（应用化学专业论文）分子结构分区方法及在定量结构色谱性质相关研究中的应用.pdf

摘要 有机化合物结构与性质定量相关的研究，实际上涉及化学学科 一个根本性问题一即如何从物质的化学成分与结构出发定量预测 其化学特性。定量结构色谱性质相关研究被广泛用于预测和解释 各种有机物的气相色谱保留值和气相色谱响应值等色谱性质。以分 子图论为基础的拓扑指数是定量结构色谱性质相关的研究中非常 重要的一类分子结构参数，但传统的拓扑指数往往只反映了分子整 体结构信息而忽略了分子结构特征的局部信息，同时满足选择性和 相关性的也不多，且大多数拓扑指数只提供了原子间连接的信息， 不适于含异种原子及含多重键的化合物，因此，本论文从当前定量 构效研究的发展现状出发，从化合物的分子结构入手，提出和拓展 了能反映分子整体和局部结构信息且计算简单、易于运用的各种拓 扑指数，通过化学计量学方法，建立了定量结构色谱性质相关关 系模型从而实现了对各类有机物色谱保留和响应性质参数的准确 预测。论文主要涉及三个方面： 一甲基烷烃色谱保留指数的预测( 第二章) ：昆虫能产生大 量包含2 1 3 7 个碳原子的甲基烷烃，昆虫身体表面所含的这些特殊化 学组分可能引起昆虫相互间的攻击或与性激素有关的活动，确定它 们的结构对合成有效的昆虫性诱剂就显得十分重要。对这些烷烃最 主要的分析方法是气相色谱法和气相色谱质谱法，但由于它们之间 结构差异很小，色谱峰常重叠，质谱图又很相似，难以从实验获得 准确的定性数据，因此采用结构色谱保留指数相关关系的研究对这 些烷烃的分析具有重要意义。本文根据这些甲基烷烃的分子结构特 征及色谱分离机理，提出了分子分支指数m t i 等分子拓扑指数，对 2 0 7 个甲基烷烃的色谱保留指数作出了准确预测。 二对于取代烷烃r x 化合物，可以看作是由烷烃r h 的一个氢 原子被极性基团x ( 或卤素原子) 取代而成。r x 与r h 相比，r x 有明 显的极性，因而r 的性质主要受三方面因素的影响：( 1 ) 烷基k ( 2 ) 取 代基x ，( 3 ) r 与x 的相互作用。我们称之为取代烷烃性能的分子结构 分区处理方法。基于分子结构分区处理方法，文中分别从烷基r 和 取代基x 两方面提取了分子极化效应指数m p e i 、修正的内分子极化 效应指数i m p e l m 等能充分反映有机化合物分子结构特征的分子拓扑 指数，建立了定量结构色谱保留指数模型用于饱和酯、饱和及不饱 和醛酮、各类含氧化合物、各类巯基化合物的气相色谱保留指数的预 测，色谱保留指数的预测值与其实验值较吻合，统计分析结果表明预 测模型稳健可靠。( 第三、四、五、六章) 三各类有机化合物的气相色谱校正因子的预测( 第七章) ：在 气相色谱定量分析中，不管是使用内标法还是使用归一化法都需要引 入校正因子，虽然校正因子可以通过文献和实验得到，但文献值并不 全面，实验测定又受条件限制，故定量结构一色谱响应相关性研究成 为对溶质校正因子进行预测的有力手段。本论文从化合物分子基本结 构特征出发，将分子结构进行分区处理，通过所建构的分子极化效应 指数( m p e i ) 、化学键键长并i ( s b l ) 、化合物相对分子质量( m w ) 及0 ，n 元素的p a u l i n g 电负性等分子结构参数，用多元线性回归方法 获得了化合物的热导检测器相对摩尔响应因子与这些分子结构参数 间良好的定量相关模型，预测模型稳定可靠。 关键词：定量结构一色谱性质相关，分子拓扑指数，气相色谱保留指 数，气相色谱响应因子 i i i a bs t r a c t t h es t u d yo fq u a n t i t a t i v es t r u c t u r ea c t i v i t y p r o p e r t yr e l a t i o n s h i pi s t od i s c o v e rt h eh i d d e nr e l a t i o n s h i p sb e t w e e nt h ec h e m i c a lo rb i o l o g i c a l p r o p e r t i e sa n dt h es t r u c t u r e so ft h ec o m p o u n d s q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ( q s p r ) i sap o p u l a rt o o lo fm o d e mr e s e a r c hi nt h e f i e l do fg a s - c h r o m a t o g r a p h i ca n a l y s i s t i sa r em o l e c u l a rd e s c r i p t o r s d e r i v e df r o mg r a p h t h e o r e t i c a li n v a r i a n t sa n da c c o u n tf o rs t r u c t u r a l i n f o r m a t i o nc o n t a i n e di nt w o - d i m e n s i o n a lr e p r e s e n t a t i o no fm o l e c u l e s t h es o - c a l l e dt o p o l o g i c a li n d i c e