乳癌的特点与规范治疗.ppt

乳腺癌的疾病特点与规范治疗,北京肿瘤医院乳腺中心王天峰2002.6,趋势：发病率上升,很多国家乳腺癌发病率均逐年上升。1950s后，亚洲低发国家和地区乳腺癌发病率几乎翻番。美国部分地区1930s起乳腺癌发病率持续上升，1940-1982升高65%。美国全国1973-1995各年龄组非裔、白人乳腺癌发病率上升了10%-51%。,趋势：死亡率开始下降,死亡率总体与发病率平行。低发国家和地区死亡率持续上升。美国1973-1990死亡率每年上升0.2%，但1990年起乳腺癌死亡率每年下降1.7%，现为1950年以来最低值。英国、瑞典、荷兰等高发国家乳腺癌发死亡率也开始下降。下降原因：X线普查、全身性辅助治疗的规范和普及。辅助化疗和内分泌治疗适应证趋于放宽、高效化疗方案得到认可、三苯氧胺应用时间已经延长。,趋势：生活质量提高,同一时期乳腺癌手术趋于保守标准术式：（扩大）根治术改良根治术保留乳房腋窝淋巴结清扫、级、级根治性手术后放疗趋于保守适应证：全部期以上、中央和内侧肿瘤等4个或更多LN+的期及全部期范围：胸壁、腋窝、内乳、锁骨上胸壁、锁骨上转移性乳腺癌内分泌治疗优先原则及内分泌药物的迅速发展。止吐、升白、止痛药物的进展。对生存总体无负面影响，但提高了生活质量。,途径：诊断、治疗规范化,强调有依据：尽可能应用为规范临床研究证实可提高生存率和/或生活质量的方法诊断、治疗（循证医学原则）严格按照原研究方案实施诊治措施,非浸润性（0期）乳腺癌,小叶原位癌(LCIS):TisN0M0;导管原位癌(DCIS):TisN0M0.,原位癌问题1,导管原位癌的常规治疗方法正确者为：1.改良根治术2.根治术3.乳腺单纯切除4.乳房单纯切除+腋清扫5.双侧乳房切除6.双侧乳房切除+腋清扫7.肿物切除放疗8.肿物切除+腋清扫放疗9.ER+者口服三苯氧胺5年10.ER-者口服三苯氧胺5年,原位癌问题2,小叶原位癌的常规治疗方法正确者为：1.改良根治术2.根治术3.乳腺单纯切除4.乳房单纯切除+腋清扫5.双侧乳房切除6.双侧乳房切除+腋清扫7.肿物切除放疗8.肿物切除+腋清扫放疗9.ER+者口服三苯氧胺5年10.ER-者口服三苯氧胺5年,原位癌问题3,与安慰剂相比三苯氧胺的毒副作用特点为：1.月经异常者大量增多2.潮热多汗者大量增多3.水肿者大量增多4.白带增多者大量增多5.子宫内膜癌者大量增多,小叶原位癌特点,镜下病灶。不可触及，无直接X线征象。X线检查和普查是疑及本病的关键。良性疾病活检偶然检出。多中心(60%80%)、双侧发生(约1/4)。本身没有致命危险。为乳腺癌发病高危因素：68倍，1%/年，双侧相同，1/3为小叶浸润癌。,导管原位癌特点,可以形成肿块。可触及，可有X线直接征象。普查可以提高检出率。有多种亚型。侵犯范围、恶性度不一。少数有微浸润、腋窝淋巴结转移、甚至可能存在亚临床的全身性转移。本身一般不会有致命危险。很多患者将来会发生浸润癌。浸润癌一般发生在导管原位癌附近。也可以在其他部位出现新癌灶。,原位癌局部治疗原则,重在防止发生浸润癌。小叶原位癌双侧全乳切除效果肯定。导管原位癌患侧全乳切除效果肯定。目前小叶原位癌多主张观察，多数导管原位癌可以考虑保留乳房。小叶原位癌无须切缘干净和放疗。导管原位癌要求切缘干净；病灶弥漫者宜行全乳切除；放疗常可降低复发率。无须常规腋清扫。,导管原位癌局部治疗（综合文献报道）,导管原位癌局部治疗NSABPB-17，1998(n=818,中位随访90月),非浸润性乳腺癌局部治疗常见“缺憾”,小叶原位癌患侧全乳切除；患侧改良根治术；加用放疗。导管原位癌患侧保留乳房治疗切缘不净；保留乳房不进行放疗（非低危者）；患侧全乳切除加放疗；患侧改良根治术；患侧改良根治术加放疗。,原位癌全身性治疗原则,特定高危人群的乳腺癌预防。小叶原位癌5年三苯氧胺可以降低浸润癌危险56%(NSABPP-1,1998)。导管原位癌5年三苯氧胺(NSABPB-24,1998)：浸润癌复发危险降低44%，同侧、对侧乳腺癌和远隔转移危险总计下降37%。受体状况不影响三苯氧胺应用。,三苯氧胺预防乳腺癌NSABPP-1(JNatlCancerInst,90:1371,1998),入组标准60岁；3559岁5年乳腺癌预期发病机会1.66%；小叶愿位癌病史方法口服三苯氧胺20mg/天*5年,n=6681口服安慰剂5年,n=6707总计13388例,三苯氧胺预防乳腺癌NSABPP-1(JNatlCancerInst,90:1371,1998),三苯氧胺预防乳腺癌NSABPP-1(JNatlCancerInst,90:1371,1998),三苯氧胺预防乳腺癌NSABPP-1(JNatlCancerInst,90:1371,1998),三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24,NationalSurgicalAdjuvantBreastCancerandBowelProject。1804例DCIS妇女。局部治疗：肿物切除+放疗。全身性治疗：随机分组，各902例：三苯氧胺20mg/d或安慰剂，5年。中位随访74(57-93)月。,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：患者特点,82.6%为仅由乳腺X线发现，其余为体检发现或体检与X线共同发现。15.8%切缘有癌残留，另有9.7%切缘情况不详。