肾癌靶向治疗研究进展ppt课件

肾癌靶向治疗研究进展,1,靶向治疗-晚期肾癌治疗的转折,2,晚期肾癌缺乏有效的治疗，有必要探索新的治疗方法过去十年对基因改变和其生物学意义在RCC发生中重要作用的认识，导致靶向治疗在RCC治疗中的应用,肾癌靶向治疗的合理性,3,RCC:VHL在疾病进展中的作用,EGF,PDGF,VEGF,周皮细胞,内皮细胞,肿瘤细胞,EGF,PDGF,VEGF,EGF,PDGF,VEGF,旁分泌功能,旁分泌功能,自分泌功能,p38MAPK,PI3K,mTOR/Akt,4,肾癌靶向治疗药物一览,5,WilhelmS,etal.CancerRes.2004;64:7099109;MendelDBetal.ClinCancerRes.2003;9:327-37;InaiT,etal.AmJPathol.2004;165:35-52;,抗血管生成主要靶标,抗细胞增殖主要靶标,几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结,KimKJ,etal.Nature.1993;362:841-4;PolackVA,etal.JPharmacolExpTher.1999;291:739-748;LicunW,etal.CancerRes.2005;65:2825-31,多吉美可多靶点抗血管生成和抗细胞增殖作用,6,内容提要,多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus（CCI-779）,VEGF抑制剂Bevacizumab,7,索拉非尼,1994年合成2000年开始临床试验2005年获FDA批准治疗晚期肾癌,8,索拉非尼,多激酶丝氨酸/苏氨酸激酶;酪氨酸激酶多靶点C-Raf(Raf-1)、B-Raf、VEGFR、PDGFR-、FLT-3、c-KIT等多重作用机制抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成,9,WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.,索拉非尼抗肿瘤作用机制靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成,10,索拉非尼临床前研究,在体外可抑制Raf-1、B-Raf和受体酪氨酸激酶（VEGFR-2、PDGFR-和VEFGR-3等）活性,11,索拉非尼体外抑制丝氨酸/苏氨酸激酶,IC50半抑制浓度,12,索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶,IC50半抑制浓度,13,索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激酶活性,受体酪氨酸激酶与配体结合后自磷酸化而激活，体外研究显示索拉非尼存在的情况下血管内皮细胞受体磷酸化数目降低,14,索拉非尼临床前研究,在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤活性,包括肾癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌等.抑制肿瘤生长抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成,15,索拉非尼抑制肿瘤生长、血管生成和Raf/MEK/ERK信号途径,对人结肠癌细胞株（HT-29）异体移植动物模型的研究显示：与安慰剂相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg组肿瘤生长受到抑制（A图）ERK磷酸化的比例降低，即Raf/MEK/ERK信号途径活性受抑制（B图）肿瘤血管床面积（C图）和血管密度均显著抑制（D图）,(HT-29humancolontumor),16,索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性,对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：在服用索拉非尼60mg/kg和90mg/kg的小鼠中可观察到肿瘤生长完全停滞,17,索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗血管生长活性,对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：服用索拉非尼的小鼠肿瘤组织中的血管总面积显著低于未用药者，提示血管生长受到抑制,18,索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中现出抗肿瘤和血管生长活性,19,索拉非尼I期临床研究,单药I期临床研究联合用药的I期临床研究,20,索拉非尼I期临床研究药代动力学特点,平均相对生物利用度为:38-49%消除半衰期为:25-48小时代谢:主要在肝脏代谢,氧化和糖脂化作用年龄和性别差异不显著,21,索拉非尼I期临床研究结论,Bid比Qd的血药浓度好剂量400mgBid，可出现临床效果RCC病人至少72.2%病情稳定药动学数据与毒理研究数据显示400mgBid是安全的最适当剂量，耐受良好超过400mgBid,AUC无显著增加，3、4级毒性显著增加600mgBid，出现皮肤毒性800mgBid，出现腹泻持续用药患者和间歇用药患者之间，毒性没有显著差异400mgBid为2期、3期临床研究的剂量,22,PhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagents,SorafenibalsodemonstratedfavourabletolerabilityandpromisingpreliminaryantitumouractivityinPhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagents,includingoxaliplatin,5-fluorouracilandleucovorin,paclitaxel/carboplatin,gemcitabine,doxorubicin,taxotere,CPT-11anddacarbazine(DTIC).Inthesetrials,theadditionofsorafenibdidnotsignificantlyincreasethetoxicityofthechemotherapeuticagent.Sorafenibalsodidnotincreasethetoxicityofinterferonwhenco-administeredwiththiscytokine.,23,索拉非尼治疗晚期肾癌的期临床研究（RDT）,收入202例确诊为转移性RCC*，12周入组期内口服索拉非尼400mgbid，入组结束后，评估治疗效果：病情稳定（SD）者（肿瘤缩小或生长25%）随机分配到索拉非尼组（n=32）或安慰剂组（n=33）肿瘤缩小25%者(n=73)继续服用索拉非尼（揭盲）疾病进展者（PD）(肿瘤生长25%)退出试验每6周进行一次肿瘤应答的评价，观察终点PFS,*RatainMJetalJClinOncol2006;24(16),24,RDT：索拉非尼vs安慰剂索拉非尼明显改善无疾病进展生存期,RatainMJetal.Paperpresentedat:ASCO;May13-17,2005;Orlando,FL.Abstract4544.,25,RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32),26,0,20,40,60,80,100,120,随机分组后的时间（周）,中位PFS=40周,RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32),无进展生存期,全部202例晚期RCC患者的中位PFS=29周,27,最大的晚期RCC随机、对照、期临床试验(TARGET)：,主要目的比较索拉非尼治疗组和安慰剂组的总体生存期评价无进展生存期（PFS）：在单组观察到大约363名患者疾病进展后进行无进展生存期评价次要目的评价最佳总体疗效（依据RECIST标准）评价患者健康相关的生活质量（HRQoL）和症状改变,28,TARGETs：试验设计,索拉非尼400mgbid,安慰剂,主要终点生存时间PFS,入选标准组织学/细胞学确认无法切除/或已转移过去的8个月里有一次全身治疗失败ECOG体力状态为0或1器官功能良好病灶可测量无脑转移Motzer预后高风险组除外,29,TARGETs：数据分析,中期分析数据截至时间2005-1-28PFS分析修改试验设计，揭盲允许安慰剂组病人进展后交叉接受索拉非尼治疗交叉后6个月数据分析数据截至时间2005-11-30OS分析（ITT人群）,Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.,30,TARGETs:索拉非尼组无疾病进展生存期显著延长达一倍*,*独立评估，数据截至日期2005-1-28DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.,31,中位总体生存期索拉非尼=未出现安慰剂=14.7月危害比(N/P)=0.72p=0.018,*根据试验设计出现220个事件时进行的中期分析，数据截止日期2005-5-31中期分析时所用的显著性差异阈值为p0.0005DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.,TARGETs（交叉前）:索拉非尼组总体生存期改善39%*,32,TARGETs：无进展生存期收益存在于所有索拉非尼治疗亚组,危害比,美国,波兰,法国,0,0.5,1.0,1.5,人员招募居前几位的国家,支持索拉非尼治疗,支持安慰剂治疗,确诊后1.5年,基线时无肝转移,基线时无肺转移,之前没使用过白介素-2/干扰素,中等Motzer评分,低Motzer评分,年龄65岁的,年龄1.5年,33,TARGETs：索拉非尼治疗组患者疾病控制达84%,DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.,38(8%),18(4%),脱落,167(37%),56(12%),疾病进展,239(53%),333(74%),疾病稳定,8(2%),43(10%),部分缓解,0(0%),1(1.5倍正常水平上限血红蛋白10mg/dL从诊断至首次治疗的时间1年Karnofsky体力状态60-70转移灶位于多种器官,63,各治疗组疾病无进展生存期,3组:IFN+TEMSR,疾病无进展生存概率,2组:TEMSR,1组:IFN,至PD或死亡的时间,月,64,各治疗组总体生存期,3组:IFN+TEMSR,2组:TEMSR,1组:IFN,随机分组后时间，月,存活率,65,内容提要,多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus（CCI-779）,VEGF抑制剂Bevacizumab,66,VEGF抑制剂重组人VEGF单克隆抗体Bevacizumab（Avastin),93%来源于人，7%来源于鼠类可识别所有的VEGF亚型半衰期17-21days,高剂量bevacizumab(10mg/kg,q2wk)二线治疗晚期RCC延长TTP，但不改善OS,67,Bevacizumab单药治疗晚期RCC的随机试验,主要终点:TTP和RR次要终点:生存和安全性,ProgressiveMetastaticRCC(IL-2failureorineligible)(N=116),安慰剂(n=40),大剂量Bevacizumab(10mg/kg,q2wk)(n=39),低剂量Bevacizumab(3mg/kg,q2wk)(n=37),低剂量Bevacizumab(3mg/kg,q2wk),PD,PD,PD,YangJ,etal.NEnglJMed.2003;349:427-434,68,贝伐单抗的晚期肾癌二期临床试验:无疾病进展生存,大剂量(35/39failed,medianTTP=147days),低剂量(32/37failed,medianTTP=97days),安慰剂(39/40failed,medianTTP=41days),无疾病进展生存率(%),试验开始时间（月）,2-sidedunadjustedPvalues,High-dosevsplacebo:0.001,Low-dosevsplacebo:0.041,0,100,80,60,20,40,0,+,X,X,X,X,X,BasedonauditedPDdatewhereavailable.Yangetal.NEnglJMed