s ( t i s ) a r ea m o n gt h em o s tu s e f u l m o l e c u l a rd e s c r i p t o r si nq s r rr e s e a r c h h o w e v e r ，m o s to ft i sk n o w n t o d a yc a nb ec o n s i d e r e da sg l o b a lm o l e c u l a rd e s c r i p t o r sa n dm o s ta l s o l a r g e l yl i m i tt h e i rf i e l do fa p p l i c a t i o nf o rl a c ko fi n f o r m a t i o no nm u l t i p l e b o n d sa n d o rh e t e r o a t o m si nm o l e c u l a rg r a p h s o n eo ft h e p r i m a r y p u r p o s e so ft h i sw o r ki st od e v e l o pn e wt o p o l o g i c a li n d i c e s ，w h i c hc a n c h a r a c t e r i z et h em o l e c u l a rs t r u c t u r ei ng l o b a la n dl o c a lw a ya n dt e s tt h e a p p l i c a t i o n s i nt h es t u d yo fq u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - c h r o m a t o g r a p h i c p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p t h eo t h e rg o a lo f t h i ss t u d yi st ou s et h e s ei n d i c e s a sa na i dt oi n t e r p r e tm o l e c u l a rm e c h a n i s mo fi n t e r a c t i o n sb e t w e e nt h e s o l u t e sa n ds t a t i o n a r y p h a s e sw i t h d i f f e r e n t p o l a r i t i e s t r a d i t i o n a l r e g r e s s i o np r o c e d u r e sa l o n gw i t hc r o s s v a l i d a t i o nw e r ec a r r i e do u tt o i v e v a l u a t et h ep r e d i c t i n gp o w e ro ft h ed e v e l o p e dq s p rm o d e l s i na l l ，t h i s t h e s i sc o v e r st h r e ea s p e c t sa sb e l o w 1 t h em e t h y l - a l k a n e sp r o d u c e db yi n s e c t sm a yc o n t a i ns p e c i f i c a t t r a c t i v ec h e m i c a lc o m p o u n d su s e da sl u r e s i ti si m p o r t a n tt od e t e r m i n e t h e i rc h e m i c a ls t r u c t u r e st om a k em o r ee f f e c t i v el u r e s q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e - r e t e n t i o nr e l a t i o n s h i p s ( q s r r ) s t u d yh a sb e e nc a r r i e do u to na s e to f17 7m e t h y l - a l k a n e sb yu s i n gt h en o v e lm o l e c u l a rd e s c r i p t o r ss u c h a sm o l e c u l a rt i g h t n e s si n d e x ( m t i ) d e r i v e df r o mt h ec h e m i c a ls t r u c t u r e t h ee x c e l l e n tq s r rm o d e lf o rt h ec o m p o u n d sw a so b t a i n e d ，w i t h r 2 = o 9 9 9 9a n ds e c = 4 6 t h ed e v e l o p e dq s r rm o d e lw a ss u p p o r t e db y