50.9%有粉刺癌坏死，2%不能评价有无粉刺癌坏死。,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：治疗结果-全部乳腺癌(5年),三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：治疗结果-同侧乳腺癌(5年),三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24，治疗结果-5年发病率,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：治疗结果-对侧乳腺癌(5年),三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：治疗结果-其他癌等(5年),三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：不良反应-总计,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：不良反应-静脉炎和血栓栓塞,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：不良反应-情绪改变,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：不良反应-其他,非浸润性乳腺癌全身性治疗常见“缺憾”,应用化疗。依据受体状况选用三苯氧胺。,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范,全面反映全球医学实践最新成果全面合理地获取诊断和预后指标规范合理的个体化分析、治疗与随访在现有医学水平下获得最大生存机会和最佳生活质量,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范非浸润性乳腺癌小叶原位癌,检查：病史与体检、双侧乳腺片、病理回顾。局部治疗：建议观察，特殊情况下可考虑双侧全乳切除乳房重建。降低乳腺癌危险：观察者考虑口服三苯氧胺20mg/d5年。监测与随访：病史采集+体检：1/6月5年，之后1/12月；观察者，乳腺片1/12月。口服三苯氧胺者盆腔检查1/12月。,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范非浸润性乳腺癌导管原位癌-1,检查：病史与体检、双侧乳腺片、病理回顾。局部治疗：病灶弥漫（达2象限）或2次切除活检切缘阳性者全乳切除(-腋清扫)乳房重建切缘阴性者保留乳房(+放疗)，全乳切除(-腋清扫)乳房重建0.5cm、单中心、病理学分级低、切缘阴性保留乳房(+放疗)，全乳切除(-腋清扫)乳房重建单纯保留乳房手术,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范非浸润性乳腺癌导管原位癌-2,保留乳房手术要点：1.为获得切缘-，允许进行二次切除；2.二次切除不能肯定切缘-，行全乳切除；3.切除标本或术后乳腺X线检查应能明确肿瘤已经全部切净。辅助治疗/降低乳腺癌危险：保留乳房者考虑口服三苯氧胺20mg/d5年。监测与随访：病史采集+体检：1/6月5年，之后1/12月；乳腺片1/12月。口服三苯氧胺者盆腔检查1/12月。,早期（、）乳腺癌,期：T1N0M0A期：T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0B期：T2N1M0、T3N0M0-肿瘤5cm，未侵犯胸壁和皮肤腋窝淋巴结未融合或粘连没有全身性转移（包括锁骨上）,早期癌问题1,与既往比较早期乳腺癌治疗的一般特点为：1.手术治疗趋于保守2.放疗趋于保守3.化疗适应症趋于放宽4.化疗剂量趋于增大5.强调非特异性免疫治疗6.强调综合治疗7.三苯氧胺应用时间趋于延长8.内分泌治疗适应症趋于放宽9.强调治疗的规范化,早期癌问题2,早期乳腺癌预后正确者为：1.年轻者预后差2.肿瘤大者预后差3.有淋巴结转移者预后差4.小管癌、粘液癌、典型隋样癌预后好5.病理学分级高者预后好6.有脉管癌栓、p53+、或erbB-2+者预后好7.不进行内分泌治疗时ER+者预后不如ER-者8.不进行内分泌治疗时35岁以下ER+者预后不如ER-者,早期癌问题3,早期乳腺癌手术治疗正确者为：1.首选根治术2.首选改良根治术3.首选保留乳房4.根治术与改良根治术长期生存率相同5.保留乳房与根治性手术长期生存率相同6.保留乳房会显著增加局部复发危险7.常规清扫锁骨下（级）淋巴结,早期癌问题4,乳腺癌术后辅助性全身治疗正确者为：1.可降低乳腺癌复发率2.可能提高治愈机会3.毒副作用致死人数会超过其救命人数4.可提高总长期生存率5.是发达国家乳腺癌人群死亡率下降的重要原因6.治疗价值随乳腺癌复发、死亡危险的升高而下降7.常规治疗中提倡应用专门的辅助治疗方法8.最好严格遵循已被证明可以最大限度改善总生存率的治疗细节，尽可能不做其他调整9.有效率高，尤其是其中的一线措施,早期癌问题5,早期乳腺癌术后辅助化疗正确者为：1.可降低乳腺癌复发率2.可提高总长期生存率3.ER+者无显著疗效4.60岁以上未明确价值5.LN-者疗效差6.LN-者首选CMF方案7.常规治疗中应选用专门的术后辅助化疗方案8.术后辅助化疗方案很少9.尽可能选用含蒽环类药物方案10.