血清IgE与缺血性脑卒中的相关性研究PPT课件.ppt

血清IgE与缺血性脑卒中的相关性,前言,近年来，人们对动脉粥样硬化（AS）及其并发症的发病机制有了新的认识，认为AS不仅是一种脂质沉积性疾病，炎症和免疫反应在AS形成中发挥关键作用。炎症细胞导致AS早期病变的形成，炎症效应分子导致病变进展，炎症活化导致心脑血管疾病发生。研究发现，肥大细胞（mastcells,MCs）的激活可导致许多炎症反应的发生包括腹主动脉瘤的形成、AS、高血压和缺血再灌注损伤等。其中IgE介导的MCs激活途径是至今研究最清楚的活化机制之一。,IgE介导的MCs在AS中的发现,图（引自KaartinenM,PenttilaA,KovanenPT.AccumulationofactivatedmastcellsinTheshoulderregionofhumancoronaryatheroma,thePredilectionsiteofatheromatousrupture.Circulation1994:90:1669一1678）,1994年，KaartinenM等通过MCs特殊颗粒染色发现，与人类正常的动脉内膜相比较，粥样斑块肩部区域活化的MCs数量远远超过正常内膜，是后者的50倍之多。,2005年theBruneckandARMYStudies研究也进一步阐述了过敏性反应的关键成分MCs在人类AS形成过程是很活跃的，并可增加AS的风险。2013年WillemsS等对270位冠状动脉粥样硬化研究发现与大量的MCs有关，而且斑块内血管的生成和斑块出血更可能受MCs的数量和活化状态的影响，斑块内有更多MCs浸润的患者在3年的随访期间明显发生更多的心血管事件。,IgE介导的MCs在AS中的发现,IgE介导的FcRI在AS中的作用,FcRI的亚型FcRI常表达于人类AS区域中的M、平滑肌细胞、内皮细胞聚集的区域。通过动物实验发现FcRI的缺乏会减少炎症的发生和AS斑块的破裂。IgE可刺激FcRI和TLR4的交互作用，从而诱导M信号转导、炎症因子的表达和细胞的凋亡。如果FcRI或TLR4缺乏，IgE表达会随之减少。所以在AS和不稳定斑块的病人血清中高水平的IgE激活了MCs，其他炎症细胞如单核细胞、M、树突细胞、甚至血管内皮细胞、平滑肌细胞等促进AS的发生机斑块的破裂,FcRI与IgE分别存在于人类AS区域中巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞的试验结果示意图图（引自WangJ,ChengX,XiangM-X,etal.IgEstimulateshumanandmousearterialcellapoptosisandcytokineexpressionandpromotesatherogenesisinApoe/mice.JClinInvest.2011;121:35643577.）,IgE介导的FcRI在AS中的作用,缺乏FcR1的ApoE/小鼠动脉粥样硬化明显减少的实验结果示意图图（引自WangJ,ChengX,XiangM-X,etal.IgEstimulateshumanandmousearterialcellapoptosisandcytokineexpressionandpromotesatherogenesisinApoe/mice.JClinInvest.2011;121:35643577.）,IgE介导的FcRI在AS中的作用,IgE介导激活的MCs分泌的介质,主要包括组胺、肝素以及硫酸软骨素、糜蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)、花生四烯酸的代谢产物如（白三烯C4、前列腺素D2、血小板激活因子）、肿瘤坏死因子(TNF)-、白细胞介素、干扰素(IFN)、转化生长因子(TGF)-、血管内皮生长因子(VEGF)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1、趋化因子（CF）等。,图（引自OtsukaF.Aremastcellstherealculpritinatherosclerosis?EuropeanHeartJournal(2013)34,36813683.）,1.