（应用化学专业论文）4三氟乙氧基吡啶的合成.pdf

摘要 4 - - - - 氟乙氧基吡啶是合成医药和农药的重要中间体化合物。本文研究了4 三氟 乙氧基吡啶的合成路线，对其工艺条件进行了优化，并找到了最佳工艺条件。实验以 吡啶为基本原料，经氮氧化、硝化、三氟乙氧化、还原四步高选择性合成4 一三氟乙 氧基吡啶。并研究了合成4 - 三氟乙氧基吡啶的合理工艺技术参数，对有关合成单元 反应机理和影响因素进行了分析讨论。 实验采用连续合成法，先用过氧化氢对吡啶进行氧化，后用硝硫混酸作硝化剂对 吡啶- n 一氧化物进行硝化。其间取消了氮氧化、硝化两步中间产物用有机溶剂萃取分 离的过程，在提高反应转化率和选择性的基础上，提高合成收率、减少了有机溶剂用 量和废水的排放。实验发现三氟乙氧化反应以三氟乙醇为溶剂，氢氧化钾为催化剂， 可高收率制得4 一三氟乙氧基毗- n 一氧化物，再以三氯化磷为还原剂，还原可得目的产 物，四步总收率达5 8 ，产品纯度达到9 9 。并用i r 、n 呶、l c - m s 、h p l c 等分析检 测手段对目标产物进行了表征。 关键词：4 - - - 氟乙氧基吡啶硝化还原中间体合成三氟乙醇 a b s t r a c t 4 - ( 2 ，2 ，2 一t r i f l u o r o e t h o x y ) p y r i a i n ei sa l li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eu s e df o rs y n t h e s i z i n g s o m ea g r i c u l t u r a lc h e m i c a l sa n dp h a r m a c e u t i c a l s t h i sp a p e ri sa b o u tt h e s t u d yo f p r e p a r a t i o na n do p t i m u mp r o d u c t i o np r o c e s so f 禾( 2 ，2 ，2 一t r i f l u o r o e t i i o x y ) p y r i d i n e p y r i d i n ei st h eb a s i cm a t e f i m 4 - ( 2 ，2 ，2 一t r i f l u o r o e t h o x y ) p y r i d i n ew a ss y n t h e s i z e db y f o u rs t e p s ，s u c ha sn - o x i d a t i o n , n i t r o a t i o n , f l u r o a t i o n , r e d u c t i o n p y r i d i n ew a so x i d i z e db y h y d r o g e np e r o x i d e ，a n dn i t r a t e db yv i o l e ta d d b e c a u s eo fc o n t i n u o u sp r e p a r a t i o n ，t h e o r g a n i ce x t r a c t i o no f 出ei n t e r m e d i a t eb e t w e e nn - o x i d a t i o na n dn i n d a t i o nw a so m i t t e d t h ed o s a g eo fo r g a n i cs o l v e n ti sd e c r e a s e dw i t hh i 曲y i e l d i tw a sf o u n dt h a tt h e 4 ( 2 ，2 ，2 - t r i f l u o r o e t h o x y ) p y r i d i n en - o x i d ec a l lb ep r o d u c e di ns o l v e n to ft r i f l u o r o e t h a n o l w i t hp o t a s s i u mh y d r o x i d e 鹳c a t a l y s t t h e nt h et i t l e c o m p o u n dw a sr e d u c t e db y p h o s p h o r u st r i c h l o r i d e t h eo v e r a l ly i e l dw a s5 8 i nap u r i t yo f9 9 t h es t r u c t u r e sa n d c o m p o u n d sw e r ed e t e r m i n e db yi r , h p l c ，l c m sa n dn m rs p e c t r a k e y w o r d s ：4 一( 2 ，2 ，2 一t r i f l u o r o e t h o x y ) p y r i d i n e n i t r o a t i o nr e d u c t i o n i n t e r m e d i a t e s y n t h e s i s t r i f l u o r o e t h a n o l 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名：盈给 圳6 年6 嘲日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研完生签名：函= ! 