高复发危险病人首选新药或有效率高的化疗方案11.中国人规范剂量强度化疗的耐受力不如西方人12.低剂量强度化疗亦可提高生存率,早期癌问题6,早期乳腺癌术后辅助放疗正确者为：1.可降低复发率2.可提高长期生存率3.保留乳房者都应放疗4.期癌都应放疗5.术后应先放疗、后化疗,早期癌问题7,术后辅助应用三苯氧胺正确者为：1.至少用5年2.ER状况不明者不用3.化疗同时开始应用4.绝经前妇女可用可不用5.40岁以下妇女无肯定价值6.p53或erbB-2阳性者不用7.可用法乐通等药替代三苯氧胺8.年轻病人更要强调长期应用9.应用三苯氧胺后月经不会正常10.三苯氧胺可以抑制雌激素,早期癌问题8,三苯氧胺与子宫内膜癌正确者为：1.复发转移乳腺癌与子宫内膜癌预后相似2.三苯氧胺降低乳腺癌复发的数量与诱发子宫内膜癌的数量相近3.三苯氧胺降低乳腺癌死亡的数量与诱发子宫内膜癌致死的数量相近4.为避免得子宫内膜癌，术后辅助应用三苯氧胺要慎重5.三苯氧胺导致子宫内膜增厚者易患子宫内膜癌6.定期妇科检查可以早期发现子宫内膜癌并进而降低相关死亡率,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范浸润性乳腺癌、期,检查：病史与体检血常规与血生化（尤其肝脏功能）胸片、双侧乳腺片超声骨扫描(有局部症状或碱性磷酸酶升高时)计划保留乳房者考虑MRI病理学回顾肿瘤ER/PR、HER-2/neu。,浸润性乳腺癌全身性疾病的概念,全身性转移是乳腺癌致死的主要原因。一旦出现浸润，就有全身性转移的可能。全身性转移有临床转移和亚临床(微小)转移之分。有临床转移者即为期，基本不能治愈。只存在亚临床转移的乳腺癌属可治愈乳腺癌。亚临床转移灶发展为临床转移灶便会对生命构成威胁。不同患者存在亚临床转移灶及发生临床转移的危险不同。并非所有病人都存在亚临床转移灶。,NIHConsensusDevelopmentConference,独立、非官方的专家组会议。举证、评价、讨论。达成共识，发表声明。最权威的意见。,2000NIHConsensusDevelopmentConference,早期乳腺癌预后因素已确定预后因素年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结状况、病理学类型、病理学分级、激素受体状况、肿瘤增殖指标。未确定预后因素HER-2、p53、血管受侵状况、血管形成数量,浸润性乳腺癌全身性疾病与治疗,非临床转移浸润性乳腺癌治疗重点：清除全身性亚临床转移灶，预防临床转移的发生，进而避免死亡。亚临床转移灶的清除需要全身性治疗。局部治疗措施对已有全身性转移灶无能为力。局部治疗目的：去除发生全身性转移的局部危险，保证一定的局部控制效果。达到这一目的后，过度应用局部治疗对挽救患者生命并无价值。局部治疗措施的选择主要取决于局部复发危险。在可手术患者，全身性转移危险不影响局部治疗措施的选择。,浸润性乳腺癌治疗原则,最大限度争取长期生存机会，在保证生存机会的前提下避免不必要的生活质量损失。强调诊治过程的整体性，合理选用、有序应用、规范实施相应的治疗手段。局部治疗措施强调适度。全身性治疗措施强调有选择。,1990NIHConsensusDevelopmentConference,早期乳腺癌局部治疗方法保留乳房治疗可以获得与全乳切除相同的疗效，但可保留与乳房有关的体态和心理优势，是、期乳腺癌首选局部治疗。腋窝淋巴结清扫范围以+级为宜，在、级淋巴结有明显转移时可考虑加行级淋巴结清扫,、期浸润性乳腺癌局部治疗保留乳房为首选,生存率方面：保留乳房治疗与根治性手术的5、10、15年以上长期生存率相同。即保留乳房不增加全身性转移机会，亦即再扩大切除范围也不会提高生存率。局部复发率：既往研究表明局部复发率略高于根治性手术，一般低于1%/年。近期一些研究中某些患者保留乳房治疗后的局部复发率已经控制在0.5%/年以内。生活质量方面：可以保持较为满意的体态和性别角色，维持良好的生活质量、家庭、社会生活的稳定性。,保留乳房与全乳切除长期生存率,保留乳房与全乳切除局部复发率,、期浸润性乳腺癌局部治疗保留乳房治疗组成,保留乳房治疗保留乳房手术+放疗(所有病人)保留乳房手术局部（肿瘤+周围组织）切除+腋清扫放疗全乳照射+瘤床加强照射腋窝淋巴结转移4锁骨上放疗,、期浸润性乳腺癌局部治疗保留乳房降低局部复发率的方法,规范局部治疗：病理学切缘没有癌残留；常规放疗，瘤床加强照射。全身性治疗：辅助化疗；内分泌治疗。分别可降低数倍。,保留乳房切缘性质与局部复发率(JCRT,8年,%),保留乳房放疗与局部复发率(%),保留乳房放疗与生存率(%),保留乳房瘤床加强放疗与局部复发率PRT，n=5318，5.1年随访（NEnglJMed，345：1378，2001）,保留乳房化疗与局部复发率(%，LN-ER-),单次化疗降低BCS局部复发率-EORTC10854,2795例，绝经前，LN-。对比方法：有或无术后36小时内CAF一次。术后6周内放疗。多变量分析确定局部复发的危险因素。JCO2000,18(5),单次化疗降低BCS局部复发率-EORTC10854结果,保留乳房放化疗顺序与疗效PRT，n=244，58月随访（NEnglJMed，334：1356，1996）,保留乳房三苯氧胺与局部复发率(%，LN-ER+),NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范浸润性乳腺癌、期,保留乳房（需要放疗）治疗绝对禁忌病变乳房或胸壁曾行放疗；需要在妊娠期放疗；多中心病变；弥散分布的恶性或可疑恶性钙化点。