（应用化学专业论文）2戊基环戊酮3乙酸甲酯的合成及其工艺研究.pdf

硕士论文2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成及其丁艺研究 摘要 2 一戊基环戊酮3 乙酸甲酯是一种性质稳定具有独特香气的合成香料和有机中间体。 本论文以正戊醛与环戊酮为原料，经羟醛缩合、异构化、m i c h a e l 加成和选择性脱羧反 应过程合成了2 戊基环戊酮3 一乙酸甲酯，全合成产率为5 8 4 ，并对其合成工艺进行了 研究。 通过羟醛缩合制备2 亚戊基环戊酮反应过程中，分别讨论了碱催化条件、各种l e w i s 酸催化条件以及改性水滑石催化体系下的正戊醛与坏戊酮的缩合反应。在对传统的碱催 化体系进行工艺改进后，2 亚戊基坏戊酮的产率达到8 0 8 ，选择性为9 0 8 ，而l e w i s 酸催化体系因正戊醛自身缩合严重导致较差选择性。固体催化剂改性水滑石催化体系表 现出好的催化特性，正戊醛的转化率达到9 0 2 ，2 亚戊基环戊酮的选择性9 1 5 ，源 于具有酸碱两性活性位的固体催化剂结构和表面性质。 在2 戊基2 环戊烯酮的合成过程中，探讨了各反应因素对异构化反应的影h i f 4 。在正 丁醇溶剂介质中，使用5m o l l 的盐酸作为催化剂，回流反应7h ，反应的产率达到9 6 1 。 将所得的2 戊基2 环戊烯酮与丙二酸二甲酯作用合成3 ( 3 氧2 戊基) 环戊基丙二酸二甲 酯的过程中，探讨了反应温度，催化剂用量对加成过程的影响。在甲醇钠的醇溶液催化 条件下，5 。c 反应1 2h ，产率高达7 9 6 。在选择性脱羧生成最终产物2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯过程中，讨论了反应条件及酸催化剂条件下的选择性脱羧过程和反应机理，脱 羧产率高达9 4 5 。 关键词：2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯，羟醛缩合，异构化，m i c h a e l 加成， 选择性脱羧 a b s t r a c t m e t h y l2 - ( 3 o x o 一2 p e n t y l c y c l o p e n t y l ) a c e t a t ei s a l li m p o r t a n ts y n t h e t i cp e r f u m ea n d o r g a n i ci n t e r m e d i a t eb e c a u s eo f i t ss t a b i l i t ya n du n i q u ep r o p e r t i e s 。i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h e m e t h y l2 - ( 3 o x o 2 p e n t y l c y c l o p e n t y l ) a c e t a t ew a s e f f e c t i v e l ys y n t h e s i z e di nat o t a ly i e l do f 5 8 4 w i t h即一v a l e r a l d e h y d ea n dc y c l o p e n t a n o n e a s s t a r t i n g m a t e r i a l st h r o u g ha l d o l c o l q l d e n s a t i o n ，i s o m e r i z a t i o n ，m i c h a e la d d i t i o na n ds e l e c t i v ed e c a r b o x y l a t i o np r o c e s s e s s o m e t e c h n o l o g i c a lp a r a m e t e r sf o rm ep r o c e s s w e r ed i s c u s s e di nd e t a i lt o w a r d si n d u s t r i a l i z a t i o n t h r e ec a t a l y t i cs y s t e m si n v o l v i n gi n o r g a n i cb a s e s ，l e w i sa c i d s ，m o d i f i e dh y d r o t a l c i t e s i l i c a t e sw e r eu s e df o rs e l e c t i v es y n t h e s i z i n g2 - p e n t y l i d e n e c y c l o p e n t a n o n ev i aa l d o l c o n d e n s a t i o nr e a c t i o n i tw a sf o u n dt h a t8 0 8 y i e l d i nag o o ds e l e c t i v i t yo f9 0 8 2 - p e n t y l i d e n e c y c l o p e n t a n o n ew a sa c h i e v e dw h e nu s i n gb a s e c a t a l y t i cs y s t e m ，a n dap o o r s e l e c