塾 弘0 6 年彤日 - 、 硕士论史4 一三氟乙瓴接虢啶的台茂 1引言 1 1 课题背景 由于我国萤石储量丰富，因而是世界含氟药物和中间体产量最大的国家之一，有 8 0 以上的含氟中阋体供应出口。从整体上看，我国氟苯类中间体发展铰早，目前生 产能力普遍过剩，三氟甲苯类中间体发展较晚，近年来发展速度较侠；而对于杂环芳 香族化合物特别是含氪吡啶类，我国目前只有个别研究单位和生产厂家拥有含氟毗啶 类中f 日体的合成技术，因此，含氟毗畦类中间体将成为今后几年国内含氟串阊体研发 的主要方向之一n “。 。 氟原子的弓i 入可以改善有机化合物的生理活性，这是由氟原子的特性所决定的： 氟原子的范德华半径与氢原子最为褶近( 如l 。3 5 1 0 1 kh l1 1 0 “o 皿) ；氯原子的 范德华半径就要大得多( r e ，1 8 0 1 0 一) 。故有机化合物e p 的氢原子被氟原子取代 后，体积丈小几乎没有变化，因面不会放生物体中的酶受体所识别，能毫无困难地替 代非氟母体进入生物体的代谢过程，这就是所谓的伪拟效应氟原子的电负性在所有 的元素中为最高( h2 1 ；c2 。5 ；c l3 0 ；f4 0 ) 。分子中引入氟原子后电子云分布 将发生偏移，分子的偶极矩、酸碱性等将受到影响，邻位基团的性质、分子构型将发 生，从而使含氟底物与受体的结合可能不同于非氟底物，在某些情况下，这一结合差 异可以导致化学结累，形成廷价键，使受体发生不可逆失活，而且还能提高化台扬的 脂溶性。由于氟原子半径小。又具有较大的电负性增加了氟与碳的象核作用。氟原子 很难以f + 的形式离去，而且由于e f 键得键能较大( c - f4 8 5 k 3 m 。r ；c - b4 怕” m o l 一：c c l3 2 8k i m o l l ) 它们所形成的c - f 键键能要比c - h 键键能大得多，明显地 增加了含氟有机化合物的稳定性，也难以自由基形式离去州这样，代谢过程年，酶 往往不能以断裂c 州键的方式断裂c - f 键，结果是含氟化合物因伪拟效应参与代谢但 又不能按正常的过程进行，在定的输段就出现了代豫障碍。具有显著钓抗健碱性井 产生种种效应。当氟原子取代了这类化合物中的氢原子，此类脂化台物在生物膜上的 溶解性得到增强，促进其在生物俸内吸收与传递速度，馒生理作甩发生变化t 所以啦 少含氟化合物比不含氟化合物在医药。农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效 高、代谢铯力强，这些生物活性含氰化舍物撵为话性更强、逛择性更赢魄药物及农葜 以破广泛应用。随着生命科学的发展。生物活性含氟化合物具有更为深刻的意义，b 口 这些化合物可作为标记的化合物模拟体内住蹴过程。为研究生命现象提供了重要手 段，在染料行业中，由于氟碳键键能大、键长短、无伸缩性、折光翠小等特点，氟原 子引入染料分子后。反应活往高、稳定性好，使被染饧具有色泽鲜艳t 耐晒、耐烟熏t 不易褪色等优点。作为试剂、助剂等方面，其活性，稳定性、光泽性也得到增加。瑞 硕士论文4 一三氟乙氧革毗啶的合成 士著名有机化学家d s e e b a c h 最近提出，今后推动有机合成发展的动力将不再是具有 复杂结构有机分子的合成，分子结构与性能关系的研究将取而代之上升到中心位置。 所有重要的天然酶和受体的抑制剩将成为有机合成的重要目标物；由于许多氟原子取 代的底物在作为生物过程的选择性抑制剂、酶或代谢过程的探针、抗代谢物等方面具 有重要作用，导致近年得到了不少国内外有机化学工作者和有关公司的研究开发“1 。 毗啶及其衍生物是合成杂环化合物类农药、医药的重要中间体。目前，我国已开 发并已投入批量生产的喹诺酮类抗菌药主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺 沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗菌 药总产量的9 8 。喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪( 或甲基 哌嗪) 缩合而得o 】。 1 24 一三氟乙氧基吡啶的研究现状 国外对4 三氟乙氧基毗啶的研究报道很少。最早的相关报道是关于氟元素对芳 香族进行的取代反应。最早采用氟元素直接对芳香族化合物进行取代，这是十分激烈 的反应，一般氟元素必须在氮气或氩气的稀释下，在很低的温度下通入到芳烃的惰性 溶解剂稀释液中进行反应。这类反应机理类似于其它卤素分子的亲电取代反应。由于 直接进行反应不易控制，副反应较多，且反应条件及对设备的要求比较苛刻，因此这类 反应较少用于含氟芳香族化合物的合成。