,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范浸润性乳腺癌、期,保留乳房（需要放疗）治疗相对禁忌多灶性病变需经至少2个切口切除；结缔组织病，尤其硬皮病；肿瘤超过5cm。,早期乳腺癌术后放疗与生存meta-PRT，n=20000，（EBCTCG，Lancet，355：1757，2000）,绝经后全乳切除后放疗PRT，n=1375，、期，123m随访（Lancet，353：1641，1999）,绝经前全乳切除后放疗PRT，n=1708，高危，114m随访（NEnglJMed，337：949，1997）,2000NIHConsensusDevelopmentConference早期乳腺癌全乳切除术后辅助放疗,乳腺癌腋窝淋巴结转移达到4个的病人、原发灶为T3的病人可以从放疗获益。另外局部晚期（期）乳腺癌常规放疗。,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范、期和T3N1M0乳腺癌局部治疗,肿物切除+、级腋清扫+放疗（1类）-放疗可与CMF同时（2B类）或化疗后（2A类）或全乳切除+、级腋清扫（1类）重建（2A类）-LN4者注1化疗后行胸壁和锁骨上放疗（1类），可考虑内乳淋巴结放疗（3类）-LN13者可考虑化疗后行胸壁和锁骨上放疗（1类）注2，放疗者可考虑内乳淋巴结放疗（3类）-肿瘤5cm或切缘阳性者化疗后行胸壁锁骨上放疗（2A类）因肿瘤大而不适合保留乳房者可考虑术前化疗（2A类）注：1.可考虑进一步检查明确有无全身转移,如腹部CT/US/MRI、胸部CT2.有争议的前瞻性研究证实这类病人放疗可改善生存机会，但不放疗时局部复发危险并不高,浸润性乳腺癌局部治疗常见“缺憾”,术前检查不全，难以评估全身性转移、对侧乳房癌灶、患侧是否多灶，难以确定局部治疗价值与方法。片面强调局部治疗价值，选择过激的局部治疗方法：忽略保留乳房治疗；过多应用放疗。手术操作不规范：保留乳房局部手术钝性操作过多，滥用电刀；保留乳房遗留病灶或不进行切缘癌残留检查；根治性手术遗留乳腺组织；腋窝淋巴结清扫不到位；常规进行级（锁骨下静脉胸廓入口处、锁骨下）淋巴结清扫。放疗方法不当：保留乳房忽略放疗或瘤床加强照射；过多照射腋窝或内乳淋巴结。,乳腺癌术后辅助性全身治疗,主要针对全身性微小转移灶的治疗。临床研究资料极为丰富。有很多价值独特的前瞻性随机对比研究，还有一些对有共性的具体研究进行的汇总分析。具体研究往往由于样本量的限制只能判断出辅助治疗具有提高生存率或加重毒副作用的趋势，达不到统计学意义而无法得出结论，或者得出不确切的结论。汇总分析是将各相关具体研究的原始资料汇总为一个大规模资料库，再进行统计学分析。它可以提高统计检验能力，发现一些细微差异，并克服某些偏倚。,乳腺癌有无辅助性全身治疗的无复发生存率（模式图）,乳腺癌有无辅助性全身治疗的总生存率（模式图）,乳腺癌术后辅助性全身治疗最重要资料：EBCTCG的overview,EBCTCGEarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup（乳腺癌试验人员协作组）。1985年起每5年对世界范围乳腺癌术后辅助性全身治疗的前瞻性随机对比临床试验进行汇总分析（或称荟翠分析）（overviewormeta-analysis），分别于1988、1992、1998年发表。2000年的汇总分析尚未发表，但其结论与1998年发表者相似，但因其规模更大、随访时间更长，因此更有说服力。是乳腺癌辅助性全身治疗最有说服力的资料来源。,乳腺癌术后辅助性全身治疗EBCTCG,1998overview,Tamoxifenforearlybreastcancer:anoverviewoftherandomisedtrials.Lancet1998;351:1451.Polychemotherapyforearlybreastcancer:anoverviewoftherandomisedtrials.Lancet1998;352:930.,乳腺癌术后辅助性全身治疗EBCTCG,1998联合化疗overview组成,1990年前开始的69项随机对比研究，共29769例患者，其中16433例复发，11127例死亡。比较联合化疗与无化疗的研究47项，17723例患者，7814例复发，6573例死亡。比较短期与长期应用联合化疗的研究11项，6104例患者，2677例复发，2076例死亡。比较含有和不含有蒽环类药物联合化疗方案的研究11项，5942例患者，2478例复发，1746例死亡。,乳腺癌辅助性联合化疗方案的影响，EBCTCG,overview,1998,乳腺癌辅助性联合化疗年龄的影响，EBCTCG,overview,1998,乳腺癌辅助性联合化疗绝经的影响，EBCTCG,overview,1998,辅助化疗诱导月经异常与乳腺癌预后,126例，绝经前，LN+。CMF静脉法6周期。中位随访72月。分为月经异常与正常组。白细胞低下程度与月经异常无关。