t i o ni n d i c a t e das e r i o u ss e l f - c o n d e n s a t i o no f ，z v a l e r a l d e h y d ew h e nt h el e w i sa c i d c a t a l y t i cs y s t e mw a se m p l o y e d w i t hm o d i f i e dh y d r o t a l c i t e s i l i c a t e sa s c a t a l y s t s ，t h e c o n v e r s i o no f 厅一v a l e r a i d e h y d ei nr e a c t i o nc o u l db ei m p r o v e dt o9 0 2 i nas e l e c t i v i t yo f 9 0 8 2 - p e n t y l i d e n e c y c l o p e n t a n o n e ，s i n c et h ec a t a l y s t so fa c i d - b a s e a c t i v es i t e sw e r eh e l p f u l f o rc r o s s c o n d e n s a t i o nb e t w e e nn v a l e r a l d e h y d ea n dc y c l o p e n t a n o n e 2 - p e n t y l 2 c y c l o p e n t - 1 o n ei n9 6 1 o fy i e l dc o u l db ea c h i e v e dv i ai s o m e r i z a t i o no f 2 - p e n t y l i d e n e c y c l o p e n t a n o n e u n d e r ，z b u t a n o lm e d i u mi nt h ep r e s e n c eo f 5m o l l h y d r o c h l o r i ca c i dc a t a l y s td u r i n g7h r e f l u xp e r i o d s ，a n df u r t h e rr e a c tw i t hd i m e t h y lm a l o n a t e a t 5 cf o r1 2ht of o r m3 - d i m e t h y l m a l o n y l - 2 一p e n t y l c y c l o p e n t - 1 - o n ei n7 9 6y i e l di nt h e p r e s e n c eo fs o d i u mm e t h o x i d ec a t a l y s t i nt h ep r o c e d u r eo fs e l e c t i v ed e c a r b o x y l a t i o nt o s y n t h e s i z em e t h y l2 - ( 3 o x o 2 p e n t y l c y c l o p e n t y l ) a c e t a t e ，ah i g hy i e l do f9 4 5 w a so b t a i n e d u n d e ro p t i m a lc o n d i t i o n s ，a n dm e c h a n i s mf o rt h er e a c t i o nw a sa l s od i s c u s s e d k e yw o r d ：m e t h y l2 - ( 3 o x o - 2 - p e n t y l c y c l o p e n t y l ) a c e t a t e ，a l d o lc o n d e n s a t i o n ， i s o m e r i z a t i o n ，m i c h a e la d d i t i o n ，s e l e c t i v ed e c a r b o x y l a t i o n l l 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本学 位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布 过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文中作了明 确的说明。 研究生签名：- v , l o 年明哆目 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上 网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并授权 其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文， 按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 靠永兰 y 厂年彳月j 多日 硕r 上论文2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成及其工艺研究 1 绪论 1 1 选题背景及意义 茉莉花由于它的素雅清芬而为人们所珍爱，从茉莉花中所提取出来的茉莉油 也是相当贵重的日用化工原料，极少量的茉莉油就能够调制出一大瓶茉莉油香 精。