类反应，条件温和，且可采用各种官能团，因而成为制备手性化合物的重要 方法之一。2 0 0 1 年，a l e x a k i s 等人报道了一种由( r r ) - l 的亚磷化物与( - ) - n - 甲 基乙苯胺合成的新型配体1 9 ，与c u 络合后催化苯丙烯卤代物2 0 与一系列格氏 试剂发生不对称亲核取代反应，得到最高7 3 e e 的对映体选择性n 订( 见式2 6 ) 。 c u c n ( i m 0 1 ) l * 1 9 ( i m 0 1 ) r m g x t h f - 7 8 c 2 0 a ：r = e t , x = b r ：8 7 ( 9 4 ：6 ) = 7 3 b ：r = e t , x ；c i ：9 6 ( 9 7 ：3 ) = 2 2 c ：r = e t , x = i ：9 4 ( 9 9 ：1 ) = 4 i d ：r = c p e n t , x = b r ：9 1 ( 9 5 ：5 ) ；4 7 e ：r = n - p r ，x = b r ：9 l ( 9 3 ：7 ) = 5 7 + p h r ( 2 - 6 ) 2 2 1 9 2 4 2 对羰基化合物a 位卤素取代反应的催化 p 。 现代有机氟化学最引人注目的课题是，寻找高对映体选择性形成c f 键的 不对称反应。由于a 酰基吖内酰胺其结构的特殊性，其氟代反应倍受关注。2 0 0 6 年，t 0 9 i l i 等人报道一种新型t a d d o l a t o - t i c l 2 催化剂( s ，s ) - 2 3 ，在n - 氟代苯磺 酰亚胺2 4 条件下对a 酰基吖内酰胺类化合物2 5 进行不对称氟化得到最大8 7 e e 的对映体选择性的氟代产物2 6 【l 钔( 见式2 - 7 ) 。 2 4 3 对此类其他反应的催化 对映体选择性c s 键的直接合成，也是人们关注的焦点。2 0 0 5 年，t o g n i 和j e r e b 报道了t a d d o l a t o t i c l 2 催化剂( r , r ) - 2 3 催化p - 酮基酯2 7 与苯亚硫酰 氯2 8 反应得到最大8 8 e e 的对映体选择性的取代产物2 9 9 1 ( 见式2 - 8 ) 。 除此之外，还有在t a d d o l a t e 金属催化的p 一酮基酯的小羟基化不对称反 应。限于篇幅，在此不做论述。 r l 2 5 + c a t a l y s t ( s ，s ) 2 3 ( 5 m 0 1 ) - r p k 义孙伽一0 r a ：r 1 = m e 1 p = b n ：7 5 e e = 2 6 c a t a l y s t 2 b ：r 1 = p h 酽= b n ：7 8 = 1 5 c ：r i = p h i f = m e ：7 5 = 6 d ：r i = m e r 2 = p h ：7 5 = 8 7 e ：r l _ c y 。r 2 = m e ：6 0 e e = 5 0 f ：r i = f - b u , r z = m e ：4 0 = 2 0 2 7 r 2( 2 7 ) o 。r 3 + p h s 1 c l ( r , 五r ) - 2 忑2 ( 1 矿2 - 5 m 0 1 ) r 。 2 8 a ：r l = r 2 = m e 。r 3 = e t ：9 4 = 5 3 b ：r 1 , r 2 = ( c h 2 ) 3 ，r 3 = t - b u ：8 4 e e = 8 8 c ：r l = r 2 = m e 。r 3 = t - b u ：8 6 c e = 8 8 a r ；l - n a p h ( s ，s ) - 2 3 r r 2 9 d ：r l = e t , r 2 = m e ，r 3 = t - b u ：8 0 = 8 7 e ：r l = e t , l p = m e , r 3 = 2 , 4 。6 - ( i - p r ) 3 c 6 h 2 ：9 5 e e = 8 6 2 5 对环加成反应的催化 o ( 2 - 8 ) 不对称环加成反应是合成天然产物中间体的关键合成策略。t a d d o l a t e 金 属络合物应用于这类不对称反应将分为以下三部分介绍：d i e l s - a l d e r 反应、杂 原子d i e l s - a l d e r 反应、其他反应。 - 8 - 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 2 5 1 对d i e l s a l d e r 反应的催化 t a d d o l 被认为是对映体选择性的d i e l s a l d e r 反应中很好的手性配体。 2 0 0 2 年，r e n a u d 和c o r m i n b o e u f 报道了t a d d o l 3 0 与a l ( i i i ) 络合，催化n 一烷 氧基酰胺3 1 与环戊二烯3 2 反应，得到最大9 2 e e 的对映体选择性的环加成产 物e n d o - 3 3 啪1 ( 见式2 - 9 ) 。 