药效效应动力学ppt课件.ppt

药物效应动力学,1,一、药物的基本作用二、药物剂量与效应关系三、药物的作用机制四、药物与受体,2,第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应1.药物作用(drugaction)是指药物对机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性,3,2.药理效应(pharmacologicaleffect)是药物作用的结果，是机体反应的表现实际上药理效应是机体器官原有功能水平的改变,强心苷,Na+-K+-ATP酶,心肌收缩力,药物作用,药理效应,4,生理、生化功能提高：兴奋(excitation)亢进（augmentation)生理、生化功能降低：抑制(inhibition)麻痹(paralysis)过度兴奋转入衰竭(failure)，是另外一种性质的抑制使过低的水平恢复到正常：苏醒使过高的水平恢复到正常：镇静,5,原有功能水平提高惊厥兴奋镇静原有功能水平苏醒抑制原有功能水平降低麻痹,6,药物作用的特异性(specificity)多数药物是通过化学反应而产生药理效应,这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性如:阿托品特异性地阻断M受体药理效应的选择性药物在适当剂量时，只对某些组织器官发生明显作用，而对其他组织器官作用很小或无作用,7,作用特异性高的药物不一定引起选择性高的药理效应。二者不一定平行如：阿托品具有特异性阻断M-胆碱受体的作用，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体均有影响，而且有的兴奋，有的抑制一般来说:药物作用特异性强及药理效应选择性高的药物应用时针对性较好，可以准确地治疗某种疾病或某一症状选择性低的药物副反应较多，但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处例如，广谱抗生素、广谱抗心律失常药等,8,选择性的基础：药物在体内分布不均匀机体组织细胞的结构不同生化功能存在差异药理效应表现：1.使机体机能活动提高（兴奋）或降低（抑制）2.补充不足（维生素、激素）或改变体液成份3.抑制或杀灭病原体以及癌细胞（化疗药）4.改变机体的反应性（免疫抑制药）,9,*药物作用的两重性：治疗效果不良反应,10,二、治疗效果也称疗效，凡符合用药目的或能达到防治效果“急则治其标，缓则治其本”，“标本兼治”(一)对因治疗(etiologicaltreatment)用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病对因治疗也称治本，如抗生素消除体内致病菌,11,(二)对症治疗(symptomatictreatment)用药目的在于改善症状，称为对症治疗，或称治标对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，严重的症状作为二级病因，可使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥，此时对症治疗可能比对因治疗更为迫切如小儿感冒发热：病因是病毒、细菌用抗病毒和抗菌药物症状是发热-惊厥（抗惊厥药）-死亡用解热镇痛药（阿司匹林）,12,(三)补充治疗(supplementarytherapy)也称替代治疗(replacementtherapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质（如激素）的不足可部分地起到对因治疗的作用，但应注意解决引起该物质缺乏的病因,13,三、不良反应(adversereaction)凡与用药目的无关、并为病人带来不适或痛苦的反应多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病(druginduceddisease)例如：庆大霉素引起神经性耳聋肼屈嗪引起红斑性狼疮,14,1.副反应(sidereaction)治疗量下与防治作用同时出现的与用药目的无关的作用特点：药物本身固有的作用药理效应选择性低多较轻微或不太严重有预见性可避免或减轻,15,唾液分泌,抑制瞳孔括约肌,解除迷走神经对心脏的抑制,内脏平滑肌松弛,16,2.毒性反应(toxicreaction)剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应特点：反应较严重可预知应该避免急性毒性(Acutetoxicity)是指一次或突然使用过大剂量立即发生的毒性反应，急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能,17,慢性毒性(Chronictoxicity)是长期反复使用蓄积后逐渐发生的毒性反应*慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能*致癌、致畸胎、致突变也属于慢性毒性范畴因此,企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险,18,3.后遗效应（residualeffect）是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应如：服用巴比妥类催眠药，次晨出现乏力4.停药反应(withdrawalreaction)是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应如：长期服用可乐定降血压，停药次日血压回升,19,5.变态反应(allergicreaction)是一类免疫反应，是非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应,也称过敏反应特点：常见于过敏性体质的病人反应性质与药物原有效应无关与剂量无关用药理性拮抗药解救无效,20,6.特异质反应少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感特点：反应性质也可能与常人不同与固有药理作用基本一致反应严重程度与剂量成比例用药理性拮抗药解救可能有效与先天遗传异常有关如：骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏,21,附：7.