它不仅用于化妆品的调香，并且可以用作食用香精【i ；2 1 。 自上世纪6 0 年代，由于分离方法以及分析手段的提高与进步，人们才把天 然精油的组分分离鉴定清楚，确认了天然茉莉油中是由1 6 0 多种化合物所组成的 1 3 】。然而，在这些化合物中，只有茉莉酮酸甲酯( 1 ) ，二氢茉莉酮( 2 ) 与顺式茉莉 酮( 3 ) 三种化合物是构成茉莉特征香气的关键成分【4 1 。这三种化合物的具体结构 如图1 1 所示。 ( 1 )( 2 )( 3 ) 图1 1 茉莉香气的关键化合物 在上述三种化合物中以茉莉酮酸甲酯( 1 ) 的茉莉花香最为纯一。而2 戊基环戊 酮3 乙酸甲酯( 4 ) 与茉莉酮酸甲酯( 1 ) 的结构十分接近，且香气也与茉莉酮酸甲酯 ( 1 ) 的相接近。但由于后者侧链中顺式双键的存在，使得茉莉酮酸甲酯( 1 ) 的合成 难度加大，合成成本较高。而天然茉莉精油产量有限，于是化学家们开始着手于 研究只有一个烷基侧链的，更容易合成的的2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯( 4 ) 。2 戊 基环戊酮3 乙酸甲酯的结构式如图1 2 所示。 o ( 4 ) 图1 22 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的结构式 2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯是一种无色透明液体【5 ，6 】。它不存在于天然产物中， 是现代合成香料工业中一个非常重要的新品种，在我们所r 常使用的香精中有着 十分广泛的应用。面对其巨大的市场需求与工业应用价值，2 戊基环戊酮3 乙酸 甲酯的合成工艺研究目前仍然足化学科研者们研究的热点【7 】。通过大量的科学实 验研究，2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的生产工艺有了巨大的提高。但是其生产工艺， 尤其是国内生产厂家仍然面临着原料价格不断增长、反应路线长、总产率低、纯 1 绪论硕士论文 度不高、香味不正、利润空间越来越狭窄等诸多问题。因此，寻找更为简便、经 济、环境友好的2 戊基环戊酮一3 乙酸甲酯的合成工艺，有着广阔的工业应用前 景与实际应用价值。 1 22 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的研究进展 1 2 1 经历2 戊基2 环戊烯酮中间体的2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯合成方法 1 9 8 0 年，w i l s o nra t 8 】以正戊醛与环戊酮为原料，通过羟醛缩合、异构化、 m i c h a e l 加成、脱羧反应得到2 戊基环戊酮3 一乙酸甲酯。虽然此2 戊基坏戊酮3 乙酸甲酯的合成路线已经历了三十年，但由于其反应条件温和，所需原料比较容 易得到，该路线目前仍然是2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的主要合成工艺路线。本 论文中对2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯合成工艺的研究，也是围绕着这条经典的合 成路线所展开的。该合成路线如图1 3 所示。 【h + 】 5 h1 1 竺型竺型! 竺型掣 c h2 ( c 0 2 c h3 ) 2 4 h9 ( c o o c h3 ) 2 图1 3w i l s o nra 的2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯合成路线 1 9 6 9 年，s i s i d ok 【9 】以2 戊基2 环戊烯酮为原料通过两步反应得到了2 戊基 环戊酮3 乙酸甲酯。该合成路线如图1 4 所示。 2 + n 2 c h c 0 2 m e 图1 4s i s i d ok 的2 一戊基环戊酮3 乙酸甲酯合成路线 1 9 8 0 年，y a m a n eh t l 0 1 以环戊酮衍生物a 乙氧羰基环戊酮为反应经三步反应 硕士论文2 戊堆环戊酮3 乙酸甲酯的合成及其工艺研究 原料得到2 戊基2 环戊烯酮，再通过m i c h a e l 加成与脱羧得到最终产物2 戊基环 戊酮3 乙酸甲酯。该合成路线如图1 5 所示。 c s h i i x k e l i - d m f 2 , 4 6 三甲基吡啶 s 0 2 c 1 2 c c l 4 1 9 7 9 年，t s u j ij d l l 以丁二烯与乙酰乙酸乙酯为原料，用金属钯进行催化，通 过一系列反应得到2 戊基坏戊酮3 一乙酸甲酯。该合成路线如图1 6 所示。 c h 3 c o c h 2 c 0 2 e t 垒幺叩t y 里些生 竺! c 。h ，i 2 日 ，卜，c h 1 1 ， o 图1 6t s u j i 的2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯合成路线 1 2 2 不经历2 戊基2 环戊烯酮中间体的2 戊基环戊酮。3 乙酸甲酯合成方法 1 9 8 6 年，孙诗澄【1 2 1 以环戊烯酮为原料与丙二酸二乙酯进行m i c h a e l 加成。接 着进行烷基化、水解、脱羧、酰氯化等一系列复杂反应，虽得到了最终产物，但 产率很低。