EJC2000,36(1),辅助化疗诱导月经异常与乳腺癌预后-1,辅助化疗诱导月经异常与乳腺癌预后-2,LHRH-A保护卵巢功能期临床绝经前2750（42）岁，n=64，52/12，ER+/-=28/36，LHRH-A3.6mg/28天*1年，CMF18/A+46/HDCT+PBSCT9/RT51，ER+口服三苯氧胺5年，55月随访，1例治疗5年后正常分娩（AnticancerDrugs，13：417，2002）,乳腺癌辅助性联合化疗ER的影响，EBCTCG,overview,1998,乳腺癌辅助性联合化疗其他因素影响，EBCTCG,overview,1998,乳腺癌术后AC*4与CMF*6化疗PRT，n=2008，5年随访（NSABPB-23，JClinOncol，19：931，2001）,乳腺癌术后CEF与静脉CMF化疗PRT，n=2008，5年随访（NSABPB-23，JClinOncol，19：931，2001）,乳腺癌术后EC*8与口服CMF*6化疗PRT，n=777，EC60/500、HEC100/830，4年随访（JClinOncol，19：3103，2001）,乳腺癌术后FEC化疗PRT，n=248，70月随访（JClinOncol，19：3929，2001）,CMF与大剂量CEF辅助化疗对比,710例绝经前LN+乳腺癌妇女。中位随访59月。方案组成(mg/m2)：CTXM/E5-FUCMF100,PO,D11440,IV,D1,8600,IV,D1,8CEF75,PO,D11460,IV,D1,8500,IV,D1,8JCO1998，16（8）,NCICCTGMA.5Trial:Relapse-FreeSurvivalRates,100,80,20,60,40,0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Time(Years),PercentageRelapseFree,CEF,CEFCMF5-YearRFSrate63%53%Log-rankprobabilityP=.009Relativeriskreduction29%,CMF,NCICCTGMA.5Trial:OverallSurvivalRates,100,80,20,60,40,0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Time(Years),PercentageAlive,CMF,CEF,CEFCMF5-YearOSrate77%70%Log-rankprobabilityP=.03Relativeriskreduction19%,CMF与大剂量CEF辅助化疗毒副反应(%),CMF与大剂量CEF辅助化疗第二肿瘤,CALGB9344:SummaryofResultsofInterimAnalyses,ASCOsNDANIHCDC5/984/9911/00Medianfollow-up(mo)213052NumberofeventsRecurrences453624901Deaths200342589ReductioninHazardofrecurrence22%22%13%Hazardofdeath26%26%14%,Adaptedfromthe2000NIHConsensusDevelopmentConferenceonAdjuvantTherapyforBreastCancer.,CALGB9344:OverallSurvival-Allpatients,1.00.80.60.40.20.0,ProportionSurviving,0123456,YearsFromStudyEntry,ACTAC,P-value=.0745=.0530(Wilcoxon),Adaptedfromthe2000NIHConsensusDevelopmentConferenceonAdjuvantTherapyforBreastCancer.,CA+T15481463131678230113CA15111406124275029114,CALGB9344:DiseaseFreeSurvivalbySubgroup,ReceptorStatusPositive,ReceptorStatusNegative/Unknown,1.000.750.50,1.000.750.50,0123456,ProportionDisease-Free,ACTAC,Years,ACTAC,Adaptedfromthe2000NIHConsensusDevelopmentConferenceonAdjuvantTherapyforBreastCancer.,NSABPB-28StudyDesign,P225mg/m2over3hq3wkx4,A(60)C(600)q3wkx4,ACx4,Tamoxifen20mgpoqdx5yrconcurrentwithchemotherapy(forpatients50yearsandthose50withER+and/orPR+tumors)Post-lumpectomybreastXRTafterchemotherapy,RANDOMIZATION,PatientPopulation(n=3,060)OperablebreastcancerPositivenodesStratificationNumberofpositivenodesTamoxifenadministrationTypeofsurgery,Adaptedfromthe2000NIHConsensusDevelopmentConferenceonAdjuvantTherapyforBreastCancer.,NSABPB-28:OverallSurvivalAllPatients,0612182430364248,100806040200,RR=1.00P=.98,AC1525pts,133deathsACT1528pts,136deaths,Adaptedfromthe2000NIHConsensusDevelopmentConferenceonAdjuvantTherapyforBreastCancer.,乳腺癌低剂量辅助化疗的后果EDIT，文献综述（BrJCancer，86：1297，2002）,乳腺癌足量辅助化疗的价值CALGB8541，CAF方案3种剂量强度比较,1572例，LN+。