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烷基果胶的制备及其在结肠定位释放系统中的应用 摘要 果胶作为优良的天然聚阴离子材料，拥有良好的可生物降解、生物相容 等性能，已被用于药物控释、靶向、智能给药等多种药物载体的研究。以 牛血清蛋i 兰i ( b s a ) 为模型药物，烷基果胶为骨架材料研制b s a 缓冲片并考 察其体外释放的影响因素。 在碱性条件下，将果胶与多种溴代烷反应，得到烷基化的果胶，并使 用元素分析的方法确定了烷基化的果胶的取代度。经红外光谱研究表明， 烷基化反应主要发生在果胶分子中的羟基和羧基上。并用红外光谱 ( f t - i r ) 、元素分析、差式扫描量热( d s c ) 、核磁共振( 1 hn m r ) 等对 产品进行了表征。 以戊二醛( g a ) 为交联剂制备了具有p h 敏感性的壳聚糖果胶( c s p t ) 水凝胶和壳聚糖辛基果胶水凝胶。研究了合成条件对两种水凝胶溶胀性能 的影响。实验结果表明交联剂含量、p h 、离子强度对c s p t 和壳聚糖辛基 果胶水凝胶溶胀率的影响较大，且在酸性条件下的水凝胶的溶胀率远大于 碱性条件下的溶胀率，包埋在此水凝胶中的牛血清蛋白( b s a ) 释放随载药介 质的p h 值的变化而显著不同，p h1 0 条件下载药的水凝胶释药率大于p h 7 4 和9 1 8 条件下的释药率。 以体外释放度为指标，考察释放介质的p h 、压片压力、转篮转速、取 代度等对b s a 缓释片体外释放实验的影响。结果表明：b s a 缓释片在 p h 一糕 烧基果肢的制备及善0 在结肠定位释放j 0 晓中的压乙帛 高交联低溶胀区域形成簇团结构，它们分散在低交联高溶胀区域里，从而导致水凝胶结 构的不均一性。有时由于溶剂成分、温度和固含量的影响甚至会发生相分离现象，产生 充满水的空洞或大孔。在化学交联型水凝胶中，自由链端缠结也使得凝胶网络产生缺陷 而失去弹性。共价交联与物理交联水凝胶相比，是一种能够精确控制水晶胶密度的常用 方法，但应注意交联剂的毒性以及交联键的降解性。 占+ 专 单体+ 交联剂 水溶性高分子 f o十 i ， f | 。o f 0 r o h ，而果胶拥有较大的分子量，c o o h 和o h 活性虽然 不同，但是差别不是很大，而且由于反应不能在均相中进行，因此，醚化以及烷基化反 应的为止控制乃至于取代度的提高都是较难控制的。当然，就果胶单元环上而言，醚化 反应究竟发生在哪个基团上，还与反应溶剂、醚化试剂的结构、相转移催化剂、反应温 度、反应时间等因素有关系，而且醚化反应往往得不到单一的醚化产物，其反应在两个 基团上都会发生。 本研究是在碱性条件下，以异丙醇( i p a ) 为介质，四丁基溴化铵为相转移催化剂，对 果胶进行化学改性，引进长直碳链，从而制得烷基化果胶，降低了果胶的亲水性，反应 机理如下： n a o h i p a b v c 8 h l7 r - o h r - o n a r - o c 8 h i7 本文从烷基改性入手，使用亲油性的长链烷基取代果胶上的活泼氢，以形成具有两 性结构的果胶衍生物。 1 9 广西大掌硕士掌位论文娩基果胶的制畚及其在结肠定位释放系统中的应用 2 1 实验部分 2 1 1 主要原料 表2 1 原料与试剂 t a b l e2 - 1m a t e r i a l sa n dr e a g e n t s 2 1 2 烷基果胶的合成 将果胶0 2 9 加入到5 m l 异丙醇( i p a ) ( 含n a o h 0 2 9 ) 中，搅拌均匀，室温下充分溶胀 后放入冰箱冷冻2 4 h ，碱化温度为o c 。