1 9 6 3 年w i l l i a ma s h e p p a r d 采用卤交换反 应将芳烃中的氯交换为氟。卤交换反应是最具工业应用价值的重要途径，该途径可以 采用廉价的卤取代化合物为原料，但在反应过程中使用的氟化氢有毒，刺激性强；芳环 上的卤取代基是否被其它基团活化常常决定了卤交换反应能否进行等原因，客观上限 制了该法的工业生产应。二十世纪八十年代，j o h np i d o u x 等人开始避开直接氟化， 而直接引入含三氟的基团，此方法简举，有效，清洁。而对杂环化合物氟化的研究较 晚，文献报道很少，国内只有关于三氟甲基取代毗啶的报道，关于三氟乙氧基取代吡 啶的报道只有l a n s o p r a s o l e 片断2 ，3 - - - 甲基一4 - ( 2 ，2 ，2 一三氟乙氧基) 氧化毗啶的 合成方法，且与1 9 8 6 年美国专利( u s4 6 2 8 0 9 8 ) 提出了l a n s o p r a z o l e 的合成方法类似 4 - 6 1 由于4 专氟乙氧基毗啶有着良好的发展前景，目前的研究趋势主要有以下几个 方面：由于最常用的氧化、硝化的反应原科消耗大。污染严重，反应后处理方法不适 合工业大批量生产，应开发一种能应用于工业化的后处理方法，同时制备商纯度的 4 - 三氟乙氧基毗啶。在此研究基础上，合成其它毗啶4 一位的衍生物及药物，是目前 有关吡啶衍生物研究较多的方面。 吡啶及其衍生物是合成杂环化合物类农药、医药的重要中间体。而含氟杂环化合 2 硕士论文4 一三氟乙氧摹毗啶的合成 物主要是作为医药和农药等生理活性物质，也可作为合成过程的中间体。含氟杂环化 合物所特有的性质是氟元素属性所致，因此由于化合物中氟原子的引入，可使最终产 物的生理活性增倍。而4 _ 三氟乙氧基吡啶的合成也是含氟杂环化合物中一种重要的 医药中间体，应用广泛。由于吡啶替代苯环而得到的新化合物往往具有更高的生物活 性或更低的毒性。近年来，人们用各种杂环特别是用毗啶基团替代已有品种分子结构 中的苯环或在已知的含吡啶基团分子中引入其它基团进行衍生化，以期得到新的活性 化合物。其中取代吡啶就是这一类具有生理活性的物质，其中某些化合物可以作为药 物合成的中间体使用“1 。特别是当将f 。c c 融d - 和c l o c 也c 如一等功能基团引入这类化合 物的分子结构中时，可增鳗最终靶分子的月旨溶性，提高药效，或降低对生物体的毒副 作用。这已在取代毗啶类胃壁细胞质子o r k + - a t p 酶) 抑制剂如l a n s o p r a s o l e 和 p a r i p r a z o l e 研究过程中锝到验证1 。我们对将f 驭 h 2 旷基团导入取代吡啶作了初步 研究和探讨。 1 34 - 位吡啶类化合物合成方法及存在的问题 文献报道的4 一位取代吡啶的合成中，除了很少几篇是通过合成吡啶环的同时把 支链作为4 一位取代基带入吡啶环”1 ，其它的方法主要是按照先氮氧化，进行邻对位 活化和定位，后进行4 一位取代，再还原的。故本实验也相同思路的进行，现把4 一位 吡啶类化合物合成方法安合成步骤简述如下： 1 3 1 吡啶的氮氧化 毗啶系分子中的环氮原子，有一对未成键电子，易被氧化成吼啶_ n 一氧化物。其 合成方法有以下两种。 l - 3 1 1 过氧化物氧化 以过氧化物为氧化剂制备毗啶系氮氧化物的文献报道较多”埘选用氧化剂一般 为过氧化氢、过氧化苯甲酸、过乙酸、过氧化苯二甲酸等。此种方法条件温和、原料 廉价、易于控制、产率较高( 9 0 9 6 以上) 、工艺条件完备，是制备吡啶系氮氧化物的好 方法。但是，上述方法中过氧化物用量较多，不能得到充分利用。近年来许多学者不 断致力于研究改进过氧化物氧化的方法，他们在反应过程中加入一些金属或金属化合 物，如碲或含碲化合物阳、磷钨酸、磷钼酸“1 、钨酸钠、卟啉一锰配合物等，以增 加氧化剂的活性，提高毗啶系氮氧化物的产率“。如在反应体系中加入碲或含碲化合 物，过氧化氢的消耗率可达9 8 。另外，用三氟乙酸一过氧化氢体系氧化吡啶系化合 物。转化率可高达1 0 0 。 硕士论文4 一三氟乙氧基吡啶的合成 1 3 1 2 高硼酸钠氧化 高硼酸钠是一种稳定的无色晶体，其价格低廉、使用安全、易于处理。在乙酸介 质中它可有效地把叔胺氧化成氮氧化物。例如加入3 0 m l 冰乙酸和3 0 r e t o o l 毗啶系化合 物搅拌，保持温度在4 0 1 2 ，l h 内分批加入3 3 r e t o o l 高硼酸钠，反应1 6 h ，用薄层色 谱法控制反应终点。反应结束后减压蒸馏除去冰乙酸，再加入饱和碳酸氢钠碱化处理。 每次用5 0m 1 氯仿萃取3 次，最后用硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到粗 产品。重结晶提纯，得吡啶系氮氧化物“。 1 3 2吡碇的禾位取代反应 由于毗啶类化合物的特殊性质，环上n 原子的吸电子性，使吡啶环碳上电子云密 度降低，吡啶在亲电取代反应中很不活泼，亲电取代反应主要发生在3 一、5 - 位，比 苯的取代难得多。当其被氧化生成氮氧化物后，氧原子的电子对向环上转移，毗啶环 上电子云密度增大。