药物依赖性(drugdependence)是指病人连续使用某些药物以后，产生一种不可停用的渴求现象（1）生理依赖性(physiologicaldependence)也称躯体依赖性(physicaldependence)，或成瘾性(addiction)*反复使用某些药物以后造成的一种身体适应状态特点：一旦中断用药，即可出现强烈的戒断症状，如剧烈疼痛，严重失眠等，并可变得身不由己，甚至为索取这些药物而不顾一切，走向严重犯罪原因：可能是机体己产生了某些生理生化的变化,22,（2）心理依赖性(psychologicaldependence)也称精神依赖性(psychicdependence)或习惯性(habituation)*使用某些药物以后可产生快乐满足的感觉，并在精神上形成周期性不间断使用的欲望特点：一旦中断使用，不产生明显的戒断症状，可出现身体多处不舒服的感觉，但可以自制原因：可能只是一种心理渴求，是主观精神上的失望，机体无生理生化改变,23,根据国际禁毒公约规定，依赖性药物分为三大类：麻醉药品(narcotics)阿片类、可卡因类、大麻类。麻醉药品可产生生理依赖性精神药品镇静催眠药和抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂其他烟草、酒精、挥发性有机溶剂等烟草、酒精可产生心理依赖性我国有麻醉药品管理办法和精神药品管理办法，对这些药品的生产、供应和使用均有严格规定，包括使用对象、剂量、疗程等，严禁滥用,24,各种不良反应比较表,25,2药物剂量与效应关系1.量效关系（dose-effectrelationship）药理效应与剂量在一定范围内成比例2.浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用,26,浓度效应（曲线）关系,27,一、剂量剂量一般是指药物每天的用量，是决定血药浓度和药物效应的主要因素，可根据需要分次使用,28,1.无效量(no-effectdose)不出现效应的剂量2最小有效量(minimumeffectivedose)或称阈剂量(thresholddose)*刚能引起药理效应的最小剂量3治疗量(therapeuticdose)或称常用量,有效量*比阈剂量大而又小于极量之间的剂量，临床使用时对大多数病人有效而又不会出现中毒,29,4最大有效量(maximaleffectivedose)或称极量(maximumdose)*是治疗量的最大限度，即出现疗效的最大剂量中国药典对剧毒药的极量有明确的规定，用药时一般不得超过极量，否则可能发生医疗事故，医护人员对此应负法律责任。极量有一次量、一日量、疗程总量及单位时间内用药量之分，应予区别5最小中毒量(minimumtoxicdose)*刚引起中毒的剂量（超过极量开始出现中毒症状)6致死量(1ethaldose)*达到死亡的剂量,30,二、药理效应的类别1量反应(gradedresponse)是指药理效应强弱呈连续增减的变化*可用具体数量或最大反应的百分率表示如血压、心率、血脂浓度，平滑肌收缩强度量反应量效曲线如下:,31,最大效应或效能,C,E,0.5,1,32,最大效应(maximaleffect,Emax)或效能(efficacy)*药物产生的最大效应的能力此时已达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加*如氢氯噻嗪的每日最大排钠量为150mmol半最大效应浓度(EC50)能引起50%最大效应的浓度,33,效价强度(potency)/强度*指引起等效反应（一般采用50%的效应量）的相对浓度或剂量*有些药物(如青霉素)的强度用效价表示，效价的单位以单位(u)表示，如青霉素每瓶80万u等。故强度与效价意义相同，可通用*其值越小则强度越大,34,在应用时，对同类药中各药的效价和效能应综合考虑和比较*强度高的药用量小，而效能高的药物效应强*一般说来，药物的效能更为重要，因为效能高的药物比效能低的药物可取得更强的治疗效果,35,2.质反应(quantalresponse)也称全或无反应(allornoneresponse)*药物效应的强弱，用阳性或阴性反应来表示如：死亡/生存、惊厥/不惊厥*研究对象为一个群体,36,质反应量效曲线*必须用多个动物或多个实验标本进行实验，以阳性率表示其效应*用累加阳性率与对数剂量(或浓度)作图也呈典型对称S型的质反应的量效曲线,37,1.半数有效量(ED50)在一群动物中，有50%的动物出现阳性反应的剂量2.半数致死量(LD50)在一群动物中，有50%的动物出现死亡的剂量,38,3.安全性（1）治疗指数(TI)TI=LD50ED50,*以TI来评价药物的安全，并不完全可靠*TI只适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行的药物,二药ED50、LD50相等，但B药的ED和LD两条曲线的首尾有重叠，即B药的有效剂量与其致死剂量之间有重叠，故二药毒性不等，B药的毒性大于A药,39,（2）安全指数（safetyindex,SI）SI=LDlED99（3）安全范围（marginofsafety）ED95与LD5之间的距离,40,3药物作用机制,作用机制(mechanismofaction)或称作用原理(principleofaction)*是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的*药物作用于受体的受体机制*药物通过其他途径而产生作用的非受体机制,41,一、非受体机制1理化反应药物通过简单的理化作用发挥药理作用如：消毒防腐药使微生物的蛋白质变性抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病脱水药改变渗透压(甘露醇高渗液使脑水肿减轻)甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿四乙酸钠钙络合铅,42,2参与或干扰细胞代谢（1）补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症的药物如：铁盐补血、胰岛素治糖尿病等（2）化学结构与正常代谢物质非常相似，掺入代谢过程却不能引起正常代谢的生理效果，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，称为伪品掺入-也称抗代谢药(antimetabolite)如：*5-氟尿嘧啶与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白质合成而发挥抗癌作用*喹诺酮类作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应,43,3影响生理物质转运很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与。