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高泌乳素血症及垂体腺瘤诊疗指南介绍,催乳素的分泌和调节,催乳素由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌。雌激素促进其合成与分泌，下丘脑分泌多巴胺以囊泡形式运输至催乳素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制催乳素的生成与分泌。任何减少多巴胺对催乳素细胞上多巴胺D2受体作用的生理性及病理性过程，都会导致血清催乳素水平升高。HPRL时多巴胺受体激动剂会逆转这一过程。尽管雌激素促进泌乳素分泌，但雌激素不会导致泌乳素腺瘤。（美国）,催乳素的生理功能,促进乳腺分泌组织的发育和生长，启动和维持泌乳、使乳腺细胞合成蛋白增多。催乳素可影响性腺功能，导致雌激素减少出现骨质疏松，从而导致病理性骨折。当高泌乳素血症治愈后骨密度会得到增长，但往往不能恢复到正常水平。（美国指南）在男性，促进前列腺及精囊生长；慢性HPRL却可导致性功能低下、精子发生减少，出现阳痿和男性不育。在女性，卵泡发育过程中卵泡液中催乳素水平变化明显；HPRL对GnRH、FSH、LH的脉冲式分泌有抑制作用。直接抑制卵巢合成黄体酮及雌激素，导致卵泡发育及排卵障碍，临床上表现为月经紊乱或闭经。,PRL的分子结构,“小”PRL：分子量为22000：单节型激素，具有高亲和性与高生物活性“大”PRL：分子量为50000：为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性转化成单节型“小”PRL“大大”PRL：分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性异型PRL：分子量为25000：比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中,7,PRL在生理情况下的变化,(1)昼夜变化：催乳素的分泌有昼夜节律，入睡后逐渐升高，早晨睡醒前可达到24h峰值，醒后迅速下降，上午10点至下午2点降至1天中谷值。(2)月经周期中的变化：催乳素水平随月经周期变化不明显，一些妇女在月经周期的中期催乳素水平升高，而在卵泡期水平降低。排卵期的催乳素轻度升高可能引起某些妇女不孕。(3)妊娠期的变化：妊娠期间垂体增大催乳素分泌增多。在妊娠末期血清催乳素水平可上升10倍，超过9.10nmol/L。分娩后增大的垂体恢复正常大小，血清催乳素水平下降。(4)产后催乳过程中的变化：若不哺乳，产后4周血清催乳素水平降至正常。如果坚持严格授乳，基础催乳素水平会持续升高，并有产后闭经。(5)应激导致催乳素的变化：应激时垂体释放的应激激素包括：PRL、ACTH、GH。应激可以使得催乳素水平升高数倍，通常持续时间不到1h。(6)刺激乳头,HPRL的定义：正常育龄妇女催乳素水平不超过1.141.37nmol/L（女25ng/ml，男20ng/ml，1ng/ml=21.2mIU/l）。催乳素水平轻度升高，需要重复测定确诊。由于血清催乳素水平受其脉冲式分泌及昼夜醒睡的影响，采血应在一天最低谷的时相，即上午10-11时为宜。应激情况可导致催乳素水平升高数倍，但持续时间不会超过1h，因而采血前应嘱安静1h，建议取血穿刺100ng/ml,阴性,不明确,不明确,是，反证确定,是,阳性,治疗：概述,治疗目标：抑制催乳素分泌、减少乳汁分泌、缩小肿瘤、改善压迫症状以及恢复正常月经、排卵和生育能力。（美国：恢复性腺功能、性功能、大腺瘤缩减肿瘤体积）治疗选择是否需要治疗存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等表现的患者，不论是否存在垂体腺瘤均需治疗仅有血PRL水平增高而无上述临床表现可以随诊观察治疗方案：根据患者表现和需求，综合应用药物、手术、放疗等多巴胺激动剂是首选的治疗选择对于药物治疗疗效欠佳、不耐受及拒绝服药的患者可选择手术治疗药物和放射治疗均可用于部分患者手术后的继续治疗垂体催乳素腺某些患者手术也可以作为首选治疗方案,美国版指南建议随访人群：绝经前妇女有正常月经周期且能耐受泌乳绝经后妇女能耐受泌乳特发性HPRL或垂体微腺瘤小腺瘤且不要求妊娠的女性美国版指南建议治疗人群：所有的大腺瘤和多数的微腺瘤病人指证：不孕、神经系统体征不耐受泌乳、长期性腺功能低下、期待青春期发育、组织骨质疏松中等程度HPRL经期正常要求生育,药物治疗,多巴胺激动剂药物治疗指征：所有高PRL血症并且存在月经紊乱、不育、泌乳、骨质疏松、头痛、视交叉或其他颅神经压迫等症状的患者(包括垂体PRL腺瘤)常用药物溴隐亭（Bromocriptine）卡麦角林（Cabergoline)喹高利特（Quinagolide）,药物治疗：溴隐亭,第一个在临床应用于治疗高催乳素血症的多巴胺激动剂，也是国内应用最广泛的治疗药物用法用量：从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量(如果反应不大，可在几天内增加到治疗量)常用剂量为每天2.5mg10mg，分23次服用，大多数病