l e a v e - o n e - o u tc r o s sv a l i d a t i o n a d d i t i o n a lv a l i d a t i o nw a sp e r f o r m e do n a ne x t e r n a ld a t as e tc o n s i s t i n go f30m e t h y l - b r a n c h e da l k a n e s 2 i no r d e rt o i n v e s t i g a t e t h e q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e - - r e t e n t i o n r e l a t i o n s h i pi ng a sc h r o m a t o g r a p h y , t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo f s u b s t i t u t e d a l k a n e ( r x ) w a sd i v i d e di n t ot w op a r t s ，ra n dx i tw a sp r o p o s e dt h a t t h eg a sc h r o m a t o g r a p h i cr e t e n t i o ni n d i c e s ( r i ) o ft h er xa r ea f f e c t e db y t h r e em a i nf a c t o r s ：a l k y lg r o u p & s u b s t i t u t e dg r o u pxa n dt h ei n t e r a c t i o n b e t w e e nt h era n dx t h en o v e l t o p o l o g i c a li n d i c e s ，m o l e c u l a r p o l a r i z a b i l i t y e f f e c t i n d e x ( m p e i ) ，o d d e v e ni n d e x ( o e 0 ，v e a e x d e g r e e d i s t a n c ei n d e x ( v d i ) ，一t h es u me i g e n v a l u e so fe v e r yh - b o n d c o n n e c t i n gm a t r i x ( x l c h ) ，m o d i f i e di n n e rm o l e c u l a rp o l a r i z a b i l i t y v i n d e x ( i m p e l m ) a n ds t e r i ce f f e c ti n d e x ( s v o ) w e r eu s e dt op r e d i c tt h eg a s c h r o m a t o g r a p h i cr e t e n t i o ni n d i c e so fas e r i e so fc o m p o u n d si n c l u d i n g s a t u r a t e de s t e r s ，am i x e ds e to fa l d e h y d e sa n dk e t o n e s ，av a r i e t yo f o x y g e n - c o n t a i n i n go r g a n i cc o m p o u n d s a n d m e r c a p t o c o n t a i n i n g c o m p o u n d s t h es e t so f m o l e c u l a rd e s c r i p t o r sw e r ed e r i v e dd i r e c t l yf r o m t h es t r u c t u r eo ft h ec o m p o u n d sb a s e do ng r a p ht h e o r y m u l t i p l el i n e a r r e g r e s s i o n ( m l r ) m o d e l sb e t w e e nt h er ia n dt h et o p o l o g i c a li n d i c e s w e r ee s t a b l i s h e d s t a t i s t i c a la n a l y s i ss h o w e dt h a tt h eq s p rm o d e l sh a v e h i g hi n t e r n a ls t a b il i t ya n dg o o dp r e d i c t i v ea b i l i t y 3 q u a n t i t a t i v es t r u c t u r ep r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ( q s p r ) w a sa l s o a p p l i e dt op r e d i c tt h e r