该合成路线如图1 7 所示。 1 绪论硕叶：论文 6 0 c h 2 ( c o o e t ) ：6 0 1 1 - c 4 h 9 c h o _ - - _ _ _ 。_ _ 。- _ _ 。 h 2 0 o h 2 0 ，一c 0 2 ( c o o e t ) 2 c o o m e m e o h l r o 0 c o o m e 图1 7 孙诗澄的2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯合成路线 1 9 8 2 年，k i t a y 1 3 】以e - r c h = c h ( c h 2 ) 3 c o c h 2 c o o m e ( r = p h o ) 为反应原料， 只经历了三部反应就合成了目标产物，但其反应原料很难得到。该合成路线如图 1 8 所示。 o c r o s 9 - b b n c h 2 n 2 o p d ( o a c ) 2 p p h s n a i 。h mp a m e 图1 8k i t ay 的2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯合成路线 此外，还有许多种2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成路线，通过不同的原料 进行加成，缩合反应等单元反应，并得到了最终产物。然而大部分路线都存在着 原料难以得到、反应路线多、副反应多、产率低等许多问题，反应路线需要进一 步去改进与完善。 1 2 3 顺式2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成 通过大量的研究发现，市场上所销售的2 戊基环戊酮3 一乙酸甲酯是由如图 1 9 所示四种异构体混合物所组成的，且这四种异构体的香气特征与香气强度各 不相同。而在这四种混合物所组成的异构体中，( + ) 一t r a n s ( 1 r ，2 s ) 构型的异构体 香气最佳，具有十分纯正的茉莉花香韵。经研究人员发现，2 戊基环戊酮3 一乙酸 甲酯的茉莉花香，绝大部分都来源于这种顺式异构体【1 4 j6 1 。在这四种异构体所组 4 硕：卜论文2 戊皋环戊酮3 一乙陵甲酯的合成及其工艺研究 成的混合物中，另外三种异构体反而起到稀释( + ) 一t r a n s - ( 1 r ，2 s ) 构型异构体香气 的作用。鉴于2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯中的四个异构体的香气品质与强度差别十 分明显，顺式2 一戊基环戊酮3 乙酸甲酯的不对称合成引起了许多化学工作者的极 大兴趣。近些年来2 戊基环戊酮3 一乙酸甲酯的合成方法主要集中在不对称合成 上。 o ( - ) - 打a n s - ( 1r ，2 r ) o ( + ) - t r a n s - ( ! s ，2 s ) o ( + ) - c i s - ( tr，25)(-)-cis-(i s ，2 r ) 图1 92 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的四种异构体 目f i ，全世界主要顺式2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的生产公司主要有三家，分 别是日本的z e o n 公司，美国的i f f 公司，瑞士的f i r m 公司。我国绝大部分生产 2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的公司都是以环戊酮与正戊醛为原料，经过羟醛缩合、 异构化、m i a c h a e l 加成、脱羧四步反应进行工业化生产的。由于反式2 戊基环戊 酮3 一乙酸甲酯的空间位阻小于顺式的空间位阻，所以反式异构体的含量优于顺 式的含量，一般合成产品中的反式异构体占总异构体质量百分数的9 5 以上，使 得2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯产品的香气质量受到影响。 对于顺式2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成，化学工作者主要从两个方面做了 大量的工作：一是在合成过程中使用合适的手性催化剂或手性底物来促使反应产 物以顺式2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯为主。2 0 0 0 年，d o b b sda 【r 7 】采用含二茂铁环 的手性膦化物与金属钉形成的络合物作为催化剂，对脱氢茉莉酬酸甲酯进行不对 称催化氢化，得到产物中所含的顺式与反式异构体的比为9 9 ：l ，且所含的顺式异 构体中，( + ) t r a n s 一( 1 r ，2 s ) 的含量占到了7 6 ；2 0 0 8 年，周云山f l8 】在正戊醛与坏戊 酮进行羟醛缩合过程中加入l e w i s 酸作为辅助催化剂，稳定羟醛缩合反应的产物， 有效控制了缩合过程中异构体的生成，有利于后续生产，可将顺式2 戊基环戊酮 3 乙酸甲酯的纯度提高至9 8 以上。二是采用一定的处理方法将2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯混合体中的反式2 戊基环戊阿可3 乙酸甲酯部分转化为顺式，提高产品的 品质。