局部晚期非小细胞肺癌综合治疗.ppt

王长利,天津医科大学附属肿瘤医院天津市肺癌诊治中心,局部晚期非小细胞肺癌综合治疗,2,肺癌的5年生存率,19639.0%201915.0%,注意5年生存率:乳腺癌:88.5%结直肠癌:64.1%,非小细胞肺癌,CancerFacts/Figures2019,肺癌的治疗,I期：外科手术II期：外科手术+辅助化疗IIIA期：手术为主的综合治疗IIIB期：综合治疗（化疗、放疗、靶向治疗及手术）IV期：非手术的综合治疗（化疗、放疗及靶向治疗）,完全性切除1、切缘阴性：支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织阴性2、关于淋巴结：1）系统性淋巴结清扫：至少6组淋巴结3组：肺内和肺门3组：纵隔，必须包括隆突下2）切除的最高淋巴结：镜下阴性3）淋巴结无结外侵犯,2019年国际肺癌研究会分期委员会,肺癌手术分类,不完全性切除1）切缘肿瘤残留2）淋巴结结外侵犯3）淋巴结阳性但不能切除4）胸腔积液或心包积液癌细胞阳性,不确定切除切缘镜下阴性，但出现下列情况之一者：1）淋巴结清扫未达要求2）切除的最高纵隔淋巴结阳性3）支气管切缘为原位癌4）胸腔冲洗液细胞学阳性,纵隔淋巴结切除术的选择,选择性纵隔淋巴结采样术（selectivesampling）系统性纵隔淋巴结采样术（systematicmediastinallymphnodesampling）系统性纵隔淋巴结切除术（systematicmediastinallymphadenectomy）近年来有学者提倡肺叶特异性淋巴结切除术FrankDetterbeck,JThoracOncol,2019LardinoisD,etal.EurJCardiothoracSurg,2019,系统纵隔淋巴结切除术较纵隔淋巴结采样术是否能延长患者的长期生存？,由于1/3的N2呈跳跃性转移，系统性纵隔淋巴结清扫术能切除更多的可疑转移淋巴结，分期更准确,Maggietal.IntSurg,1990,p=0.0000,p=0.0000,纵隔淋巴结切除术的选择,关于对较这两种淋巴结切除术对生存影响的相关文献比较少Izbicki等随机对照试验研究发现两种纵隔淋巴结切除术对长期生存影响并无差别。(IzbickiRetal.BrJSurg1994,81:229-235).另有研究显示系统纵隔淋巴结切除术可显著延长患者的中位生存期，不过有趣的是获益人群只限于右肺肿瘤的患者（66.4月vs24.5月，p0.001）(KellerSMetal.AnnThoracSurg2000,70:358-365).2019年WrightG的一个有关NSCLC手术治疗的Meta分析显示系统纵隔淋巴结切除术较采样术患者死亡率明显降低HR0.7895%CI0.65-0.93p=0.005(WrightGetal.Thorax2019,61:597-603).,目前认为两种纵隔淋巴结切除术可根据外科医生的主观意愿进行选择（1B）,左全肺切除系统性淋巴结清扫：2-12组检测多项肿瘤标志物预测预后指导临床,2000-2019年天津市肿瘤医院手术治疗非小细胞肺癌1302例,IIIAN2期患者为312例,局部晚期非小细胞肺癌（IIIAN2）综合治疗,SubsetsofStageIIIA(N2),RuckdeschelJCetal.Seminoncol.2019:24:429-439,TreatmentofNSCLC-StageIIIA1-2,手术方式的选择？术后的辅助治疗问题？,Management:StageIIIA(1-2)NSCLC,大约1/4术前诊断为I或II期的患者术中发现存在N2的转移(OccultN2),原则：如果原发灶及淋巴结估计可以完全切除推荐手术+系统性淋巴结切除术；反之，应放弃手术（2C）,GoldstrawPetal.JThoracCardiovascSurg,1994,全肺切除vs肺叶切除,全肺切除可以切除更多的可能的荷瘤淋巴器官。然而更多的文献却支持肺叶切除。（NakanishiR,etal.AnnThoracSurg2019；MillerDL,etal.AnnThoracSurg1994；vanKlaverenRJ,etal.AnnThoracSurg1993；MaggiGetal.EurJCardiothoracSurg1988；CybulskyIJeta.AnnThoracSurg1992）少部分文献显示两者对生存率无显著影响。