m a lc o n d u c t i v i t yd e t e c t i o nr e s p o n s ef a c t o r s ( r v s ) f o rd i v e r s eo r g a n i cc o m p o u n d t h ef o ll o w i n gf o u rs t r u c t u r a ld e s c r i p t o r s w e r ee m p l o y e d ：r e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h t ( m w ) ，s u mo fb o n dl e n g t h ( s b l ) ，m o l e c u l a rp o l a r i z a b i l i t ye f f e c ti n d e x ( m p e i ) ，t h ep r o d u c to f m o l e c u l a r p o l a r i z a b i l i t ye f f e c ti n d e xa n dt h ep a u l i n ge l e c t r o n e g a t i v i t y ( ) ( p ) o f0 一，n - a t o m ( m p e ixx p ) t h em o d e lo ft h er e l a t i o n s h i p sb e t w e e n m o l e c u l a rs t r u c t u r a ld e s c r i p t o r sa n dr e s p o n s ef a c t o r sw a sc o n s t r u c t e db y m e a n so fm u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o n s ( m l r ) t h eh i g hc o r r e l a t i o no f r e s p o n s e f a c t o r sw i t hm o l e c u l a rd e s c r i p t o r sw a so b t a i n e d a d d i t i o n a l v a l i d a t i o nw a sp e r f o r m e do na ne x t e r n a ld a t as e tc o n s i s t i n go f2 0d i v e r s e o r g a n i cc o m p o u n d sn o ti n v o l v e di nt h ed e d u c t i o no ft h ec o r r e l a t i o n v i e q u a t i o nf r o mt h em a i nd a t as e t t h ed e v e l o p e dm o d e ls u p p o r t st h e i d e n t i f i c a t i o na n dq u a n t i t a t i o no fs u b s t a n c e sb yg co rg c m si nc a s e r e s p o n s ef a c t o r sf o rc a n d i d a t es t r u c t u r e sa r en o ta v a i l a b l e k e yw o r d s ： q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - c h r o m a t o g r a p h i cp r o p e r t y r e l a t i o n s h i p ，g a sc h r o m a t o g r a p h i cr e t e n t i o ni n d i c e s ，t o p o l o g i c a li n d i c e s ， t h e r m a lc o n d u c t i v i t yd e t e c t i o nr e s p o n s ef a c t o r s v 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南 大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本 研究所作的贡献均己在在论文中作了明确的说明。 作者签名：割凰茔日期_ 2 q q z 年立月j 韭e t 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全 部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文；学校可根 据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。 作者签名：创丛庄导师签名日期：年一月一日 博士学位论文第一章引言 第一章引言 1 1 有机物定量构效关系及研究现状 化学是一门实验科学，注重的是实验方法和结果。量子化学从微观的角度揭 示了分子的组成和结构，但物质分子的性质与分子的结构特征之间又有什么样 的关系，这是化学家们需要回答的一个基本问题。