2 0 0 9 年，吕金顺f i9 】在微波作为加热方式下，以顺反混合2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯异构体或反式2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯为原料，在一定的催化剂并通入 5 1 绪论硕_ ：论文 氮气保护条件下，能够提高顺式产物的质量百分数约为1 0 。 虽然使用手性底物或手性催化剂可以极大的提高顺式产品的含量，但是研究 所使用的催化剂制备复杂，难以得到，这就使得反应的成本很高，所得到的顺式 2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的价格十分昂贵。若使用混合2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯 为原料，虽然顺式2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯所占的比例值提高程度有限，将反式 转化为顺式的产率并不是很高，但是由于这种方法的成本较低，该路线仍然是目 前较为通用的合成方法。 1 3 本课题研究的主要内容及方法 通过查阅大量的国内外文献报道，本课题选择大部分工业化生产所使用的 2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成路线。首先选用相对便宜，较容易得到的正戊醛 与环戊酮为原料通过羟醛缩合反应，得到2 一亚戊基环戊酮。所碍2 亚戊基环戊 酮经异构化反应，将五元环外的双键转移到环内，生成热力学更加稳定的2 戊基 2 环戊烯酮。通过蒸馏等处理，将所得2 戊基2 环戊烯酮与丙二酸二甲酯在一 定催化条件下进行m i c h a e l 加成，加成所得到的产物在高温条件下，经酸催化水 解脱羧，得到最终产物2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯。 1 3 1 羟醛缩合反应合成2 亚戊基环戊酮 2 亚戊基环戊酮是一种合成具有生物活性物质以及香料的重要的有机中间 体。该化合物可以通过加氢还原后经过b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应合成6 癸内酯， 也可以经过一系列反应合成2 戊基坏戊酮3 乙酸甲酯。正戊醛与环戊酮羟醛缩 合反应式如图1 1 0 所示。 o + o 从 o h h + o 图1 1 02 戊基环戊酮的合成 对于由正戊醛与环戊酮为原料合成2 亚戊基环戊酮的方法，化学工作者已经 做过许多研究报道。1 9 8 1 年，w i l s o n 8 1 通过增加环戊酮与正戊醛的物质的量之比， 来控制反应的选择性，使得羟醛缩合反应更多向交叉缩合方向进行，提高了反应 的选择性。2 0 0 5 年，h a s n i 【2 0 】发现了一种新型含有不同比例氧氮的含有酸碱两性 催化位点的催化剂，反应2 个小时正戊醛的转化率就达到了9 4 o ，选择性 7 2 o 。 羟醛缩合反应是一类十分重要的延长碳链，形成一个新的较大分子的有机合 成反应。羟醛缩合反应既可以在碱性条件下进行，也可以在酸性条件下进行【2 1 丑】。 目前，根据催化剂所具有的酸碱活性中心，可将其分为碱性催化剂、酸性催化剂、 6 硕上论文2 一戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成及j t 艺研究 酸碱双功能催化剂【2 3 - 2 6 1 。羟醛缩合反应时常伴有副反应的发生，尤其是当反应底 物中的都含有a 活泼氢原子的时候，它们之间既可以发生醛酮间的交叉缩合，也 可以发生醛酮的自身缩合，更加容易发生副反应，反应不具有环境经济特性【2 1 1 。 因此深入研究羟醛缩合反应的特性，选择合适的催化剂是提高该反应选择性及应 用价值的必要途径，也是本课题中如何能够高选择性的合成2 亚戊基环戊酮所要 解决的首要问题。 目前来说，碱性催化剂是羟醛缩合反应中最常用到的催化方法f 2 3 ，2 7 】，各种强 碱或弱碱，阴离子交换树脂，有机胺类化合物都可以应用到羟醛缩合反应催化中。 羟醛缩合反应常用的酸性催化剂( 2 3 ，2 8 】主要有盐酸、对甲苯磺酸、阳离子交换 树脂及各种l e w i s 酸等。酸的催化作用是使醛酮分子中的羰基质子化并转化成烯 醇式，酮的烯醇式与该质子化羰基发生亲核加成，然后经质子转移，脱水得到产 物。 随着近些年来羟醛缩合反应的研究进展，含有酸碱两性位点的双功能催化 剂，越来越多的引起广大化学工作者的注意【2 8 圳】。在醛酮的交叉缩合反应中，同 时具有酸性和碱性活性位点的催化剂的碱性位点可以脱去酮上的a 活泼氢原子， 而酸性位点可以与羰基中的氧结合形成正碳离子，易于接受被脱去氢的酮上的负 碳离子的进攻。所以，调整适宜的的酸碱位点强度之比，可以达到缩短羟醛缩合 反应时间，提高反应选择性的目的。目前较为常见的这种双功能催化剂主要有分 子筛类、二元氧化物类、离子交换后的富高岭石类的黏土、水滑石等。 本课题在2 亚戊基环戊酮的合成过程中，分别使用了这三种不同的催化体 系。通过实验所得结果，对不同催化条件下的羟醛缩合反应特性进行深入的探讨。 研究控制正戊醛与环戊酮羟醛缩合反应选择性的影响因素和机理，提高反应的选 择性。尝试将无溶剂反应与可回收并能够重复利用的固体催化剂等符合绿色化学 要求的反应条件应用到羟醛缩合反应过程中。 