（VansteenkisteJF,etal.AnnThoracSurg2019;GoldstrawP,etal.JThoracCardiovascSurg1994）2019年Frank的Meta分析12项研究(1980-2019)，显示手术切除方式的选择（全肺切除vs肺叶切除）并不是预后的相关因素。（FrankDetterbeckJThoracOncol.2019）,20002019年312例IIIAN2期病人,术后辅助治疗的选择,放疗(AdjuvantRadiotherapy)化疗(AdjuvantChemotherapy)联合化放疗(AdjuvantCombinationChemoradiotherapy),术后辅助治疗的选择-放疗,一般认为术后给予45-55Gy的放疗剂量有利于杀灭微转移灶，减少局部复发目前的争议在于降低局部复发是否可以提高患者总的生存率,ChoiNetal.IntJRadiatOncolBiolPhys1980;6:31-35GreenNetal.Radiology1975;116:405-407KirschMetal.AnnThoracSurg1982;33:459-463,Randomizedcontrolledtrialsofsurgeryplusadjuvantradiotherapyvssurgeryalone,NS=nosignificantdifference;XRT=radiotherapy.,LaryA.Robinsonetal.CHEST.2019,132:243-265,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-放疗,2019年的一项Meta分析（1985-2019）显示，对于可完全切除的IIIA患者术后行放疗，并不能提高其远期生存率（HR1.1495%CI0.89-1.46p=0.30），并且能否降低局部复发率也存在争议。目前一般主张以下情况可考虑放疗：肿瘤切除不彻底有残留或术后病理证实手术切缘阳性,OkawaraG,etal.LungCancer2019;44:1-11,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,RandomizedControlledTrialsofSurgeryPlusAdjuvantCisplatin-BasedChemotherapyvsSurgeryAlone(WithorWithoutAdjuvantRadiotherapy)*,LaryA.Robinsonetal.CHEST.2019,132:243-265DouilllardJYetal.LancetOncol2019,7:719-27,NS=nosignificantdifference;Chemo=chemotherapy.CDDP=cisplatin;Et=etoposide;Vn=vinorelbine;Vb=vinblastine;CAP=cyclophosphamide-doxorubicin-cisplatin;A=doxorubicin;UFT=uracil-tegafur;MVP=mitomycinC,Vindesine,cisplatin;,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,2019年Hotta等挑选了5716例NSCLC患者的11个随机对照实验进行Meta分析。在亚组分析中,铂类为基础的辅助化疗显示了明显的生存优势HR0.872（95%CI0.805-0.944，p=0.001）.2019年Berghmans一项Meta分析，包括IALT试验和ALPI，结果显示术后辅助化疗可明显提高患者的远期生存率；然而单独分析IIIA(N2)患者，虽然也支持辅助化疗，然而并无统计学意义（HR0.8495%CI0.74-0.95p=0.07）.2019年ASCO会议上Pignon的Meta分析(LACE),该分析包括ANITA,IALT,ALPI,BLT,JRB10五个试验，结果显示III期患者远期生存明显获益（HR0.8395%0.730.95p=0.046）。