鉴于化学物质分子组成和结 构的多样性，这一问题的解决并非易事，但这一问题的解决，特别是定量地( 哪 怕是部分地) 解释又确实会对科学和社会的发展，特别是化学、药学、生物学 的发展起重要的推动作用。因此，化合物定量构效关系的研究已引起了有关科 学领域学者越来越多的重视。 有机化合物结构与活性性质定量相关( 定量构效关系，q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e a c t i v i t y p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ，q s a r q s p r ) 的研究，最初作为定量药物设计 的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性分子的需要而发展起来的l l j 。定 量构效关系的研究实际上涉及化学学科一个根本性问题一即如何从物质的化学 成分与结构出发定量预测其化学、生物特性。 定量构效关系研究是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验 方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1 8 6 8 年提出的c r u m b r o w n 方 程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建 立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的 h a n s c h 在1 9 6 2 年提出的h a n s c h 方程【2 j 。h a n s c h 方程脱胎于1 9 3 5 年英国物理化 学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算 取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与 取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改 进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数 的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。 h a n s c h 方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物 质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为 线性回归分析的变量。随后，h a n s c h 和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了 h a n s c h 方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正， 使得方程的预测能力有所提高。几乎在h a n s c h 方法发表的同时，f r e e 等人发表 博士学位论文 第一章引言 了f r e e w i l s o n 方法，这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行回归分 析。其在药物化学中的应用范围远不如h a n s c h 方法广泛。h a n s c h 方法、 f r e e w i l s o n 方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反 应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系【3 】。 二维定量构效关系出现之后，在药物化学领域产生了很大影响，人们对构效关 系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。定量的结构活性关系也在一定程 度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式。在h a n s c h 方法的指导下，人们 成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。 由于二维定量不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，1 9 8 0 年 代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1 9 7 9 年， c r i p p e n 提出距离几何学的3 d q s a r ：1 9 8 0 年h o p f i n g e r 等人提出分子形状分析 方法；1 9 8 8 年c r a m e r 等人提出了比较分子场方法( c o m f a ) 1 4 】。比较分子场 方法一经提出便风行药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药 物设计方法；1 9 9 0 年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的比较分子相 似性方法以及在距离几何学的3 d q s a r 基础上发展的虚拟受体方法等新的三维 定量构效关系方法，但是c o m f a 依然是使用最广泛的定量构效关系方法。 