因而被活化，其作用机理类似于氯苯“”。亲电取代反应中亲电 基团优先进攻吡啶系氦氧化物的2 一位和4 一位。而且，4 一硝基吡啶氮氧化物的4 位硝 基很活泼，它不但很容易被还原，而且易于被亲核基团取代。以它为原料可制备4 一 硝基呲啶、4 一氯吡啶氮氧化物、4 苄氧基吡啶氮氧化物、4 一羟基吡啶氨氧化物等化合 物。而这些带有官能团的物质又可以发生一系列反应合成出各种产物。因此，这是一 种较好的制备吡啶系4 一位化合物的方法“1 。下面总结了吡啶类化合物的硝化方法及其 硝化产物的应用，并对较重要的氮氧化一硝化法进行了讨论。 1 3 2 1 吡啶的硝化 吡啶的硝化常采用硝一硫混酸作硝化剂“”。由于工艺成熟，反应稳定，适合于工 业化生产。因此，尽管存在设备腐蚀和环境问题等缺点，迄今为止，有关毗啶硝化的 研究仍然以混酸硝化为主。吡啶环的硝化方法很多，具体的有以下几种t ( 1 ) 直接硝化 吡啶化合物直接硝化，亲电试剂主要进攻n 的间位，用很强烈的条件，硝化产率 也很低。如吡啶在3 0 0 条件下，用硝一硫混酸硝化2 4 h ，得到产率6 的3 一硝基吡 啶和更少量的3 ，5 - - - 硝基毗啶。2 一甲基吡啶于1 6 0 硝化得到3 6 的3 一与5 一硝 基一2 _ 甲基吡啶的混合物。只有带电子致活基团的毗啶化合物，直接硝化法才有应用 价值。如王乃兴“”等用2 ，6 一二氨基吡啶与苦基氯缩合后，在室温下加入9 8 发烟硝 酸，回流3 h ，硝化产物经过滤，洗涤，在d m s o 中重结晶，得到2 ，6 双苦胺基一3 ， 5 - - - 硝基吡啶，收率8 4 4 。 4 硕士论文4 - - 三氟乙氧摹毗啶的合成 ( 2 ) 氮氧化一硝化 毗啶分子中引入n 一氧化物基团可提高其硝化的反应能力，同时改变硝基进攻的 方向。由于毗啶一n 一氧化物分子中氧的负电荷通过共轭效应有相当大部分返回毗啶环 中，形成p - - 共轭，因而被活化，其作用机理同氯苯，硝基主要上在n 一氧毗啶环的 一2 位和4 一位。吡啶- n 一氧化物的硝化反应原理及工艺方法同时也适用于2 一位或2 一，6 位上带有卤素、烷基、卤代烃、氨基、烃等基团的毗啶基化合物的硝化合成 i s - i e 。 同时吡啶_ n 一氧化物硝化衍生物上的硝基容易被亲核试剂取代，环碳上的烷基也 容易与醛，甚至不太活泼的醛都可反应，氧上发生烷基化、酰基化或与酰氯反应得到 相应的烷氧基吡啶盐、a - , t 啶酮和酯。通过基团变换得到目标产物后，再采用催化 方法和化学方法还原或氢解很容易除去毗啶一n 一氧化物的氧，这使得毗啶类化合物的 通过n - 氧化再硝化成为4 一位硝化衍生物制各的重要手段。 选择适宣的氧化、硝化催化剂，在提高反应转化率和选择性的基础上，采用连续 合成法，取消氧化、硝化两步中间产物用有机溶剂萃取分离的过程，是提高合成收率、 减少有机溶剂用量的降低废水处理和排放的关键。 ( 3 ) 金属硝酸盐的硝化 金属硝酸盐可在比较温和的条件下进行硝化反应，并可提高芳烃一硝化产物中对 位异构体的生成比例。如采用烈鸥- h 矗0 。做硝化剂，毗啶_ n 一氧化物硝化7 小时，4 - 硝基吡啶- n 一氧化物的产率9 0 “”。但金属硝酸盐作硝化剂要求吡啶州一氧化物严格无 水，实验表明，将n 一氧化物高真空精馏后才能获得较高收率。 而文献“”认为某些重金属硝酸盐如t i ( n 0 3 ) 。、z r ( n 0 3 ) 。等，硝酸撮和金属合成一 种叫做c j 卜二齿配位体结构的硝酸根合金属它可迅速的把杂环芳烃硝化。金属的种 类不同对吡啶定位有很大的影响。这是因为定位复合物的结构与方向随着金属的种类 和化合物所带基团的位置而变化，硝化可以认为是由于与此复合物的分子内硝基的移 动而引起的。 ( 4 ) 催化硝化 传统的芳烃硝化工艺是以硫酸为催化剂，由于存在硝化过程选择性差、强腐蚀、 过量废酸需要处理等缺点，人们对芳烃的催化硝化进行了大量的研究，主要采用沸石、 负载型固体酸、分子筛等作为硝化催化剂，提高在芳环上的区域选择性和硝化能力“” 如以r b 型沸石作催化剂，硝酸浓度在7 0 8 0 ，可用于吡啶的硝化，温度控制 在0 3 0 ，硝化时间为3 0 分钟，对位选择率可提高到9 0 。但目前国内尚未见到 有关吡啶类化合物催化硝化合成研究报道。 5 硕士论文4 一三氟乙氧苹毗啶的台成 1 3 2 2 毗啶的三氟乙氧化 含氟芳杂环合物是作为医药，农药等生理活性物质，也可作为染料，试剂，助剂 等。它的开发往往是以较简单的含氟杂环化合物为起始原料，亦即从中间体开始合成 较为复杂的含氟杂环化合物。在吡啶环中引入含氟基团的合成方法。主要有： ( 1 ) 卤素交换法船坶 卤素交换法产生的氟化反应，一般出现在被硝基，氰基那样的强吸电子基团所活 化的芳香族卤化物与碱金属氟化物之间，结果将卤素变为氟的方法。这个方法是在 2 0 世纪6 0 年代开发，现在已在工业上被广泛利用。 e j a r x + m f - e a r f + m ) ( - e ；吸电子基( n o ：，c n ，c f 3 ，其他) ： x ：卤素，特别是氯； 肝：c s f ，l 【f 其他。 