l ； 3 1 a r = l - n a p h 3 0 n d e - 3 3 + a i ( i - b u ) 3 ( 1 4 m 0 1 ) l 3 0 ( 2 5 m 0 1 ) c h 2 c 1 2 , 7 8 c 厂陋 r 1 i ：r 1 = p h , r 2 = o t - b u ：e n d o ：e x o 9 8 ：2 ( c n d o ) = 9 2 ( s ) b ：r i ；e h , r z m e ：e n d o ：e x o 一9 6 ：4 ( c n d o ) = 7 2 ( s ) c ：r i ；p h , r 2 = e t ：e n d o ：e x o = 9 5 ：5 ( e n d o ) = 7 5 ( s ) d ：r l = p h , r 2 = i - p r ：e n d o ：e x o = 9 7 ：3 ( e n d o ) = 8 9 ( s ) e ：r 1 ；p h , r 2 一b n ：e n d o ：e x o = 9 5 ：5 ( c n d o ) = 6 9 ( s ) f r i = r 2 = m e ：e n d o ：e x o = 9 2 ：8 c e ( e n d o ) = 2 3 ( s ) g ：r = t - b u , r 2 = m e ：( e n d o ) = 2 1 ( r ) 2 5 2 对杂原子d i e l s - a l d e r 反应的催化 2 0 0 6 年，c r i m m i n s 等人报道带有官能团的醛3 4 与甲硅烷基烯醇化合物3 5 ， t a d d o l i 与t i c l 2 ( o i - p r ) 2 催化下发生了杂原子d i e l s - a l d e r 反应，并在金属的 作用下发生脱甲硅基反应，转化为更加稳定的二氧环酮化合物3 6 。当催化剂构 型相反时，反应a n t i s y n 选择性也相反乜( 见式2 1 0 ) 。 + 贮 棚 n r 2 ro 一 n i r 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 b n 0 b n h + b n o s y n - 3 6 朋，- 3 6 ( s ，s ) - i ：6 4 a n t i ：s y n = 8 3 ：1 7 ( r ，r ) 一l ：6 0 s y n ：a n t i = 6 8 ：3 2 2 5 3 对此类其他反应的催化 a i ( m e ) 3 ，- 4 0 0 t a d d o l1 c h 2 c 1 2 + ( 2 - 1 0 ) 其他t a d d o l a t e 金属催化的环加成反应有：1 , 3 偶极环加成反应、【2 + 2 】 环加成反应、【2 + 2 + 2 】环加成反应及环丙烷化反应。其中，1 ，3 偶极环加成反应 的相关内容将在下一章着重论述。 2 0 0 6 年，i g u c h i 等人使用( k r ) - 1 与t i c l 2 ( o i - p r ) 2 络合，催化2 甲氧羰基2 一 环丙烯1 酮3 7 与苯硫代乙炔3 8 发生 2 + 2 】环加成反应眈1 ，得到2 2 e e 对映体选 择性的产物3 9 ( 见式2 1 1 ) 。 2 0 0 6 年，r o v i s 和y u 开发出一种新t a d d o l 亚膦胺类配体4 0 ，并与铑络 合，催化烯烃取代的异氰酸酯4 l 与一系列端炔4 2 的【2 + 2 + 2 】环加成反应1 ，生 成双环内酰胺4 3 和联乙烯胺4 4 ( 见式2 1 2 ) ，得到很好的对映体选择性，最高为 9 4 e e 。 2 0 0 1 年，c h a r e t t e 等人使用t a d d o l a t e t i ( r v ) 络合物4 5 ，催化一系列烯丙 酵4 6 的不对称环丙烷化反应瞳耵得到相应的产物4 7 ( 见式2 1 3 ) ，最好的对映体选 择性高达9 4 e e 。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 3 7 0 2 m e r 2 + 4 2 s p h ili 3 8 ( r ，r ) - i - - - - - - - - - - t i c l 2 ( o - l ：- p r ) 2 h 3 9 5 3 = 2 2 p n r 2 r 3 s p h r t l ( c 2 i 1 4 ) 2 c 1 1 2 ( 5 m 0 1 ) 4 3 e c u p t 0 9 4 4 4 叩t o9 4 f p r ，- p r r i 4 5 竺竺! 竺- r 2 o h i 石五五瓦一一 2 6 对氧化还原反应的催化 ( 2 1 1 ) ( 2 - 1 2 ) o h ( 2 - 1 3 ) 4 7 6 0 8 9 u p t 0 9 4 氧化还原反应部分，限于篇幅，只举一例予以说明。醛的频呐醇偶联反应 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 是构造邻位官能团取代的c - c 单键的一个重要反应。