所谓定量构效关系，就是定量地描述和研究有机物的结构与活性性质之间 的相互关系。定量构效关系分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列 化合物结构( 包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构) 与其效应( 如药 物的药效学性质、药物代谢动力参数、生物活性、有机物其他物理化学性质等) 之间的定量关系，即采用数字模型，借助理化参数或结构参数来描述有机小分 子化合物与有机大分子化合物之间的相互作用关系。 有机物定量构效关系研究涉及数学( 如图论、拓扑学、数理统计、线性代 数等) 、化学( 如有机化学、生物化学、结构化学等) 和计算机科学等多门学科。 q s a r q s p r 的要点是从化合物的结构出发来建造某种数学模型，然后运用 这种模型去预测化合物的活性或性质，从而为新分子的设计、评价提供理论依 据。目前，几乎所有探索化合物结构一活性性质关系的分析方法都是以统计 学为基础的。最常用的方法为h a n s c h 分析法和f r e ew i l s o n 分析法，此外，模 式识别、人工智能及其他数理统计法也己得到了广泛应用。 2 0 世纪6 0 年代，h a n s c h 和f r e ew i l s o n 分别用数理统计方法并借助计算机 技术建立的结构一活性关系表达式，标志着q s a r q s p r 时代的开始。在他 们开创性的研究工作之后，许多新方法相继不断涌现。尽管这些方法形式多样， 2 博士学位论文第一章引言 但都符合相同的原理，它们的应用都是以下面的前提为基础的： ( 1 ) 假定化合物的结构与其活性性质之间存在一定的关系。也就是说，结构s 和物理化学性质p 生物活性a 之间存在函数关系f ( s ，p a ) = 0 。 ( 2 ) 根据已知化合物结构一性质或活性数据建立的函数f ( s ，p a ) = 0 ，可以外推 至新的化合物。 ( 3 ) 化合物的结构可用适当的结构描述符来表示。 。 选择和设计合适的分子结构描述参数、研究采用合适的技术和方法建立 q s a r q s p r 模型是目前q s a r q s p r 研究的热点。采用有效的算法建立 q s a r q s p r 模型是q s a r q s p r 研究的核心步骤。自h a n s c h 于1 9 6 4 年构建 了定量的线性自由能关系模型形成q s a r 学科以来，经过许多研究者的努力， 目前已经有多种q s a r q s p r 模型，不同的q s a r j q s p r 模型的效果是有区别 的，而且适用于不同的情况。 在过去的q s a r q s p r 研究中，人们首先想到的是利用回归的方法来建立结 构与活性性质的关系模型，能达到这一目的的回归方法有三种： ( 1 ) 传统的多元线性回归分析法( m u l t i v a r i a t el i n e a rr e g r e s s i o n ，简称m l r ) ； ( 2 ) 主成分回归分析( p r i n c i p a lc o m p o n e n tr e g r e s s i o n ，简称p c r ) ； ( 3 ) 偏微分最d , - - - 乘法( p a r t i a ll e a s ts q u a r e sr e g r e s s i o n ，简称p l s ) 。 q s a r q s p r 研究在刚刚起步时应用的是多元线性回归法，由于多元线性回 归法能给出明确的数学表达式，因此，它在定量构效关系中的应用非常广泛。 虽然多元线性回归分析方法在q s a r q s p r 模型构建中贡献很大，并对结 构与性质问关系的解释提供了方便。但它构建q s a r q s p r 模型时也存在一些问 题，其主要缺点是受结构变量集的维数限制。分子结构参数很多，况且还在不 断增加，选用不同的结构变量集，则可以建立多种不同的构效关系，这给科学 的解释回归结果带来相当大的困难，也给最终的构效关系表达式带来混乱。针 对多元线性回归法的问题，研究工作者采用主成分回归分析法和偏微分最小二 乘法来克服维数限制。这两种方法都先将变量数目经计算机彻底简化，两者相 比，主成分分析法得到的解更有普遍性；偏微分最d , - 乘法运算较快，在实际 应用中更受欢迎。 以第二代专家系统著称的人工神经网络于1 9 9 0 年给q s a r q s p r 研究带来 定量模型化思想上的重大变革，1 9 9 0 年数学家证明了带有s 形变换的多层前馈 神经网络能够相当近似多维空间的任何实型连续函数，也就是说，它有较强的 模拟多元非线性体系的能力。人工神经网络大多是通过例子学习，不断修正连 博士学位论文第一章引言 接权值，产生判别函数，利用判别函数对学习集进行分类和预测。由于人工神 经网络的模拟和预测能力都很强，因此，人工神经网络算法更适宜构造结构与 活性性质之间的关系，近年来，它在定量构效关系的研究中得到了广泛应用 【5 - 1 6 o 利用人- r i , 经网络构建q s a r q s p r 模型更能反应结构与活性性质之间 的非线性关系。虽然人工神经网络模型具有非线性交换、自适应能力、自组织 特性、较好的容错性、外推性等优点，并且在各个领域已经得到了广泛的应用， 但目前仍然存在收敛速度的问题，局部最优解的问题，学习、预测效果等问题。 