1 3 2 异构化反应合成2 戊基2 环戊烯酮 2 戊基2 环戊烯酮是是合成2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯过程中最为重要的中 间体。在众多合成路线中，以2 戊基2 环戊烯酮为中间体的研究最多。异构化 反应合成2 戊基2 环戊烯酮的反应式如图1 1 1 所示。 o 图1 1 12 一戊基2 环戊烯酮的合成 2 戊基2 坏戊烯酮目前较为通用的合成方法是以2 亚戊皋环戊酮为原料经 异构化反应得到的【8 , 3 2 】。该合成路线虽然要经历由j 下戊醛与环戊酮羟醛缩合与异 7 1 绪论 硕1 ：论文 构化两步反应，反应步数多，经历时间较长，但反应的选择性很高。目前国内外 也有许多直接由正戊醛与环戊酮一步反应，得到2 一戊基2 环戊烯酮的报道。1 9 9 9 年，白本通【7 】等以正戊醛与环戊酮为原料，直接在酸性催化条件下进行羟醛缩合 反应与异构化反应将2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成路线缩短到三步，2 戊基一2 环戊烯酮的收率为7 8 。2 0 0 1 年，a s a d a 3 3 】通过3 甲基吡啶盐酸盐作为催化剂， 可以直接催化j 下戊醛与环戊酮的缩合，生成异构化产物2 戊基2 环戊烯酮，产 率达到9 0 。 通过查阅大量文献，本课题中选用不同种类，不同浓度的无机酸及有机酸作 为该步异构化反应的催化剂。同时研究了不同种类溶剂，相转移催化剂对反应的 影响，并尝试了不使用溶剂的绿色合成方法。课题中也根据文献中相关内容，选 取二甲胺盐酸盐等物质作为催化剂，直接由正戊醛与坏戊酮一步反应得到异构化 产物2 戊基2 环戊烯酮。根据实验结果，探讨影响该异构化反应的各种因素， 提高该反应的选择性与产率。并使该反应符合绿色化学的要求，更加具有环境经 济特性。 1 3 3m i c h a e l 加成反应合成3 ( 3 氧2 戊基) 环戊基丙二酸二甲酯 本课题中3 ( 3 氧2 戊基) 环戊基丙二酸二甲酯的合成，是在催化条件下，2 戊基2 环戊烯酮与丙二酸二甲酯直接进行m i c h a e l 加成反应得到的。该加成过程 的反应式如图1 1 2 所示。 o c s h l l n a o c h l - kc h z ( c o z c h 3 ) 2 二 卜 。 图1 1 23 - ( 3 氧- 2 戊基) 环戊基丙二二酸二甲酯的合成 m i c h a e l 加成反应是有机合成过程中构筑c c 键的重要方法，在有机合成尤 其是药物合成过程中有着极为广泛的应用。对于m i c h a e l 加成这个反应已经有相 当数量的研究报道，传统的该反应都是在碱的催化作用下进行的，脱去n 氢将活 泼亚甲基化合物转成碳负离子，进而与a ，1 3 - 不饱和羰基化合物发生亲核加成而缩 合成b 羰烷基化合物【2 3 ，3 4 。3 6 1 。 经典的m i c h a e l 加成反应，常在质子溶剂中使用催化量的碱如醇钠、氢氧化 钡、氢化钠等作用下进行。近年来的研究发现表明，等摩尔量的碱参与反应能够 将活泼亚甲基转化成烯醇式，反应的收率更高，选择性更好1 3 孓弱】。 本课题在研究该步反应合成过程中，探讨了较为重要的反应因素对该 m i c h a e l 加成反应的影响，寻求较优的反应条件和工艺技术参数。 8 硕士论文2 戊基环戊酮3 乙陵甲酯的合成及其工艺研究 1 3 4 脱羧反应合成2 戊基环戊酮3 - 乙酸甲酯 一烷基或二烷基取代的丙二酸酯经水解后生成取代的丙二酸，在加热条件下 很容易脱去其中一个羧基得到取代的乙酸。控制好反应中水的用量，可控制脱羧 反应的最后产物为脱去一个羧基的酯类化合物【2 3 3 ”殳4 0 j 。本课题中就是将3 ( 3 氧2 戊基) 环戊基丙二酸二甲酯中的一个酯基水解后，加热脱羧得到2 戊基环戊 酮3 乙酸甲酯。该脱羧过程反应式如图1 1 3 所示。 c h 3 图1 1 32 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成 本课题在研究该步反应合成过程中，探讨了较为重要的反应因素对该脱羧过 程的影响，寻求较优的反应条件和工艺技术参数。 通过对这四个单元反应的研究，寻找到2 戊基环戊酮一3 乙酸甲酯合成路线 的较优的工艺参数，为工业化生产提供了一系列有效数据与实验方法，奠定了工 业应用基础。 9 2 实验原料和仪器 硕j j 论文 2 实验原料和仪器 2 1 实验试剂 实验中所用试剂如表2 1 所示。 表2 1 实验所用试剂 1 0 硕上论文2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成及j t 艺研究 增力电动搅拌机 低温冷却同流装置 j b 5 0 d 上海标本模具厂 d l s b 5 l 3 0巩义市予华仪器厂 集热式恒温加热磁力搅拌 器dfl01s 旋转蒸发器 水泵 z f 7 三用紫外分析仪 气相色谱仪 d m 肖2 5 0 0 p c 转靶x 射线 粉末衍射仪 d i a m o n dt g d t a 热重差热 综合热分析仪 s h z c s h z d z f 7 a n g i l e n t6 8 2 0 巩仪市予华仪器厂 巩仪市予华仪器厂 巩仪市予华仪器厂 巩仪市予华仪器厂 安捷伦科技有限公司 d m a x 2 5 0 0 p c e t 本r i g a k u 公司 d i a m o n dt g d t a 美国珀金埃尔默公司 a r x 一3 0 0 h z 核磁共振波谱 仪a r x 3 0 0 瑞士布鲁克公司 单四极杆气相色谱质谱联用 仪trace d s q - - g c m s荚国菲尼根公n ( f i n n i g a n ) 32 哑戊基环戊酮的合成硕上论文 32 亚戊基环戊酮的合成 3 1 碱催化条件下的正戊醛与环戊酮缩合 3 1 1 实验步骤 称取0 1 6g 氢氧化钠放入1 0 0m l 三口瓶中，加入1 5m l 水，磁力搅拌使其 溶解。