方案组成共4周期（/m2）。CTXd1ADMd15-FUd1、8低300mg30mg300mg中400mg40mg400mg标600mg60mg600mgJNCI1998;90,乳腺癌足量辅助化疗的价值CALGB8541，CAF方案3种剂量强度比较,乳腺癌足量辅助化疗的价值CALGB8541，CAF方案3种剂量强度比较,乳腺癌足量辅助化疗的价值FEC方案2种剂量强度比较,534例，LN+。方案组成共6周期（/m2）。CTXd1EPId15-FUd1、8低500mg50mg500mg高500mg100mg500mgPASCO1998;17,乳腺癌足量辅助化疗的价值FEC方案2种剂量强度比较,乳腺癌绝经后CEF5/5/5与5/10/5化疗PRT，n=565，5年随访（JClinOncol，19：3103，2001）,CMF足量化疗的价值（6年无复发生存率%）,乳腺癌辅助性联合化疗其他益处，EBCTCG,overview,1998,乳腺癌术后辅助化疗年轻妇女的回顾性研究,IBCSG对1978-1993年间4个随机对照临床试验的总结37000例未绝经患者。仅进行CMFP化疗，无内分泌治疗。发现35岁以下患者治疗后预后差。其中35岁以下ER+者预后更差。其部分原因可能是相当部分年轻患者化疗不能诱导绝经。认为35岁以下、ER+者仅进行化疗是不够的。,乳腺癌术后辅助化疗年轻妇女的回顾性研究，10年OS,2000NIHConsensusDevelopmentConference早期乳腺癌术后辅助化疗,联合化疗可显著降低复发率、改善生存率，其益处至少可维持15年。绝大多数病人都应化疗，不论腋窝淋巴结转移与否、绝经与否、受体阴性或阳性。46周期为宜。含蒽环类药物方案较之无蒽环类药物方案可进一步改善生存率。心脏毒性主要发生于既往有明显心脏疾患的病人。70岁以上病人化疗虽亦可能改善生存率，但疗效和毒副作用资料尚不足。紫杉醇类用于腋窝淋巴结阳性病人的价值尚需进一步确定，不宜常规应用于淋巴结阴性病人。腋窝淋巴结阴性且肿瘤小于1cm者，8年生存率大于90%，是否化疗宜行个体化分析。其中小管癌、粘液癌等病理学类型预后良好者，不化疗长期预后甚好。,早期浸润性乳腺癌化疗常见“缺憾”,普通病人因担心不良反应、抑制免疫拒绝化疗；因绝经或50、60岁以上拒绝化疗；忽略适应证，无选择地化疗；术后休息时间过长或把化疗拖延到放疗后；“持久战”、“间歇战”；“味精式”小剂量化疗；固守CMF“黄金”方案；自行拟订化疗方案，或应用非辅助治疗方案；擅自更换化疗药物或改变用法；无原则地加用辅助药物，包括免疫治疗药物。,乳腺癌术后辅助性全身治疗EBCTCG,1998TAMoverview组成,1990年前开始的55项随机研究，36689例患者。服药1年者14项研究，9128例患者。服药2年者32项研究，19212例患者。服药3年（中位5年）者9项研究，8349例患者。ER-或低表达者7658例。ER状态不明者11585例。ER+者17856例。,TAM辅助治疗服药1年EBCTCG,1998overview，剔除ER-癌,TAM辅助治疗服药2年EBCTCG,1998overview，剔除ER-癌,TAM辅助治疗服药5年EBCTCG,1998overview，剔除ER-癌,TAM辅助治疗年龄与疗效EBCTCG,1998overview,ER+癌,5年TAM,TAM辅助治疗服药时间与EREBCTCG,1998overview,TAM辅助治疗PgR状况与疗效EBCTCG,1998overview,5年TAM,TAM辅助治疗与对侧乳腺癌EBCTCG,1998overview,10年发病率(),TAM辅助治疗与对侧乳腺癌EBCTCG,1998overview,相对降低幅度(%),TAM辅助治疗与子宫内膜癌10年发病率(),EBCTCG,1998overview,TAM辅助治疗对侧乳腺癌和子宫内膜癌影响对比,10年发病率(),EBCTCG,1998overview,TAM辅助治疗与子宫内膜癌致死10年死亡率(),EBCTCG,1998overview,TAM辅助治疗乳腺癌和子宫内膜癌以外原因致死10年发病率(),EBCTCG,1998overview,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24,NationalSurgicalAdjuvantBreastCancerandBowelProject。1804例DCIS妇女。局部治疗：肿物切除+放疗。全身性治疗：随机分组，各902例：三苯氧胺20mg/d或安慰剂，5年。中位随访74(57-93)月。