除以上问题外，人工神经网络模型不像传统的数值算法那样给出明确的构 效关系表达式，目前的人工神经网络模型仍属于黑箱系统，即输入输出关系不 明确；并且它与传统的数值算法一样，不便考虑难以数值化的化合物特殊子结 构。 构建q s a r q s p r 模型中的分子结构参数是指描述一个分子某种性质的术 语( t e r m st h a tc h a r a c t e r i z eas p e c i f i ca s p e c to fam o l e c u l e ”) l l7 。按照描述分子结 构特征的方式，分子结构参数可分为“整体”和“局部”两种类型。分子结构参数的 选择与确定，是q s a r q s p r 研究中非常重要的环节。描述有机物分子结构方面 的参数已经达2 0 0 0 多个。一般可分为三类：间接结构参数( 理化参数) 、分子 几何结构方面的特征参数( 如分子拓扑指数) 和电子构型方面的特征参数( 如 某些量子化学参数) 。常用的间接结构参数是以代表物质结构的某种性质作为基 础，从而间接地表示物质在该方面的结构特点。最经常采用的是辛醇一水分 配系数，用以表示物质的极性或者憎水性。几何结构参数包括分子的长度、体 积、表面积、价键角度、立体空间结构及分子拓扑指数等。分子的电子构型包 括原子的种类、价键的类型、偶极矩、轨道构型、电子云密度、氢键、官能团 及其他量子化学参数等。各种结构参数分别用于描述化合物在宏观、中观及微 观层次上的分子结构，形成了基于经验的宏观性理论、基于化合物官能团性质 的分子片理论、基于化合物几何构型的几何结构理论、基于有机物分子分枝图 形的拓扑学理论、基于化合物分子的价键和电子跃迁的量子理论等等。 量子化学参数能够描述分子微观的电子构型和空间形态方面的性质，包括 形状、价键特征、电子活性、分子的各个层次级别的结构等【1 8 彩】。q s a r q s p r 研究中常用的量子化学参数有： ( 1 ) 原子电荷或者电子云密度 电子云密度是原子之间静电力的源泉。电子云密度决定物质的性质和反应 4 博士学位论文第一章引言 活性，因而经常被用做结构参数，用于表示分子之间的弱作用力。 ( 2 ) 分子轨道能量 电子在分子轨道上的能量分布能够指示其反应活性。最高占据轨道能量和 最低空轨道能量是最经常使用的量子化学参数。分子最高占据轨道h o m o 能量 水平表示分子进一步释放出电子的容易程度，而分子的最低空轨道l u m o 能量 水平表示一个分子进一步接受电子的能力。两者都能够比较准确地描述分子局 部之间的相互作用和分子的反应活性。根据前线轨道理论，反应过渡态的形成 是由前线轨道之间的相互作用决定的。h o m o 和l u m o 能量在自由基反应中 尤其重要。两者的差值可以表示分子的稳定性，差值越大，分子越稳定。这个 差值也可以表示分子激发所需要的最小能量。 ( 3 ) 前线轨道电子云密度 根据前线电子活性理论，电子云密度的大小可以反映各个原子发生反应的 倾向性，电子云密度越大的位置与亲电化合物发生反应的可能性越高；而电子 云密度越小的位置则与亲核化合物发生反应的可能性越高。在反应过程中，供 体与受体之间反应部位的电子云密度往往是最大的，因此，用电子云密度可以 表达反应的容易程度。 ( 4 ) 超级离域能量 离域能表示原子通过传递电子形成价键的稳定性，是指通过电子的共轭而 使体系得以稳定的能量，又称为共轭能。因为共轭可以使电子分散，导致反应 的活化能降低。离域能越大，反应越容易进行。离域能与h a m m e t t 常数存在着 密切的关联关系。两者都是由电子云局部的密度和能量决定。 ( 5 ) 偶极矩( d i p o l em o m e n t ) 偶极矩能够很好地表示电子移动的能力，与物质的亲水性和溶解度有密切 的关系。偶极矩数值一般是经过测量得到。为了得到偶极矩，一般需要测量介 电常数( ) 、折射指数( n ) 和密度( p ) ，然后通过d e b y e 方程计算求得偶 极矩( i x ) 。也可以利用量子力学分子轨道理论比较准确地计算分子的偶极矩。 经典的量子化学方程能够提供准确的描述，但是方程非常复杂，求解非常 困难，费时费力。因此，目前应用的量子力学方法都在确保准确度的前提下， 进行了尽可能合理的简化。大多数简化的方法都是基于分子轨道理论，采用半 经验的量子化学方法，在计算程序和计算方法方面得到了简化，从而大大节省 了计算时间。之所以称之为半经验方法，是由于有关原子和分子模型方面的部 分数据来源于实验。目前，一个相对比较精确和简单的量子化学计算工具是 博士学位论文第一章引言 m o p a c 软件包，其原理是半经验分子轨道方法，可以满足一般的计算要求。 量子化学参数具有明确的物理意义，以及比较客观、准确和形象等优点。 例如，利用量子化学的方法能够研究污染物质与生物体内的受体的相互作用， 能够从分子水平上详细地解析整个作用的过程，全面、准确地分析受体的电子 结构。 分子拓扑指数最早由w i e n e r 引入到q s a r q s p r 研究j p l 2 6 , 2 7 】，它是采用分 子拓扑学方法产生的拓扑图论参数，该参数从分子结构的直观概念出发，采用 图论的方法以数量来表征分子结构，因此，不受经验和实验的限制，对所有化 合物均可获得拓扑指数，而且算法一般比较简单，可以采用计算机的程序化设 计对大批量数据处理，同时在定量构效关系研究中又可获得良好的结果。