碱化果胶解冻后，用1 5 m l 去离子水使其充分溶 胀9 0 m i n ，将溶胀物放入装有2 0 m li p a 三口瓶中，加入一定的相转移催化剂四丁基溴化 铵，室温搅拌3 0 r a i n 后，缓缓加入溶于适量i p a 的溴代辛烷，升温至反应温度，反应一定 时间，倾出产品，过滤，并用正己烷、丙酮等洗涤浸泡，除去残余反应物，用稀盐酸中 和至p h7 8 ，过滤；最后在真空烘箱中于6 0 干燥2 4 h ，得烷基化果胶的粗制品。 广西大掌硕士掌位论文烷基果胶的制畚及其在结肠定位释放系统中的应用 2 1 3 烷基果胶的精制 烷基化果胶的粗制品中含有大量的无机盐n a b r 和n a c l 等小分子杂质，n a b r 和n a c l 的存在将影响后续的测试以及性能研究，需要透析纯化。将干燥好的烷基化果胶粗制品 装入截留分子量为8 0 0 0 透析袋中，将透析袋密封后置于2 0 0 m l 去离子水的烧杯中，透析 过程中每隔2 h 换水一次，在磁力搅拌下透析3 0 h ，最后滴n 1 a g n 0 3 水溶液来确定混杂 在烷基果胶中的n a b r 和n a c l 是否除尽，将纯化的烷基果胶真空干燥后，即得到烷基果胶 精制的产品。 2 1 4 烷基果胶取代度的确定 果胶经烷基化后，果胶的基本结构没有变，只是在果胶单元环上多一个烷基碳链， 因此采用元素分析的方法( e l e m e n t a rv 2 i r i oe l 元素分析仪) 来确定烷基果胶中的c 、h 、 。- - t - c h 2 十c h z o 的含量，并计算烷基 、7n 的数量。本文中的所有果胶的取代度定义为单个果 胶环上烷基取代的数量。 2 1 5 水溶解性试验 取2 0 m g 烷基果胶置于2 0 m l 去离子水中，维持超声振动3 0 i i l i n ，观察溶解情况。 2 1 6 红外光谱的测定 将果胶以及所制备的烷基果胶粉末用k b r 压片后，用美国惠普公司生产的n e x u s4 7 0 傅立叶红外光谱仪测定红外谱图。 2 1 7 差热分析 取适量果胶与所制备的烷基果胶，用美国p e 凼ne l m e r 公司的d s c6 2 0 0 型差热分析 仪，对其进行熔点测定。 2 1 烷基果胶的制备及其在结肠定位释放勇0 瓷中的应用 2 1 8 核磁共振谱分析 将烷基果胶用d 2 0 溶解，用瑞士布鲁克a v a n c e a v5 0 0 m h z 超导核磁共振谱仪测定 其核磁共振图谱。 2 2 结果与讨论 对于果胶的烷基取代反应来说，影响取代度( d s ) 的主要因素有：反应时间、反应 温度、碱浓度、碱化时间、溴代烷的活性、相转移催化剂的用量、烷基链长短等，本文 以溴代正辛烷为基准，考察了各种反应条件对于果胶烷基化的影响。 2 2 1 反应时间的影响 表2 2 反应时间对辛烷基果胶溶解性能的影响 t a b l e2 - 2t h ee f f e c to fr e a c t i o nt i m eo nt h es o l u b i l i t yo f t h eo c t y l p e c t i n 注：果胶：溴代辛烷( 剐m 0 1 ) = 2 0 ：1 ，碱化时间2 4 h ，异丙醇4 0 m l ，n a o h0 2 9 ，反应温度8 0 ( 2 ， 四丁基溴化铵0 5 ( 0 2 9 ) 从表2 2 可以看出，反应时间从4 h 增加到6 h 时，烷基果胶的疏水性能增强，当反应 时间达至l j 8 h 时，制得的烷基化果胶完全疏水，因此本文选定8 h 为后续烷基果胶合成的反 应时间。由于通过控制反应时间来控制取代度这种方法的反应条件比较温和，因此在十 二烷基、十六烷基果胶的合成中，都采用控制不同反应时间来得到不同取代度烷基果胶 产品。 烷基果胶的制备及其在结肠定位释放系统中的应用 2 2 2 反应温度的影响 表2 3 反应温度对辛烷果胶溶解性能的影响 t a b l e2 - 3t h ee f f e c to f r e a c t i o nt e m p e r a t u r eo nt h e