例每天7.5mg已显效(剂量的调整依据是血PRL水平)达到疗效后可分次减量到维持量，通常每天1.25mg2.5mg,治疗药物：溴隐亭,不良反应和处理常见不良反应：恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、口干多数病例短期内消失由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少副反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象时可减少递增剂量大剂量时可能发生雷诺现象和心律失常少数患者治疗初始可能发生体位性低血压，个别患者甚至导致短暂性意识丧失开始服药时不要做那些可使血压下降的活动，如热水淋浴或泡澡长期服用高于30mg/d剂量时,个别病例发现腹膜后纤维化，是否与药物使用相关尚不明确,药物治疗：溴隐亭,临床效果：在7090%病例效果满意表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体肿瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性也可恢复性欲和生精、教正男性不育约10的患者对溴隐亭不敏感(15mgqd疗效不满意)、或不能耐受治疗剂量的溴隐亭，可更换其他药物或手术治疗。,Forpatientswithmedication-inducedhyperprolactinaemia,theprimarytreatmentistostopthedrugortoswitchtoanalternativedrug,butestrogen/testosteronereplacementtherapycouldalsobeconsidered.Dopamineagonisttherapyisgenerallynotrecommendedinsuchsituations,andwhenhyperprolactinaemiaiscausedbypsychoactivedrugs,treatmentwithdopamineagonistsshouldbeconsideredonlyaftercarefulpsychiatriccounselling.,药物治疗：溴隐亭,溴隐亭敏感试验：对使用溴隐亭的疗效有预测价值，可作为是否采用多巴胺激动剂治疗的参考维持和停药：维持：溴隐亭治疗PRL腺瘤的使肿瘤可逆性的萎缩，并不能消除肿瘤细胞，停止治疗后重新出现血PRL水平升高和垂体腺瘤增大，因此需要长期维持治疗停药：小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失的病例5年后可试行停药，若停药后血PRL水平又升高者，仍需长期用药,药物治疗：其他药物,卡麦角林和喹高利特特点：高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而副作用相对减少，作用时间更长疗效：溴隐亭抵抗(每天15mg溴隐亭效果仍不满意)或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者改用新型多巴胺激动剂仍有50以上有效用法用量卡麦角林：常用剂量0.52.0mg，每周12次患者顺应性较溴隐亭更好喹高利特：75ug300ug，每天1次目前国内市场上没有供应,药物治疗长期随访,所有经药物治疗达到治疗目的的患者均需要进行长期监测监测项目包括：临床情况、血清PRL水平以及影像学检查临床情况：包括症状变化和药物不良反应出现症状复现、加重或新症状时，复查血清PRL血清催乳素水平监测以寻找控制PRL水平正常的最小有效剂量剂量稳定后每年监测12次MRI/CT血清催乳素水平维持正常的情况下，没有必要频繁复查大腺瘤患者可酌情复查在适当药物治疗的基础上，仍然出现血PRL水平升高、症状增多、眼科和神经外科的鞍区占位压迫表现时，应及早复查,手术适应证,(1)药物治疗无效或效果欠佳者。(2)药物治疗反应较大不能耐受者。(3)巨大垂体腺瘤伴有明显视力视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善者。(4)侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者。(5)拒绝长期服用药物治疗者。手术也可以治疗复发的垂体腺瘤。在药物治疗之前或之后也可以采用手术治疗。,外科治疗后的随访和处理,任何垂体手术后，均需要进行全面的垂体功能评估存在垂体功能低下的患者，需要给予相应的内分泌激素替代治疗手术后存在肿瘤残留的患者，仍需要采用药物或放射治疗,放射治疗,放射治疗的低位与其他类型的垂体腺瘤相比，催乳素腺瘤需要进行普通放射治疗的病例愈来愈少随着立体定向放射外科(-刀、-刀、质子射线)的发展，文献中对部分选择性的催乳素腺瘤患者采用立体定向放射治疗的报告日渐增多放射治疗主要使用于：大的侵袭性肿瘤、术后残余或复发的肿瘤药物治疗无效或不能耐受药物治疗的副作用的患者有手术禁忌或拒绝手术的患者，以及部分不愿长期服药的患者,放射治疗,放射治疗的方法分次放射治疗(包括普通放疗、适形放疗、调强适形放疗IMRI)：因照射野相对较大，易出现迟发性垂体功能低下等并发症，目前仅用于有广泛侵袭的肿瘤术后的治疗立体定向放射外科：适用于边界清晰的中小型肿瘤。