待其完全溶解后，向三口瓶中分别加入4 2g ( o 0 5 m 0 1 ) 坏戊酮。使用恒压 漏斗滴加4 3g ( o 0 5m 0 1 ) j 下戊醛，约l o 分钟滴加完毕。并将该该混合溶液在2 0 。c 下搅拌反应3h 。反应完成后，将反应液倒入6 0m l 分液漏斗中静置分层。取上 层油相，下层水相用甲苯萃取，将萃取后的上层油相与原油相合并。加入少量乙 酸，再将所得油相分别用5m l 饱和n a h c 0 3 溶液与5m l 饱和n a c l 溶液洗涤一 次后用无水n a 2 s 0 4 干燥。 将处理后的溶液加入到干燥的，装有分水器的1 0 0m l - - - h 瓶中。加入0 2g 草酸与5m l 甲苯。磁力搅拌，加热回流直至分水器中没有水生成为止。整个过 程中用t l c 跟踪。反应结束后，分别用5m l 饱和n a h c 0 3 溶液与5m l 饱和 n a c i 溶液洗涤两次后用无水n a 2 s 0 4 干燥。用气谱检测其含量及组成，经柱色谱 分离后，用核磁验证其结构。 3 1 2 结果与讨论 3 1 2 1 正戊醛与环戊酮缩合反应中副反应研究 对于正戊醛与环戊酮这样都含有a 活泼氢原子的底物进行羟醛缩合反应的 过程中，十分容易发生副反应。该缩合过程主要副反应发生的反应方程式【2 1 3 1 1 如图3 1 所示。 硕i ：论文2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成及其工艺研究 一_ 皿y h oc 。“。 3 a 6 + u o h o 6 6 勺 o + 3 d o o o 3 b 3 e + 2 儿h o h 3 f 图3 1 正戊醛与环戊酮缩合反应特性 正戊醛与环戊酮之间的缩合反应可以生成主要物质有：正戊醛的自身缩合产 物2 丙基2 庚烯醛( 3 a ) ；醛0 【位的碳负离子对酮羰基进攻的缩合产物( 3 b ) ；环戊 酮的自身缩合产物2 亚环戊基环戊酮( 3 c ) ；反应的主产物，环戊酮0 l 位的碳负离 子对醛羰基进攻的交叉缩合反应产物2 亚戊基环戊酮( 3 d ) 以及一定量的异构化 产物2 戊烯皋环戊酮( 3 e ) ；一分子环戊酮与两分子正戊醛缩合的产物2 ，5 二亚戊 基环戊酮( 3 f ) 。 与此同时，由于连有羟基的碳原子两侧都存在连有氢的碳原子，环戊酮0 【 位的碳负离子对醛羰基进攻的交叉缩合脱水的过程中，可以有两种产物( 3 d ) - 与( 3 e ) 生成。但是按照z a i t s e v 规则，由于生成2 亚戊基环戊酮( 3 d ) ，环外双键可以与 一。6 32 - 亚戊基环戊酮的合成硕一 ：论文 环戊酮中酮羰基共轭，产物稳定性更好，消除过程中反应达到过渡态所需活化能 较低，2 亚戊基环戊酮是反应的主要产物。 在氢氧化钠缩合并用草酸脱水合成2 亚戊基环戊酮的过程【4 l j 中，为了更有 效的控制副反应的发生，研究正戊醛与环戊酮羟醛缩合反应特性，探讨各反应因 素对缩合过程的影响有很藿要的意义。 3 1 2 2 不同加料方式对缩合反应的影响 大量研究表明对于反应底物中都含有0 【活泼氢原子的羟醛缩合反应，改变底 物的加料方式对于减少副反应的发生会有很好的效果。在研究加料方式对反应影 响的过程中，选取了2 0 ，1 5m l 质量分数为1 的n a o h 催化条件下，对4 3g ( o 0 5m 0 1 ) 正戊醛与4 2g ( 0 0 5m 0 1 ) 环戊酮在不同加料方式条件下反应3h ，后处 理后用0 1g 草酸脱水。所得的实验结果如表3 1 所示。 表3 1 不同加料方式条件_ 卜- 缩合反应特性 a 气谱产率，下同；5 2 戊基环戊酮的选择性 由表3 1 中实验数据不难看出，采用将环戊酮与氢氧化钠直接混合后向反应 液中滴加正戊醛的方法，正戊醛与环戊酮缩合反应的选择性与产率最高。采用将 正戊醛与氢氧化钠直接混合后再向反应液中滴加环戊酮的加料方式所得实验效 果最差。 由于环戊酮分子的空间位阻，正戊醛比环戊酮的羰基要活泼。通过实验结果 也证实了，在碱性条件下，正戊醛的自缩合明显强于环戊酮的自身缩合。环戊酮 与氢氧化钠直接混合，碱的量对于环戊酮并不是大量的，环戊酮的自身缩合并不 会有很明显提高，反而更有助于环戊酮的a 活泼氢原子的脱去，形成碳负离子， 进攻正戊醛中的羰基碳原子，提高反应的选择性。与此相反，滴加环戊酮会使反 应过程中正戊醛自身缩合十分严重，选择性下降十分明显。 将f 戊醛，环戊酮直接与氢氧化钠混合反应缩合，正戊醛的自身缩合仍是反 应的主要副产物。实验过程中也发现，正戊醛与坏戊酮之间的缩合反应放热十分 明显。直接混合会使正戊醛与环戊酮的相对浓度都较高，反应速度快，反应液温 度升高明显。温度的升高会提高醛酮中羰基的活性，副反应也会相对增加。 对于混合后滴加，一分子环戊酮与两分子的正戊醛的缩合产物2 ，5 二亚戊基 1 4 硕十论文2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成及其工艺研究 环戊酮( 3 0 与正戊醛自缩合产物2 丙基2 庚烯醛( 3 a ) 是主要副产物。混合滴加， 正戊醛与环戊酮的量相对于碱的量相对较少。