该反应为一种芳香族亲核取代反应，可看作是活性的“裸体”的氟离子，攻击芳 香族分子上电子密度低的碳原子，经由b m s e n h e i m e r 型的中间体，然后发生卤离子 的消除和芳香族环再生的反应 ( 2 ) 用特殊试剂氟化伽 已有的报道的种类繁多，只能选择有几个有代表性的介绍如下：乌尔曼( u l l m a n n ) 反应是现在采用比较多的方法。如2 一氯一5 碘吡啶与三氟碘甲烷反应得2 一氯一5 一三氟 甲基毗啶。碘苯与三氟碘甲烷反应可得三氟甲苯，收率7 4 。卤素交换法仍然是制备 含氟中间体的主要方法，如2 ，6 一二氯苯氰经氟化钾氟化则得2 ，6 一二氟苯氰。一种 薪的三氟甲基化试剂t n s - t f ( n 一三氟甲基州一亚硝基一三氟甲基磺酰胺) 是保存在乙 腈中的流动液体，可在苯环上直接三氟甲基化得三氟甲苯。o l a h 试剂，是由3 0 的吡 啶与7 0 无水氟化氢组成的络合物。这种络合溶液相当稳定，加热5 5 。c 仍不挥发是一 种简便而有效的试剂。如苯胺用o l a h 试剂，一步即可得氟苯，收率达7 0 。希梯梯 ( c t t ) 试剂为2 一氯一l ，l ，2 _ 三氟三乙胺，氟化反应条件温和，适合天然产物的氟 化。 ( 3 ) 直接引入含氟基团 直接引入目标含氟基团是一种方便，简单，条件温和的合成含氟吡啶类化合物方 法。将一些含氟的分子如：三氟乙醇，三氟乙酸等利用各种反应引入含氟基团不仅简 单、方便，而且容易定位，设备要求不高、容易进行。缺点是必须有合适的引入基。 、 矗 硕士论文4 一三氟乙氧摹毗啶的合成 本实验就是利用亲核反应机理，将亲核基团三氟乙氧基引入毗啶环中 对于 硝基毗啶氮氧化物的三氟乙氧化，由于4 一位硝基由于毗啶环上n 原子的 吸电作用和p - 共轭效应，导致其化学性质十分活泼，其同醇的碱金属盐反应，可使 位硝基被置换后醚化。一般认为其合成方法可归纳为3 条：4 _ 硝基毗啶氮氧化物同 三氟乙醇和n a l t 形成的醇钠反应得到，或与三氟乙醇及t - b u o k 反应。1 ；或与三氟乙 醇及k = c o 。反应“1 。考虑到吡啶环没有支链和卤素的取代，不会增加副反应的发生，故 本文采用三氟乙醇先与k o h 作用，再与4 一硝基吡啶氮氧化物在三氟乙醇作溶剂的条件 下顺利合成得到4 - 三氟乙氧基吡啶一n - 氧化物。 1 3 3 还原反应 作为起定位作用的吡啶州一氧化物的氧容易还原或氢解出去。催化方法和化学方 法都是有效的。化学方法用的还原荆一般是三价磷化物汹。如p c i 。、p p k 等。如； 1 0 + p o c l 3 0 rp h 3 p o 也有文献甜报道用二碘化钐在温和条件下能很快地使烷基叔胺和毗啶及其衍生 物的n 氧化物、氧化三苯基砷脱氧，产率在8 0 左右。或利用电还原法还原，如文 献“1 报道：4 一硝基吡啶n 氧化物在酸性水溶液中的反应，不但在酸性溶液中能够发 生质子化，而且在一定电位条件下能够发生进一步的电化学还原，使得整个还原历程 变得更加复杂。 总之在有机合成中，通过吡啶- n 一氧化物的亲电反应再还原除氧是吡啶环碳上引 入亲电基团的重要方法。 综上所述，本实验以毗啶为基本原料合成4 - 2 氟乙氧基毗啶，主要经过几个步 骤，即氧化、硝化、三氟乙氧化、还原合成出目标产物：4 一三氟乙氧基吡啶。其具体 的技术路线为； 0 蛆0 硝化 0 o 。c h 2 c f 3 7 犬v 占 硕士论文4 一三氟乙氧基毗啶的合成 1 4 本论文的主要研究内容 本论文的主要围绕4 一三氟乙氧基吡啶的合成展开研究工作，结合国内外已有的 含氟毗啶类合成路线及其合成路线的优缺点，通过大量的实验和分析寻找一条较佳的 合成工艺路线，并探讨其反应机理。在研究的过程中，本论文要完成和解决以下几方 面的实验内容和问题。 ( 1 ) 通过对4 - 位吡啶的合成工艺的研究，找到一条合成4 - - - - 氟乙氧基吡啶的路 线，即采用吡啶为原料，通过氮氧化、硝化、亲核取代、还原四步反应，合成产物 4 一三氟乙氧基吡啶。 ( 2 ) 分别对氮氧化、硝化、亲核取代、还原四步反应进行讨论，通过对温度、 催化剂用量、原料的物料比、溶剂的种类、溶剂的用量等工艺条件的研究，讨论寻找 一条较佳的合成工艺，提高反应产物的得率。 8 硕士论文4 - - 三氟乙氧革吡啶的合成 2 实验部分 2 1 毗啶- n 氧化物的合成 毗啶氮氧化物为无色或白色固体，熔点6 5 6 6 瞄1 ，属于氮杂环类化合物，溶 于乙酸乙酯等有机溶剂。它与未氧化的母体性质差别很大，在亲电取代、亲核取代反 应中明显不同。由于氧原子对反应具有重要的影响，而且反应后可通过还原除去，常 被作为取代、重排等反应的定位基团。同时，它还是一类重要的有机化工中间体，广 泛应用于医药、染料、催化等诸多化工领域。 根据文献报道，3 一羧基吡啶氮氧化物、a - - ( 4 一毗啶系氮氧化物) - n 一叔丁基硝酮等 用于化妆品中可治疗脱发，刺激头发生长协，毗啶系氮氧化物还可作为酯化反应催 化剂”1 等，所以对该类化合物研究具有重要的理论意义。近年来随着吡啶系氮氧化 物用途及市场需求量不断扩大，日益受到世界各国的重视，其合成方法不断改进日趋 经济合理。但是目前国内在这方面的研究起步较晚，未见有关这方面的生产报道脚。 