干扰这一环节可以产生明显药理效应如：*螺内酯抑制肾小管Na+-K+交换而发挥排钠利尿作用*麻黄碱促进肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素(递质)，产生拟肾上腺素作用*大剂量碘抑制甲状腺素的释放，产生抗甲状腺作用,44,4.影响酶(1)抑制新斯的明抑制胆碱酯酶，用于重症肌无力奥美拉唑抑制H+，K+-ATP酶，抑制胃酸分泌(2)激活尿激酶激活血浆溶纤酶原产生抗血栓作用(3)复活碘解磷定通过复活胆碱酯酶而解救有机磷中毒,45,(4)诱导苯巴比妥诱导肝药酶，使其自身及其他药物的代谢加快(5)生成或补充烟酸是辅酶及的组成部分，有些药物本身就是酶，能增加体内酶，如胃蛋白酶,46,5影响离子通道如：普鲁卡因抑制Na+通道而产生局麻作用硝苯地平抑制Ca2+通道而产生抗心律失常作用6影响免疫免疫增强药(干扰素)/免疫抑制药(环孢素)丙种球蛋白(本身就是抗体)7导入基因通过基因转移方式将正常基因或其他有功能的基因导入体内，并使之表达以获得疗效(如表达胰岛素的基因),47,4药物与受体一、受体研究的由来1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用，这一现象提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质1905年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质(receptivesubstance)1908年Ehilich提出寄生虫体内含有特殊的受体(receptor)，同时也提出了受体应具有：,48,两个基本特点：（1）特异性识别与之相结合的配体或药物的能力（2）药物受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系,49,1948年Ahlquist提出的肾上腺素受体可分为和两种类型的假设，直到1955年发现选择性的受体拮抗剂方得以证实1972年Suthedand发现环磷酸腺苷(cAMP)及其与肾上腺素受体间的关系，创立了第二信使学说近20年来，受体的分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构得到了阐明。其结果不仅促进了药理作用机制的研究，推动了新药的研制，而且还推动了生命科学和医学的发展。,50,关于药物与受体结合相互作用的方式，许多学者提出了几种假说，如:占领学说(occupationtheory)速率学说(ratetheory)二态模型(twomodeltheory),51,1.占领学说1937年Clark首先提出受体占领学说，认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比被占领的受体数量越多，药物作用越强但这种学说不能解释拮抗药等现象,现认为还存在不与药物结合的储备受体,52,2速率学说1961年Paton提出速率学说，认为药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而是取决于药物与受体结合的速率与解离速度激动药结合和解离的速率均较快部分激动药结合快，解离慢拮抗药结合快，解离很慢但这种学说不能解释药物与多种类型受体的相互作用,53,3二态学说或称变构学说(allosterictheory)，认为受体有两种构象状态，即活化状态(Ra)和静息状态(Ri)二者可相互转变，保持动态平衡状态,54,激动药：RaRi，结合后产生效应拮抗药：Ra=Ri，牢固结合，保持静息时的两种受体平衡状态，不能激活受体，但能减弱或阻断激动药的作用部分激动药：RaRi，故引起弱的作用，也阻断激动药的部分作用个别药物(如地西泮)：RRa，结合后引起激动药相反的效应，称为超拮抗药(superantagonist),55,二、受体的概念和特点1.受体（receptor）*是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白）*能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应*受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右*受体可由一个或数个亚基组成*受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物质(autacoid)等,56,2.受点(receptorsite)其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别及结合其配体或化学结构相似的药物-特异性的结合部位称为受点3.配体（ligand）能与受体特异性结合的物质称为配体*也称第一信使，是指内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物,57,4.特点（1）灵敏性受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）（2）特异性引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，如NA、adr结构相似，故均能兴奋受体（3）饱和性受体数目有限，故有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象,58,（4）可逆性配体与受体的结合是可逆的，其复合物可以解离（5）多样性同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化中,59,三、受体与药物的相互作用及药物分类药物与受体结合后引起效应，须具备两个条件：1亲和力(affinity)是指药物与受体结合的能力*作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素,60,2.