正戊醛较容易发生自身缩合，碱更 容易脱去酮中a 一活泼氢原子，发生缩合后，甚至将羰基的另一侧0 【活泼氢也脱 去，生成深度缩合产物。在混合滴加反应条件下的气质联用如图3 2 所示。 l 璺 4 5 j 乏4 0 1 是! ：么! _ 罂。! ：! 。要丫4 ，1 4 - 2 - c a o y o n g x i n - 1 # 1 5 7r t45 7a v ：1 n l ：e8 2 f , 5 翻9 5 1 8 5 j 8 0 j | | i | 1 n l ： 15 0 e 7 t i cf ： 糟 4 - 2 一 c 弦嘲n 1 1 6 4 4 32 0 70 62 5 5 1 02 1 5 10 0340 8 43 9 17 34 1 7 ( 1 5 4 9 2 2 5 6 0 2 8 76 3 7 7 7 1 5 霜 p r 譬塑 譬 哪矗掣。堡o l l 塑一点l 7 h 融膏- 町 牝雠 。 雀：2。哆州 m ”“6 i 三 6 一 翠 i 叫iiiij=u：；|0丑 0inijijjjjjjii? 业哪ll川q恤 32 - 弧戊基环戊酮的合成 顾上论文 1001 0 05 02 0 0 2 8 1 ”档9 3 335褥42874975醴79 菇一7 强函一。丽一一；f 一一菇一一西一磊7 7 矗 m 盘 图3 2 混合滴加条件卜的气质联h ! i 经与气质图库比对，保留时间为4 5 7m i n 的峰为正戊醛自身缩合产物2 丙 基2 庚烯醛( 3 a ) 。m s ( e l ，7 0 e v ) ：r n z = 15 3 9 2 ( m + ) ，即分子离子峰； m z = 1 2 4 9 4 ( m + - c 2 h 5 ) ；m z = 1 10 9 4 ( m + - c 2 h 5 一c h 2 ) ；m z = 9 6 9 3 ( m 十- c 2 h 5 - 2 c h z ) ； m z = 8 2 8 9 ( m + - c 2 h 5 3 c h 2 ) 。 保留时间为5 。1 4m i n 的峰为主产物2 亚戊基环戊酮( 3 d ) 。m s ( e 1 ，7 0 e v ) ： m z = 1 5 1 9 4 ( m 十) ；m z = 1 2 2 9 2 ( m + - c 2 h 5 ) ；m z = 9 6 9 4 为重排后的离子峰。 保留时问为6 6 7m i n 的峰为一分子环戊酮与两分子正戊醛缩合的产物2 ，5 二亚戊基环戊酮( 3 f ) 。m s ( e l ，7 0 e v ) ：m z = 2 2 0 0 2 ( m + ) ；m z = 17 6 9 8 ( m + 一c 3 h 7 ) ； r n z = 1 6 2 6 9 ( m + - c 3 h 7 c h 2 ) 。 1 6 硕上论文 2 戊基环戊酮3 乙酸甲酯的合成及j e 工艺研究 3 1 2 3 不同醛酮物质的量之比对缩合反应的影响 由加料方式的不同对缩合反应影响，可以明显看出正戊醛与环戊酮之间羰基 的活性差异。由于羟醛缩合反应也是一个化学平衡的过程，提高环戊酮与正戊醛 的物质的量之比会对增加正戊醛的转化率，提高反应的选择性有一定的影响。 选取滴加正戊醛的方式，在1 5m l1 的氢氧化钠溶液中缩合反应3h ，后在 0 1g 草酸催化作用下脱水。在不同正戊醛与环戊酮物质的量之比的条件下，所 得实验结果如表3 2 所示。 表3 2 不同醛酮物质的鼍之比条件卜 缩合反应特性 8n l ：n 2 = n ( 正戊醛) ：n ( 环戊酮) ，固定止戊醛的的量为4 3 g ( o ，0 5m 0 1 ) ：o 正戊醛的转化率； 。2 亚戊基环戊酮的选择性。 在专利文献报道中，大多选用正戊醛与环戊酮的物质的量之比为1 ：1 8 作为 最优的加料量之比。过量的环戊酮即可以作为反应溶剂，又可以降低正戊醛分子 的自身相互碰撞频率，提高与环戊酮分子的有效碰撞次数，提高反应的选择性。 然而，通过表3 2 中数据可以看出，当环戊酮的量过高时会降低反应的选择性。 虽然过量的环戊酮可以减少正戊醛自身缩合的副反应发生，但是环戊酮的自身缩 合会变的很严重，同样会影响反应的选择性。通过实验发现，采用滴加正戊醛的 方法，正戊醛与环戊酮的物质的量之比在1 ：1 0 到1 ：1 8 这个范围内，反应的选择 性都可以取得较好的效果。虽然在l ：1 8 条件下反应略高于1 ：1 0 反应条件下的产 率，但会消耗更多的环戊酮，增加生产成本。采用1 ：1 0 投料比同样可以得到较 好的结果，且更加符合绿色化学的要求。 3 1 2 4 缩合温度对反应的影响 温度是在有机反应中极为重要的反应条件。反应温度的改变会影响底物以及 催化剂的活性从而引起反应选择性以及反应速率的的改变。 将1 5m ll 的氢氧化钠溶液与4 2g ( 0 0 5t 0 0 1 ) 环戊酮直接混合搅拌，在一 定温度下向反应液中缓慢滴加4 3g ( 0 0 5m 0 1 ) j 下戊醛，反应完成后，在加热回流 条件下用0 1g 草酸反应脱水。所得的实验结果如表3 3 所示。 1 7 32 - 亚戊綦环戊酮的合成硕上论文 表3 3 不同反应温度下缩合反应特性 8 止戊醛的转化率；6 2 哑戊基环戊酮的选择性 由表3 3 中实验数据可以看出，在室温下j 下戊醛与环戊酮就可以进行缩合反 应。温度的提高，在减少缩合反应时间的同时也会提高正戊醛与环戊酮中羰基活 性，使反应选择性降低。温度过低会使反应速率降低，缩合反应时间延长，副反 应发生的机会增加，也会降低反应选择性。综合以上条件，较为合理的反应温度 为2 0 。 3 1 2 5 碱的浓度对缩合反应的影响 将1 5m l 不同浓度的氢氧化