2 1 1 所用药品和主要仪器 所用吡啶、冰醋酸、3 0 过氧化氢、3 5 过氧化氢等试剂为化学纯，1 0 、2 0 、4 0 的过氧化氢为自制，z f - i 三用紫外分析仪。 2 1 2 实验方法 在装有电动搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的2 5 0m l 四口烧瓶中， 依次加入吡啶9 7 9 ( o 。1 2 m 0 1 ) 、乙酸3 0 m l 、3 0 ( 质量分数) h 2 魄2 0 埘l ，混合物在 7 5 8 0 c 水浴上加热3h ，再滴加也如1 0 吐，约2h 滴加完毕，保温反应8 h 后，加 入少量水合肼使过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水尽可能除去，剩余物可直 接用于硝化反应。如有必要，剩余物用无水碳酸钠中和至碱性，用3 x 3 0 m l 氯仿振荡 萃取，静置滤除碳酸钠和乙酸钠沉淀。滤液用无水硫酸钠干燥，蒸除氯仿，高真空减 压蒸馏，收集1 0 0 1 0 3 。c 的馏分，得白色固体1 1 5 9 ，产率为9 5 ，熔点为6 5 6 6 ( 文献值为6 5 6 6 ) 。 2 24 - 硝基吡啶- n - 氧化物的合成 4 一硝基吡啶廿氧化物为黄色或浅黄色菱形晶体，熔点1 5 9 1 6 0 c n “，不溶于水， 易溶于丙酮等有机溶剂。硝基吡啶是一类重要的有机化工中间体，广泛应用于医药、 染料、催化等诸多化工领域。 9 顽士论文 4 - - 三氟乙瓴摹毗啶的合成 根据文献报道：卤代毗啶的4 一位硝化产物作为吡啶基脲类植物生长调节剂的关 键中间体已得到广泛研究和应用嘲4 一硝基吡啶通过还原、乙酰化、成盐等反应， 可以制得抗生素4 一乙酰氨基哌啶醋酸盐，通过烷基化、季铵化反应制成抗金球菌的 抗生素，也是制备强心荆、抗病毒剂、灭菌剂、抗心律不齐药、新型抗压药吡那地尔 ( p i n a d d i l ) 等药物的中间体。2 一乙基一4 一硝基吡啶- - n - - 氧化物主要用于制造抗结 核药丙硫异烟胺、乙硫异烟胺。4 一硝基一2 ，3 ，5 一三甲基毗啶- - n - - 氧化物是合成 奥美拉唑( o p m e p r a z o l e ) 及一系列新型抗溃疡药的重要中间体。 2 2 1 所用药品和主要仪器 所用硝酸、硫酸、无水碳酸钠等为化学纯，z f - i 三用紫外分析仪，b r u k e r 型红 外光谱仪，德国b r u k e r 公司生产。c p 3 3 8 0 型液相色谱仪，美国w a t e r s 公司生产。 2 2 2 实验方法 将盛有第一步反应溶液的四口烧瓶直接装上带干燥管的回流冷凝管，于冰水浴下 边搅拌边慢慢滴加1 6 血l , 浓硫酸。滴加结束，加热至9 5 ，滴加1 6m l 浓硫酸与1 6 哪l 发烟硝酸的混合液，2 h 滴加完毕，保温反应5h ，反应完毕，冷却至o c 。然后将反 应液慢慢倒人冰块中，得深绿色溶液，用n a 。c ( h 中和至有浅黄色固体出现，抽滤得黄 色滤饼待处理。滤液置冰箱中冷却，析出大量n a 2 c ( h 晶体，倾析过滤，用氯仿3 x 3 0 m l 振荡萃取，蒸除氯仿。得浅黄色晶体，将此晶体同滤饼一起用丙酮重结晶，得菱形浅 黄色晶体1 3 9 9 ，熔点为1 5 9 1 6 0 c ，( 文献值为1 5 9 1 6 0 ) 咖1 ，产率为8 5 ，两 步合计产率为8 l 。 2 2 = 3 产品分析 该物质是通过红外波谱( i r ) 进行定性分析；通过液相色谱( 职l c ) 进行定量分析。 2 2 3 1 红外分析 所用仪器为b r u k e r 型红外光谱仪，德国b r u k e r 公司生产。 分析条件：溴化钾压片。红外谱图，见图2 2 3 1 1 0 硕t 论文4 一三氟乙氧基毗啶的合成 图2 2 3 14 硝基吡啶n - 氧化物 对图2 2 3 1 进行图谱分析：其中1 3 4 6c m - 为对称一n 0 ：基的特征吸收峰，1 2 7 3 c m - 1 为n o 特征吸收带，8 6 6c m 为双邻氢吸收峰，这些都是该化合物结构的特征吸收 峰f 4 1 | 。 2 34 - 三氟乙氧基吡啶一n - 氧化物的合成 由于毗啶环替代苯环而得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性。 近年来，人们用各种杂环特别是用吡啶基团替代已有品种分子结构中的苯环或在己知 的含吡啶基团分子中引入其它基团进行衍生化，以期得到新的活性化合物。取代吡啶 是一类具有生理活性的物质，其中某些化合物可以作为药物合成的中间体。特别是当 将f 正c 也o - 和c m d c h 舭一等功能基团引入这类化合物的分子结构中时，可增强最终靶 分子的脂溶性，提高药效，或降低对生物体的毒副作用。这已在取代吡啶类胃壁细胞 质子( k * - a t p 酶) 抑制剂如l a n s o p r a s o l e 和p a r i p r a z o l e 研究中得到验证“”。 