2 0 0 5 年，s t u d e r 和k n o o p 首次报道催化该反应的t i ( i i i ) 一t a d d o l a t e 络合物。环己二烯一t i ( 1 v ) - t a d d o l - a t e 4 8 发生币c 单键的热均裂，从而产生不稳定的t i ( i i i ) 络合物，催化苯甲醛还 原得到中等对映体选择性的二聚产物曲一4 9 和t r a n s - 4 9 乜5 1 ( 见式2 - 1 4 ) 。 p h p h 4 8 o h o h y 耽+ p 人舶 ( 2 - 1 4 ) 允耽+ p 八舶 ( 2 - 1 4 ) o h 6 h c 括- 4 9 t r a n s - 4 9 m a j o r m i n o r 4 8 d e = 5 0 c e ( m a j o r ) = 5 6 2 7 对其他反应的催化 t a d d o l 配体，可以与醇、环氧化物、亚砜形成氢键包容物，从而促进它 们在固相中由相应前手性化合物高对映体选择性地合成。2 0 0 1 年，t 0 d a 等人报 道了利用一类手性t a d d o l 配体5 0 作为主体( h o s t ，其结构见图1 2 ) ，通过氢 键包容物在固相中的分子识别，一锅法高立体选择性( 最高为1 0 0 v e ) 地合成一 系列醇( 见式2 1 5 ) 、环氧化物( 见式2 1 6 ) 和亚砜( 见式2 1 7 ) 。这个固相是更经济 更环保的水悬浮液媒介啪1 。 2 8 本章小结 本章将手性t a d d o l a t e 金属络合物催化的不对称反应分为：对碳氧双键的 0 一加 h 一阳 c 一“h c景 盹 盹 y 唧 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 5 0 图l - 2 主体的结构 f i g 1 - 2s t r u c t u r eo f h o s t 1 1 h 2 0 2 ，n a o h h 2 0 2 h o s t 3 o h r 人p h ( 2 - 1 5 ) u p t o1 0 0 ( 2 - 1 6 ) r l s 岽坚! ! 552h o s t r 6 、 亲核加成反应、对缺电子烯烃碳碳双键的亲核共轭加成反应、亲核取代反应、 环加成反应、氧化还原反应、其他反应，并对这六大类逐一介绍。尽管化学家 们在不对称合成方面进行了大量的研究工作，但是不对称合成依然是一个十分 年轻且充满活力的领域，人们仍在继续开发具有高对映体选择性的有机反应。 心一 竺翟 l 一 乞 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 第3 章手性t a d d o l a t e 金属催化剂在1 ，3 偶极环加 成反应中的应用 3 1 引言 近几十年来无论是理论上还是应用上对1 ，3 偶极环加成反应都有较为广泛 的研究，使该反应成为一个重要反应类型。亲偶极体的2 个兀电子和偶极体的 4 个兀电子发生协同反应，生成五元杂环( 见式3 - 1 ) 。1 ，3 一偶极环加成反应是立体 专一的同向加成反应。 + r 3 a x y r 4 t - 一 一荩一 r 4 ( 3 - d 按照协同反应机理，1 ，3 偶极体是四电子的三轨道体系，显然，它与d i e l s a l d e r 反应相似，属于【4 s + 2 。】环加成。根据前线轨道( f m o ) 理论，反应过渡态是 由底物的前线分子轨道决定。偶极体的最低未占有轨道( l u m o ) 可以与亲偶极体 的最高占有轨道( h o m o ) 作用，亲偶极体的l u m o 也可以与偶极体的h o m o 作 用。立体效应很大程度地影响着e n d o e x o 选择性。加入手性金属催化剂，不仅 能大大促进反应的速率，还可以影响环加成反应的区域选择性、e n d o e x o 选择 性及对映体选择性。 3 2 硝酮与烯烃的1 , 3 偶极环加成反应 以硝酮为1 ，3 偶极体、1 ，2 二取代烯烃为亲偶极体的1 ，3 偶极环加成反应是 合成异嗯唑烷衍生物的重要途径。异嚼唑烷五元环结构存在于许多药物中。同 时，异嗯唑可转化成丫氨基醇等化合物( 见图3 - 1 ) ，作为合成具有生物活性的多 种化合物的母体。因此，硝酮与烯烃的1 ，3 偶极环加成反应在有机合成领域发 挥重要作用。以下将按烯烃电子效应的不同分为两部分介绍。 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 1 + 太一 r l r l 2 图3 1 硝酮与烯烃的l 3 偶极环加成反应 f i g 3 - ll ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n sb e t w e e nn i t r o n e sa n da l k e n e s 3 2 1 硝酮与富电子烯烃的反应 在硝酮与富电子烯烃的1 ，3 偶极环加成反应中，烯烃的前线轨道能量要高 于硝酮的前线轨道能量，因而反应是由硝酮的l u m o 与烯烃的h o m o 控制着。 硝酮可