肿瘤与视交叉之间的距离最好大于23mm，一次性治疗剂量可能需达到1830Gy注意：多巴胺激动剂可能具有放射保护作用，因此，建议在治疗催乳素腺瘤的同时最好停用多巴胺激动剂治疗,放射治疗,疗效评价肿瘤局部控制率较高，而PRL恢复至正常水平则较为缓慢文献报告，即使采用立体定向放射外科治疗后，2年后也仅有2529%的患者PRL恢复正常，其余患者可能需要更长时间随风南个或需加用药物治疗并发症垂体功能低下：分次放射治疗后210年，约有12100的患者出现垂体功能低下视力障碍或放射性颞叶坏死：12的患者垂体功能受损的患者可能影响生育,妊娠相关处理,基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内PRL腺瘤患者多巴胺激动剂应采取口服避孕药意外的避孕措施由于溴隐亭的安全性已经确立，而卡麦角林的资料比较少，对于有妊娠要求的女性基本上选用溴隐亭（卡麦角林致畸试验认为该药不致畸，故而在美国版指南中得到许可）。微腺瘤的患者应在明确妊娠后停用溴隐亭，因为肿瘤增大的风险较小（2-5%）（美国版指南中甚至不推荐监测PRL）停药后应每2月测定血PRL水平和视野检查当患者血PRL水平显著超过治疗前的PRL水平时，要密切监测血PRL及增加视野检查密度一旦发现视野缺损或海绵窦综合症，立即加用溴隐亭可望在1周内改善缓解。若不见好转，应考虑手术治疗,妊娠相关处理,大腺瘤妇女需在溴隐亭治疗PRL腺瘤缩小后方可允许怀孕目前没有明确的最好治疗方法，在清楚的讨论了多种治疗方案并记录之后，病人必须做出高度个体化的选择。可选择方案包括（一）在整个孕期应持续给予溴隐亭只用溴隐亭时认识可以导致2025的人出现临床上严重的肿瘤增大关于持续用溴隐亭治疗对发育中的胎儿影响的资料还很少，使用这种治疗不可能不加以谨慎服用溴隐亭的妇女发现已经妊娠，并且妊娠已经较长时间，现有的资料可以确定没有理由建议治疗性流产,妊娠相关处理,大腺瘤妇女可选择的治疗方案（二）在妊娠前作经蝶鞍的手术缩小肿瘤的体积该方法能够极大的降低严重肿瘤增大的风险但是存在导致垂体功能低下的风险，手术之后仍有妊娠过程中出现明显肿瘤增大的病例，在手术减小肿瘤体积之后，仍需要溴隐亭恢复正常的PRL水平和排卵妊娠前的放疗（随后用溴隐亭）尽管可将肿瘤增大的危险率降到只有4.5但放疗很少能够治愈，还可以导致长期的垂体功能低下，所以这种治疗方法的可接受性较小，不建议使用,Tumourgrowth,继续服用多巴胺受体激动剂停药（妊娠前3月往往为各种药物致畸的关键时期，而且也是大腺瘤停药后生长最缓慢的时期，故而建议在妊娠前3个月停药）出现视野缺损或头痛症状，复查MRI平扫。如果肿瘤生长明显，可以继续服用多巴胺受体激动剂。卡麦角林有长期效应，停药后仍可抑制泌乳素分泌120天。不推荐妊娠前手术缩小肿瘤体积（alesspreferableoption）如果再生长的肿瘤对药物出现抵抗，且孩子够大，可以生产或者经蝶手术,妊娠相关处理,妊娠期监测所有垂体催乳素腺瘤合并妊娠的患者，在妊娠期需每2个月评估一次血PRL水平和视野假如在妊娠期间，发生显著的PRL水平升高、视野改变时，再次用溴隐亭对母亲和胎儿的危害可能比手术小同时药物治疗需要严密的监测，在对溴隐亭没有反应、视力进行性恶化时应该作经蝶手术和尽早分娩（妊娠接近足月）,Hyperprolactinaemiaandfertility,Whenstartingdopaminergictreatment,womenmustbewarnedthatrestorationofovulationandfertilitymaybeimmediate(evenbeforetheirfirstnormalmenstruation).Forthatreason,whenstartingdopamineagonisttreatment,mechanicalcontraceptionshouldbeadvised,andmensesmayserveasaguide.Whenafemalepatientwithamacroprolactinomawishestobecomepregnant,itisnecessarytoplanconceptiontooccurafterserumPRLisnormalizedandthetumourvolumesignificantlyreducedinordertoavoidorreducetheriskofcompressionoftheopticchiasmduringpregnancy.Trans-sphenoidalsurgeryisanoptioninaninfertilepatientwithaprolactinomawhocannottoleratedopaminergicdrugsorisresistanttothem.,Lactation,Womenwishingtobreast-feedtheirinfantsshouldnotbegivendopamineagonist