,三苯氧胺治疗导管原位癌NSABPB-24：不良反应-其他,乳腺癌术后辅助性全身治疗EBCTCG,2000overview,尚未公开发表。资料更为丰富，尤其随访15年以上者。其结论与1998年发表者相近。证明化疗、三苯氧胺、卵巢切除改善生存率的作用至少可以维持15年。,三苯氧胺辅助治疗结论-1,三苯氧胺是目前唯一已经被大规模长期随访研究证实可以显著改善15年以上无复发生存率和总生存率的内分泌辅助治疗药物。总体治疗价值随服药时间延长而愈发显著，50岁以下尤著。“三苯氧胺对50岁以下妇女无效”只适用于服药12年时，尤其是仅服药1年时。服药5年各年龄组均有显著疗效，总体降低47%复发危险和26%死亡危险。,三苯氧胺辅助治疗结论-2,50岁以下用药5年可降低45%复发危险和32%死亡危险，疗效不亚于其他年龄组，而最年轻的40岁以下组可降低54%复发危险和52%死亡危险，疗效最佳。ER+年轻病人单纯进行化疗预后差而三苯氧胺疗效突出，更应强调用三苯氧胺；用药时间影响疗效显著，更应强调用足5年。腋窝淋巴结有无转移者疗效相近。ER+时PgR状况对疗效无影响。ER-者无效。用药5年可以降低对侧乳腺癌发病率2.1/年（47%危险）。,三苯氧胺辅助治疗结论-3,用药5年可以增加子宫内膜癌发病率0.9/年，约为其降低对侧乳腺癌发病率（2.1/年）的一半，为其降低乳腺癌术后复发率的约1/20。乳腺癌预后不如子宫内膜癌，复发的乳腺癌基本不能治愈。用药5年子宫内膜癌致死增加0.2/年，相当于三苯氧胺降低乳腺癌死亡数量的1/3040，因此应用三苯氧胺利远大于弊。国人子宫内膜癌发病率远低于西方国家，服用三苯氧胺可能更安全、利弊比值更大。,早期浸润性乳腺癌三苯氧胺辅助治疗常见“缺憾”,认为三苯氧胺治疗力度小、毒副作用大而忽视三苯氧胺辅助治疗。认为绝经前妇女疗效差而拒绝应用三苯氧胺。因担心子宫内膜癌拒绝应用三苯氧胺。因子宫内膜增厚停用三苯氧胺。服药时间不足5年，尤其年轻妇女。雌激素受体状况不明者拒绝应用三苯氧胺。因为肿瘤HER-2（P185、erbB-2）阳性而拒绝应用三苯氧胺。与化疗同时应用三苯氧胺。用其他药物替代三苯氧胺进行内分泌辅助治疗。认为服用三苯氧胺必然绝经。化疗、三苯氧胺治疗后月经异常进行调经治疗。,联合化疗+5年TAMEBCTCG,1998overview,辅助性卵巢切除EBCTCG,overview,1996,Ovarianablationinearlybreastcancer:anoverviewoftherandomisdetrials.Lancet1996;348:1189.12项随机对照临床试验，2102例50岁以下患者。7项研究比较卵巢切除与无辅助化疗的差别。5项比较卵巢+化疗与只进行同一方案化疗的差别。,辅助性卵巢切除(50岁)治疗价值,EBCTCG,overview,1998,2000NIHConsensusDevelopmentConference早期乳腺癌术后辅助应用内分泌治疗,三苯氧胺可显著降低乳腺癌复发率、对侧乳腺癌发生率、改善无复发生存率和总生存率，其益处至少可维持15年。激素受体阳性病人都应口服三苯氧胺5年，不论年龄大小、绝经与否、肿瘤大小、腋窝淋巴结有无转移。激素受体状况不明者，视为受体阳性，宜用三苯氧胺。HER-2状况不影响三苯氧胺应用。激素受体阴性不用三苯氧胺。联合应用内分泌治疗措施的益处尚未证实。绝经前受体阳性者行卵巢去势可获得与CMF方案化疗类似的益处。联用化疗不会进一步改善预后。,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范、期LN-乳腺癌辅助性全身治疗,0.5cm或微小浸润癌：无辅助治疗（2A类）注1高分化腺癌、胶样癌、典型髓样癌：-1cm：无辅助治疗（2A类）注1-12.9cm：考虑辅助治疗（2A类）-3cm：辅助治疗（2A类）浸润性导管癌、浸润性小叶癌、混合类型癌：-0.61cm、分化好、无不良特征：无辅助治疗（2A类）注1-0.61cm：分化中或差、有不良特征注2：考虑辅助治疗（1类）-1cm：受体阴性：辅助化疗注3（1类）受体阳性：5年三苯氧胺20mg/天（1类）+化疗注4,5（2A类）注：1.如果ER+，可考虑用三苯氧胺降低乳腺癌新发危险，并可略降低复发危险2.血管、淋巴管受侵犯、核分级高、组织学分级高、HER-2过表达、ER-（2B类）,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范LN+期及T3N1M0乳腺癌辅助性全身治疗,受体阴性：辅助化疗注3（2A类）受体阳性：5年三苯氧胺20mg/天+化疗注4,5（2A类）注：3.70岁以上病人辅助化疗的资料并不充分，治疗选择要注意个体化4.化疗和三苯氧胺的益处是相加的，但化疗的绝对益处可能很小，因此加用化疗宜个体化，预后好和年老者从化疗获益的幅度可能很小5.资料证实绝经前肿瘤ER+妇女手术或放疗去势的疗效与CMF化疗相当，初步资料提示药物抑制卵巢的疗效与去势相同。