,HottaKetal.JClinOncol2019,22:3860BerghmansT,etal.LungCancer2019;49:1323Pignonetal.JClinOncol2019,24:18s,目前主张术后如果身体状况许可，应该行铂类为主的辅助化疗(1A),2019年ASCO会议，法国学者LeChevalier继续报道了InternationalAdjuvantLungCancerTrial(IALT)研究(2019年ASCO会议随访4.7年)，本次公布了7.5年的随访结果无疾病生存期（HR:0.88：0.780.98，P=0.02）仍有积极影响，对总生存率已无益处（HR:0.91；0.811.02，P=0.1）超过5年的患者，其总体生存（HR:1.45,1.02-2.07,P=0.04）和无疾病生存（HR:1.33,P=0.16,P=0.04）均无获益；并且非肺癌死亡的风险比高达1.34（0.991.81，P=0.06）。5年以内的患者，总体生存（HR:0.86,0.76-0.96,P=0.01)和无病生存(HR:0.85,P=0.006)获益明显.该结果验证了辅助化疗的生存优势表现术后5年之内，而5年以后化疗相关的死亡增加，其远期负效应该重视。长期随访便于全面评价化疗的获益和远期危害。,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,目前尚无确定的分子指标来预测哪些患者能从辅助化疗中获益。本届ASCO会议上，Tsao采用基因芯片技术分析JBR.10试验中133例患者肿瘤基因表达，(单纯手术组62例，辅助化疗组71例),从中筛选出可对单纯手术患者进行死亡危险分层的15个基因，结果显示辅助化疗能够显著降低高危患者的死亡风险(HR:0.27；0.140.51，P2cm可定义为bulkynodedisease，特别是伴有结外侵犯、多站转移或多个小的阳性淋巴结该部分患者的治疗目前争议较小，一般认为联合放化疗要好于单一的化疗，放疗,RandomizedControlledTrialsofSequentialorConcurrentChemoradiotherapyvsRadiotherapyAloneforUnresectableStageIIINSCLC,NS=nosignificantdifference;NR=notreported;CT=Chemotherapy;RT=Radiotherapy;Pos=Positive;Neg=Negative,LaryA.Robinsonetal.CHEST.2019,132:243-265,ConcurrentvsSequential,2019年日本学者首先报道了一随机对照试验（320患者），显示同步化放疗的2年、5年生存率较序贯治疗明显升高（34.6%和15.8%Vs27.4%和8.8%）。化疗方案MVP（丝裂霉素长春地辛顺铂）。RTOG9410随机将610名不可切除II期和III患者分成三组，即序贯化放疗、同步化放疗（放疗为一天一次）、同步化放疗（放疗为两天一次），结果显示4年生存率分别为12%、21%和17%。因此同步化放疗（放疗为一天一次）效果要好一些。化疗方案：长春碱顺铂。,FuruseKetal.JClinOncol2019,17:2692-2699Curranetal.ProAmSocClinOncol2019;22:821,ConcurrentvsSequential,1、2019ASCO会议上，日本学者K.Kkiura报道了200例无法手术切除局部晚期NSCLC患者随机接受MVP方案（丝裂霉素长春地辛顺铂）或者DP方案（多西他赛顺铂），所有患者都接受剂量60Gy放疗，结果显示DP方案优于MVP方案（提高2年生存率、降低血液毒性），但是5年生存率并无显著差异（P0.3656），因此有必要对新的治疗方案进一步探索。2、本次会议上，Blumenschein的对93例期（IIIA46）NSCLC患者进行研究，IMC225（西妥昔单抗）联合应用同步放化疗。中位随访21.6个月，结果显示缓解率62%，中位生存期22.7个月，2年生存率49.3%。度骨髓抑制发生率为20%，度以上放射性食道炎和放射性肺炎的发生率分别为8%和7%。说明局限晚期NSCLC患者可以耐受IMC225与放化疗联合应用，并且治疗的中位生存期和2年生存率高于RTOG以往的报道，有必要开展临床随机试验以检验这个结果。,ConcurrentvsSequential,同步好于序贯已得到认可尚需要探索的问题：1、三代新化疗药在同步放化疗中的作用。2、分子靶向药物与化放疗的联合应用。,同步化放疗的缺点是对于某些化疗药如吉西他滨、多西紫杉醇和紫杉醇等为因为同步而减低化疗剂量。,Conclusion,IIIA如果可完全切除，应考虑手术(2C)IIIA1-2的