2 3 1 所用药品和主要仪器 所用无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钾、乙酸乙酯等试剂为化学纯，其中2 ， 2 ，2 - - - 氟乙醇为工业级，浙江上虞市三和医药化工有限公司生产b r u k e r 型红外光 谱仪，德国b r u k e r 公司生产。6 0 0 型液相色谱仪，美国w a t e r s 公司生产。t r a c e 职l c u l t r a 型液质联分，f i n n i g k n 公司生产 ， 硕士论文4 一三氟乙氧基毗啶的台成 2 3 2 实验方法 在三口反应瓶中，加入4 0m u ( 0 5 5 2t 0 0 1 ) 三氟乙醇，搅拌，再加入一定量的固 体氢氧化钾，待溶解完后，加入8 2g ( 0 0 5 8 5m 0 1 ) 4 - 硝基毗啶- n 一氧化物，加热回 流8h ，蒸去过量的三氟乙醇，冷却，倒入分液漏斗中，加2 0m lh , o 溶解固体，用 3 x 4 0m lc h c l a 萃取，用无水m g ：s o , 干燥，减压除去c l c l 。，冷却，析出固体，过滤、 洗涤、干燥，得到粗产品，可直接用于下步反应。如有必要可用乙酸乙酯进行重结晶， 得到的9 8 9 94 - 三氟乙氧基吡啶悄一氧化物。产率为8 7 6 。 2 3 3 产品分析 该物质是通过红外波谱( i r ) 、气质( g c m s ) 进行定性分析；通过液相色谱( h p l c ) 进行定量分析。 2 3 3 1 红外分析 所用仪器为b r u k e r 型红外光谱仪，德国b r u k e r 公司生产。分析条件：溴化钾压 片。红外谱图，见图2 3 3 1 图2 3 3 14 一兰氟乙氧基毗啶水氧化物的红外谱图 4 一三氟乙氧基吡啶n - 氧化物的特征吸收峰：其中1 4 9 9c m - 1 为n o 特征吸收 峰，1 2 6 8c m - 1 为c - f 伸缩振动，11 6 2c m - 1 为c 加c 伸缩振动吸收蜂，8 5 2c m 1 、7 9 7c m 为c 啊( 面外) 弯曲振动吸收峰，这些都是该化合物结构的特征吸收峰。 硕士论文 4 一三氟乙氧摹吡啶的合成 2 - 3 3 2 质谱分析 所用仪器为f i n n i g a n 公司的t r a c eh p l cu l t r a 型液质联分，质谱图谱见图 2 3 3 2 圈2 3 3 24 一三氟乙氧基吡啶_ 搿一氧化物的质谱图 对图谱分析，主要峰值为：m z ：1 9 4 ( m + 1 ) ，1 7 8 ( m - 1 6 ) ，2 1 6 ( m + 2 3 ) ， 2 3 3 3 含量分析 仪器： 6 0 0 型液相色谱仪美国w a t e r s 公司 柱子：c 1 8检测器：u v 紫外波长：2 3 2 n m移动相：甲醇：水= 7 ：3 ( v v ) 停止时间：1 7 r a i n流速：i m l i n 如图2 3 3 3 所示，在上述分析条件下，该物质的定量分析是通过归一法进行， 保留时间为2 7 1 6 m i n ，是4 一三氟乙氧基吡啶- n - 氧化物的出峰时间。 硕士论文4 - - - - - 氟乙氟笨吡啶的合成 图3 3 3 34 一三氟乙氧基毗啶i 卜氧化物液相色谱图谱 2 44 一三氟乙氧基吡啶的合成 4 一三氟乙氧基吡啶为白色或类白色固体，熔点4 6 4 8 c ，有特殊味道，溶于乙 酸乙酯等有机溶剂。4 一三氟乙氧基毗啶作为一种重要的药物中间体，具有重要的应用 价值：主要用于合成抗生素，治疗直肠癌等肿瘤病症的药物，抗惊厥及抑郁症等病症 的治疗以及增加药物吸收的辅药；在农业化业上用于合成多种含氟杀虫剂、除草剂和 杀藻剂等。另外还用作新型液晶材料的合成。 2 4 1 所用药品和主要仪器 所用三氯化磷、无水碳酸钠、乙酸乙酯、三氯甲烷等化学纯，b r u k e r 型红外光 谱仪，德国b r u k e r 公司生产。6 0 0 型液相色谱仪，美国w a t e r s 公司生产。t r a c eh p l c u l t r a 型液质联分，f i n n i g a n 公司生产。d r x3 0 0 m h z 超导核磁共振仪，瑞士b r u k e r 公司生产。 2 4 2 实验方法 将9 9 9 ( 0 0 5 1 3 m o i ) 4 一三氟乙氧基毗啶廿氧化物溶解于1 0 0m l 乙酸乙酯中， 置于2 5 0 m l 反应瓶中，混合物冷却至0 5 c ，向溶液中慢慢滴加5 m l ( 9 5 9 ) 三氯化 磷，滴加过程温度保持在o 5 。滴加完毕，继续搅拌1h ，用5 碳酸钠水溶液中 和，水层用5 0 m l x 3 的三氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无 水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收三氯甲烷，柱层析提纯得4 - 三氟乙氧基吡啶7 5 9 ，收 硕士论文 4 一三氟乙氧摹1 i t 啶的合成 率8 3 。 2 4 3 产品分析 2 4 3 1 红外分析 所用仪器为8 r u k e r 型红外光谱仪，德国b r u k e r 公司生产。分析条件：溴化钾压 片。