内在活性(intrinsicactivity)也称效应力(efficacy)是药物本身内在固有的药理活性*是指药物与受体结合引起受体激动产生最大效应的能力（效能）*根据药物与受体结合后产生的反应，可分成三种类型：,61,(1)激动药(agonist)或称兴奋药、完全激动药（fullatagonist）*指既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物如：去甲肾上腺素与受体结合引起血管收缩-血压升高,62,(2)拮抗药(antagonist)或称阻滞(断)药(blockers)*是指具有较强的亲和力，而无内在活性的药物*这些药物与受体结合后不能产生该受体兴奋的效应，却拮抗该受体激动药兴奋该受体的作用如：阿托品与M受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用-胃肠平滑肌松弛,63,拮抗药按其作用性质可分为：竞争性拮抗药(competitiveantagonist)*与激动药竞争相同受体，并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转*一定量的拮抗药存在时，再测定激动药的累计浓度效应曲线，可见量效曲线平行右移特点：(1)降低激动药的亲和力，而不降低内在活性(2)拮抗参数（pA2）可表示竞争性拮抗药的作用强度，pA2越大，拮抗作用越强*pA2：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2,64,非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用特点：*与激动药并用时，使其亲和力、内在活性均降低*不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能,65,(3)部分激动药(portialagonist)具有激动药和拮抗药双重特性这类药物的亲和力较强，但内在活性弱*单独应用时产生较弱的激动效应*与激动药合用：*二药浓度均很低时，部分激动药发挥激动效应，并随其浓度增大而增强*达一定浓度后，则表现出与竞争性拮抗药相似的拮抗激动药的作用，使同浓度激动药的量效曲线右移，须增大浓度才能达到最大效应,66,比较：亲和力内在活性举例激动药有有肾上腺素部分激动药有微弱丙烯吗啡拮抗药有无阿托品,67,四、受体类型按部位分：1细胞膜受体位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体，多巴胺受体、阿片受体，组胺受体及胰岛素受体等2胞浆受体位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等3细胞核受体位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体,68,4细胞因子受体(cytokinereceptor)由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，与适当的配体结合以后，参与特异性基因调节过程白细胞介素受体红细胞生成素受体粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体,69,乙酰胆碱受体结构模型,乙酰胆碱胆碱受体的三种构象,例：,70,按受体分子结构和功能1G-蛋白偶联受体是一类由GTP结合调节蛋白（G蛋白，G-protein)组成的超家族肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱(M)、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体这些受体结构非常相似，均为单一肽链形成7个-螺旋(又称跨膜区段结构)往返穿透细胞膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成的各种受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关,71,G-蛋白主要有两类：*兴奋性G-蛋白(GS)，激活腺苷酸环化酶(AC)使cAMP增加*抑制性G-蛋白(Gi，抑制AC，使cAMP减少G-蛋白还介导心钠素及NO对鸟苷酸环化酶(GC)的激活作用G-蛋白对磷脂酶C、磷脂酶A2，Ca2+、K+离子通道等有重要调节作用一个受体可激活多个G-蛋白，一个G-蛋白可以转导多个信号给效应器(effector)，调节许多细胞功能,72,2配体门控离子通道受体又称离子通道型受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4-5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应*N型乙酰胆碱受体与乙酰胆碱结合后，钠离子通道开放，胞外钠离子内流、细胞膜去极化、肌肉收缩*氨基丁酸(GABA)受体*甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体,73,离子通道型受体,74,3酪氨酸激酶受体这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应*胰岛素样生长因子上皮生长因子血小板生长因子受体,75,4细胞内受体*甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生*甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同这两种受体触发的细胞效应很慢，需若干小时,76,五、受体储备激动药产生最大效应时，并未占领全部受体，未被占领的受体与该药理效应无关，这部分受体称为储备受体(sparereceptor)储备受体与非储备受体之间并无质的差异，一旦被激动药占领，也可产生同样的药理效应生物意义：*对受体亲和力小的激动药在低浓度时仍可产生最大效应，且与受体解离快，效应消失也快*对受体亲和力大的激动药与受体解离慢，生物效应消失也慢,77,六、细胞内信号转导-第二信使受体在识别相应配体或药物并与之结合后，细胞内第二信使(secondmessenger)将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应1环磷腺苷(cAMP),ATP,cAMP,5A