但对接受辅助化疗的病人卵巢抑制或去势的价值未肯定,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范乳腺癌辅助化疗方案,淋巴结阴性CMF、FAC/CAF、AC淋巴结阳性FAC/CAF/CEFACPTLACMFCMFEC,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),重点内容确认内分泌治疗在适宜病人中有更重要的地位对大剂量化疗、新药物治疗可能带来更好疗效失去热情前哨淋巴结工作避免了无谓的过度手术对术后辅助放疗的价值有了更准确的认识强调病人参与治疗选择不再划分出不应进行辅助性全身治疗的人群,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),无淋巴结转移乳腺癌的预后区分新法微/低危ER/PR+、T2cm、Grade1、35岁中/高危1.ER/PR+，并且T2cm或Grade23或35岁2.ER/PR-,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),ER、PR阳性判断标准：无，10%细胞染色可为广泛接受，但1%者即可能从内分泌辅助治疗获益pT以浸润癌成分划分分级包括组织学分级和核分级,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),治疗选择首先要区分内分泌治疗有无反应性。其次结合其他预后因素。HER-2、P53、脉管侵犯等的预后价值仍有待进一步证实淋巴结没有或少有转移而受体强阳性（例如90%细胞染色）者最好仅进行内分泌治疗淋巴结转移多而受体弱阳性（例如9%细胞染色）者最好联合应用化疗和内分泌治疗内分泌治疗没有反应性的肿瘤（没有细胞染色）只进行化疗,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),绝经前妇女化疗后联合应用GnRH-A和TAM较之单独应用任何方法可以更有效地提高无复发生存率，但不提高总生存率受体阳性病人确诊数年后开始应用TAM仍有治疗价值现有资料未证实其他抗雌激素药物可以替代TAM进行术后辅助治疗有些时候内分泌治疗可以降低辅助化疗的有效性，即使在受体阴性肿瘤，因此不要同时应用,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),淋巴结无转移病人的治疗微/低危：TAM或无中/高危：1.去势（或GnRH-A）+TAM化疗2.CT+TAM去势或GnRH-A3.TAM4.去势（或GnRH-A）淋巴结有转移病人的治疗1.化疗+TAM去势或GnRH-A2.去势（或GnRH-A）+TAM化疗,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),淋巴结无转移病人的化疗经典CMF：CTX100mg/m2d114MTX40mg/m2d1、85-Fu600mg/m2d1、8M-F含蒽环类药物方案（尤其在高危者）CAF方案：优于经典CMF方案CTX100mg/m2d114ADM40mg/m2d1、85-Fu600mg/m2d1、8在微/低危病人，化疗不甚适宜，但有资料证明其可以降低复发危险，尤其在绝经前妇女。其益处在多大程度上是其内分泌治疗效应所致还不清楚,原发性乳腺癌治疗国际共识专会第七届，2001年2月meetinghighlights(JClinOncol,19:3817,2001),淋巴结有转移病人的化疗含蒽环类药物方案在无复发生存率和总生存率方面都优于经典CMF方案，但一般限于含CTX和5-Fu方案4周期AC后加紫杉醇单药似乎只在受体阴性病人有价值迄今的有关研究未能证实大剂量化疗结合造血细胞移植可以带来更好结局,术后辅助化疗的不足,疗效有待提高；化疗开始晚；术后转移灶的突长；对具体病人疗效难以评价：癌细胞杀伤力度可大、小、无；毒副作用每人均有；对病人生存可有利、无影响、有害。,新辅助化疗的主要优点,病灶变化作为评价全身性疗效最可靠依据；可随时调整治疗策略，实现更高的个体化有效的方案坚持应用：最大限度获得化疗益处无效的方案停用、手术、换方案：最大限度避免无效化疗的不利影响。,新辅助化疗的潜在优点,早期开始全身性治疗；抑制术后转移灶的突长；在肿瘤血供完好时进行化疗；原发灶和淋巴结转移灶降级；减小根治性局部措施的需求；提高保留乳房治疗的比例；,新辅助化疗的主要缺点推迟手术,化疗有效可以为手术创造更好的时机降低局部复发率、缩小手术范围；全身性病灶得到控制；局部、全身均得益。化疗无效者延误局部治疗时机1周期可评价、停用无效方案；避免了无效方案术后多周期应用；避免了更大的损失。,新辅助化疗的随机临床研究（DFS）,新辅助化疗的随机临床研究（OS）,可手术乳腺癌术前化疗PRT，n=1523，（NSABPB-18，JClinOncol，16：2672，1998）,化疗效果与可手术乳腺癌预后PRT，n=1523，（NSABPB-18，JClinOncol，16：2672，1998）,新辅助化疗公认结论,随机对比研究没能证实新辅助化疗的生存率优势；新辅助化疗后病人的预后至少不逊于单纯术后化疗；新辅助化疗效果好者预后好，尤其pCR者。,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范A、B、A乳腺癌术前化疗,检查同其他病人，注意乳腺超声，计划保留乳房者可考虑加乳腺MRI确诊组织学穿刺，化疗前尽可能查ER、PR、HER-2术前化疗方案含蒽环类药物方案,化疗反应分类无效：任何周期化疗后进展或至少3周期无反应低效：部分缓解，但不适合保留乳房高效：部分缓解并适合保留乳房、完全缓解,NCCN2002版乳腺癌临床治疗规范A、B、A乳腺癌术前化疗,治疗调整无效与低效者局部治疗：全乳切除+、级腋清扫重建术后辅助治疗：考虑进一