红外谱图，见图2 4 3 1 f p h 弗 o 2 m 图2 4 3 14 一三氟乙氧基毗啶的红外谱图 对4 一三氟乙氧基毗啶的红外谱图进行图谱分析：其中1 5 9 6c m 1 为吡啶环骨架 振动吸收峰，1 2 6 2c m - 1 为c - f 伸缩振动，1 1 6 2c m - 。为c 一沪c 伸缩振动吸收峰，8 6 9c m - 、 8 1 3c m - 1 为c - h ( 面外) 弯曲振动吸收峰，这些都是该化合物结构的特征吸收峰。 2 4 3 2 质谱分析 仪器为t r a c eh p l cu l t r a 型液质联分，f i n n i g a n 公司生产。质谱图谱，见图 3 4 3 2 硕士论文4 - - 三氟乙氧基毗啶的合成 图2 4 3 24 一三氟乙氧基毗啶的质谱图 对图谱分析，主要峰值为：m z ：1 7 8 ( m + 1 ) ，9 5 ( m - 8 2 ) ，6 7 ( m - 1 1 0 ) 2 4 3 3 核磁谱图分析 仪器为d i l x3 0 0 m h z 超导核磁共振仪，瑞士b r u k e r 公司生产。分析条件：c d c l ， 为溶剂，t h l s 为内标。核磁谱图，见图2 4 3 3 图2 屯3 34 一三氟乙氧基毗啶的核磁谱图 核磁谱图分析：表2 4 3 3 表示了4 一三氟乙氧基吡啶的核磁共振谱图各峰归属 1 6 硕士论文4 - - = - - - 氟乙毓基毗啶的合成 2 4 3 4 含量分析 仪器： 6 0 0 型液相色谱仪 柱子：c 1 8 紫外波长：2 3 2 n m 停止时间：1 7 r a i n 美国w a t e r s 公司 检测器：u v 移动相：甲醇：水= 7 ；3 ( v v ) 流速：i m l m i n 如图2 4 3 4 所示，在上述分析条件下，该物质的定量分析是通过归一法，保留 时间为2 5 9 1 m i n ，是4 一三氟乙氧基吡啶的出峰时间。 1 7 硕十论文4 一三氟乙氧基毗啶的合成 图2 4 3 44 一兰氟乙氧基毗啶液谱图 1 8 硕士论文4 一三氟乙氧苹毗啶的合成 3 结果分析讨论 3 1 吡啶- n 一氧化物的合成 3 1 1 反应机理 吡啶分子在结构上于苯分子十分相似，是苯分子中的一个c h 被置换为了n 。但 是，分子的对称性却大大降低了。按照价键理论的观点毗啶分子是由五个主要的共振 结构组成的共振杂化体，其中有三个是两性离子结构“1 。按照现代分子规定理论的 观点，吡啶分子中的五个碳原子和一个氮原予以六个p - 电子组成离域轨道，同苯 分子一样，是一个平面的，连续封闭的芳香性共轭体系。吡啶分子中的氮原子上还有 一对未共享电子，它是与分子共平面的，但是它不参予p 一共轭体系，所以毗啶分 子如同其它的胺一样，它很容易被氧化而成毗啶氧化物“。 毗啶系化合物的氧化反应很特殊。表面上看，毗啶环氮原子上的未共享电子对被 氧化以后，氮原子上带有相应的正电荷，因此整个环分子应该变得更加钝化了；其二， 分子也应当具有更大的偶极距。但是事实正好相反，毗啶- n 一氧化物分子中2 一位和4 一 位上的电子云密度反而大于吡啶分子本身，因而在其亲电取代反应中，主要生成2 一 位和4 一位取代产物，尤其是4 _ 位取代物更多些，同时，吡啶n 一氧化物的偶极距也只 有2 0 2 d ，比吡啶分子本身( 2 2 6 d ) 的还要小一些啼。 毗啶的氮氧化反应属于置换反应历程，当用过氧化氢进行氧化时，首先形成三烃 基胺过氧化物，然后这个络合物分解得吡啶氮氧化物。具体历程如下； 1 h 一铲暑 卫9 3 1 2 结果讨论 3 1 2 1 过氧化氢浓度对反应的影响 实验中分别采用1 0 、2 0 、3 0 、3 5 、4 0 的过氧化氢对吡啶进行氧化， 其中吡啶9 7 9 ( 0 1 2 m 0 1 ) 、乙酸3 0 m l 、7 0 8 0 c 水浴加热下反应，用薄层分析t l c 控制反应进度。其中1 0 、2 0 、4 0 过氧化氢为自制，结果见表3 1 2 1 额七论文4 一三氟乙氧基毗啶的合成 表3 1 2 1 过氧化氢浓度对反应的影响 由表3 1 2 1 可知过氧化氢的浓度越高，氧化的速度越快，时间也相应的缩短。 但是由于高纯度的也0 2 在低温下是比较稳定的，当其受热时，容易分解，反应剧烈， 不易控制。且市场常见的h 2 0 ：多为3 0 的h z 0 2 ，用它进行氧化产率高，时间相对较短， 反应比较平稳，所以适宜的过氧化氢的浓度为3 0 。 3 1 2 2 原料配比对反应的影响 实验改变乙酸和3 0 的也倪、毗啶的配比考察原料配比对反应的影响，反应条件 为7 0 8 0 c 水浴加热，过氧化氢滴加。将用不同体积比的原料反应所得产物产率列 于表3 1 2 2 表3 1 2 2 原料配比对反应的影响 从表3 1 2 2 可以看出，反应物的投料比不同，其收率也不同，当毗啶的量不变， 乙酸和过氧化氢的量增加时，产率有了明显的提高，但到达一定值时，产率有了小幅 下降，这是因为过氧化氢与吡啶体积比1 ：3 、摩尔比为：i ：3 0 8 时，再增加过氧化氢 不会对反应有促进的作用，反而醋酸作为溶剂和催化剂n 订增加时，毗啶在体系中的 浓度会下降，阻碍了产物的生成。 硕士论文 4 一三氟乙钒摹吡啶的合成 3 1