正是 基于这些优点，分子拓扑指数研究近年来受到普遍关注并且迅速发展，成为定 量构效关系研究中的一种重要方法【2 洲】。 在数百种拓扑指数中，分子连接性指数( m c i ) i 4 1j 在定量构效关系研究中有 着重要影响，采用该指数建立了许多有意义的构效关系定量模型。但是一般m c i 指数仅局限于描述化合物分子的立体结构，缺乏电子结构信息，而且不能区分 空间构象，虽然对该指数进行了大量改进工作( 多数集中在点价定义上) ，但 要从根本上解决这些问题需要开发新的指数。 虽然拓扑指数种类繁多，但大多只注重分子整体结构特征而忽略了分子结 构特征的局部信息，同时满足选择性和相关性的也不多，真正在构效关系研究 中常用的指数仅数十种。且大多数拓扑指数只提供了原子间连接的信息，不适 于含异种原子及含多重键的化合物【4 2 ，因此，现存的指数仍需改进。如何依据 分子图论，从有机物分子结构特征出发，既关注整体又不忽视细节，设计具有 明确物理意义的分子拓扑指数应用于定量构效关系研究是本论文的研究目标之 一。 构建q s a r q s p r 模型中的其他分子结构参数还包括： ( 1 ) 相对分子质量 相对分子质量是表示分子大小的最简单的方法，尤其对于同一系列的化合 物，相对分子质量可以比较好地与化合物的其他性质定量地关联。 ( 2 ) 分子体积 分子体积定义为相对分子质量与密度的比值，可以通过测量或者计算得到。 例如，通过对分子每个原子的范德华体积进行加和，即可视为分子的体积。分 子体积可以表征分子空间效应或者立体结构效应。 6 博士学位论文 第一章引言 ( 3 ) 表面积 分子表面积可以代表分子的大小或者空间结构形态。分子表面积可以通过 测量得到，也可以通过计算每一个原子的表面积并进行加和得到，但是这个方 法没有考虑到原子之间的重叠和结构的形态因素。目前，分子表面积可以通过 专用的计算机软件计算得到。 ( 4 ) 范德华半径 范德华半径可以表示原子的大小，或者官能团的大小。但是，范德华半径 对于非球形的基团缺乏准确的含义。 ( 5 ) 氢键 氢键是物质相互作用过程中非常重要的一个方面。氢键影响污染物质的许 多性质，例如溶解度、相分配以及与受体结合等，一般可以采用氢键的数目或 者电负性原子的孤电子对数目表示，或者采用物质释放氢原子或者物质接受氢 原子的能力表示。 在上述讨论的各种分子结构参数之间是存在着相互关系的，相对而言，分 子连接指数是一种具有明确的数字信息特征的指数，对任何类型的化合物，都 可以从不同的层次和不同的侧面进行准确的定量描述。其他类型的参数一般都 只是描述物质的特定的一个侧面，适用于特定的范围。这三种结构参数可以进 行相互的定量关联。量子化学参数能够准确地表示分子以及分子之间的微观作 用机理，而且现代计算机技术能够对复杂的量子化学作用过程进行快速的计算， 使其得到日益广泛的应用。 经典的q s a j u q s p r 研究主要采用理化参数来表达分子的结构信息，以分子 式为基础，根据实验测得的经验参数与相应的性质建立定量关系式。例如，以 h a n s c h 方法为代表的线性自由能关系法就属于这一种，该方法是用一些取代基 的理化参数如分配系数l g k o w 、h a m m e t t 的a 电子参数、摩尔折射m r 或立体参 数e s 与分子的生物活性进行回归分析建立q s a r q s p r 模型，这种方法在实 际应用中已有较大的进展，也确实解决了一些实际问题。但该方法的缺点是所 用的参数大多是由实验测定的，一方面是过程比较繁杂，另一方面由于分子本 身的复杂性和周围环境的影响，使实验值存在一定的误差，因此，采用该方法 所作的预测的可靠性还有待提高。 采用量子力学的方法对分子进行精确计算，以了解分子的全部信息，这是 了解分子活性本质的好方法。但该方法计算繁琐复杂，并非具有普通基础的人 能掌握的，而薛定谔( s c h r o d i n g e r ) 方程的近似计算又会失去许多信息，使该方 7 博士学位论文第一章引言 法受到很大的限制，因此迄今为止，该法尚未获得广泛推广。 分子连接性方法是由k i e r 和h a l l 等人根据拓扑理论【4 3 1 ，在r a n d i c 的分子分 枝指数【删基础上提出和发展起来的一种新方法。该方法能根据分子结构式的直 观概念对分子结构作定量描述，使分子间的结构差异实现定量化，以此为基础 就能建立分子结构和相应性质的定量关系式。分子连接性方法不需测定所研究 分子的实验参数，也不需要解复杂的薛定谔方程，只需直接根据分子的拓扑结 构，就能把理化性质或生物学性质( 活性) 的加和性和构成性以分子连接性函 数的方式译制出来。 分子连接性方法由于具有方便、简单、所用指数不依赖于实验等优点，同 时用分子连接性函数预测的某些理化性质其误差接近于实验误差，因此，在创 建后的十多年时间内，已在多种研究领域中得到广泛的应用，大量的研究成果 也反过来进一步验证了分子连接性方法的应用价值和预测能力；同时，作为一 种新方法，也得到了发展和完善，指数的含意也越来越明确，特别是在用电子 数和轨道数方面定义连接性指数，使从分子拓扑和电子信息角度上解释分子连 接性指数成为可能，也丰富了连接性指数的结构意义，为在非统计学角度上分 析和解释模型函数打下了基础。以分子连接性指数为代表的分子拓扑指数的引 入，为q s a r q s p r 研究注入了新的活力，成为q s a r q s p r 结构信息参数的 研究热点。 但随着大量新药的开发，组合化学的出现，发展新的分子结构参数