糜蛋白酶(Protease),粥样硬化斑块中MCs糜蛋白酶可能通过以下多种途径使斑块变得不稳定甚至破裂：（1）抑制合成型平滑肌细胞(s-SMCs)中I型胶原和III型胶原的表达，同时抑制s-SMCs的增殖;（2）快速降解细胞外的纤连蛋白成分，导致粘着斑复合物被分解，缺少完整的玻连蛋白及粘着斑使肌细胞基质粘附和细胞分化的能力受损；,1.糜蛋白酶(Protease),（3）纤连蛋白成分的过度降解钝化了粘着斑激酶-蛋白激酶B（FAK-Akt）介导的细胞存活途径，诱导该区域附近的平滑肌和内皮细胞的凋亡;（4）糜蛋白酶可以促进斑块内新生血管的形成，新生血管的渗透性增加，斑块内出血风险增加。,肥大细胞释放蛋白酶在动脉粥样硬化、腹主动脉瘤的发病机制中的作用示意图图（引自QinandShi.PharmacolTher,20U,Sep;l31(3):338-50),2.组胺(Histamine),组胺通过炎症性细胞因子、清道夫受体（SRs）、MMPs、核转录因子-B（(NF-B）的表达来介导炎症在AS中的作用。在低密度脂蛋白升高的情况下组胺H1受体可通过增加血管通透性或促进巨噬细胞源性泡沫细胞的形成,来促进AS的形成。将IgE介导致敏的MCs与巨噬细胞共育,发现MCs稳定药物MY-1250和DSCG可通过降低组胺及肝素蛋白聚糖的浓度来抑制M源性泡沫细胞的形成,提示在动物模型中抗过敏药物可用来预防泡沫细胞的形成。,载脂蛋白E敲除（apoE-KO）小鼠与组胺缺乏的双基因敲除(DKO)小鼠动脉粥样硬化情况比较试验结果示意图,细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、基质金属蛋白（MMPs）、核转录因子-B（(NF-B）在野生型（WT）,apoE-KO,和DKO小鼠中表达的试验结果示意图,图（引自Ke-YongWang，HistamineDeficiencyDecreasesAtherosclerosisandInflammatoryResponseinApolipoproteinEKnockoutMiceIndependentlyofSerumCholesterolLevel.ArteriosclerThrombVascBiol.2011;31:800-807),3.肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-),TNF-可增加致AS性细胞因子如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、间质性胶原酶和MMPs的表达，增加间质性胶原与细胞外基质的降解，导致纤维帽变薄，从而导致斑块的不稳定性。还可明显减少ATP结合盒转运体A1、G1（ABCA1、ABCG1）的数量及肝X受体基因（LXR-）的表达，抑制泡沫细胞的形成，进一步阻碍AS的发展。,TNF-抑制泡沫细胞的形成的实验结果示意图图（引自VoloshynaI,InfliximabreversessuppressionofcholesteroleffluxproteinsbyTNF-:apossiblemechanismformodulationofatherogenesis.BiomedResInt.2014;2014:312647）,4.白细胞介素（interleukin）,研究表明在大脑中动脉闭塞后在脑室注射重组IL-1可加重脑水肿、扩大梗死的面积、增加中性粒细胞的聚集，血清高IL-1可提升IL-6水平。IL-6可促进血管内皮细胞表达粘附分子和其他炎症递质，增强局部的炎症反应，增加组织因子、纤维蛋白原、VIII因子、血管性血友病因子（vWF）的表达；降低抗凝物质的水平，促进血管内皮细胞释放第III凝血因子，使机体处于高凝状态。调节人表皮的成纤维细胞释放MMP-1和MMP-2，增加MMP-9和MMP-13的表达，还调节MMPs的功能，使胶原分解代谢增加，从而使胶原减少，导致不稳定斑块破裂。,4.白细胞介素（interleukin）,巨噬细胞在IL-4、IL-13的作用下分化为M2亚型，并通过上调15-LO促进CD36表达，由于CD36作为清道夫受体直接参与脂质摄取，在泡沫细胞形成中发挥了重要作用。因此，IL不仅使人体处于高凝状态还参与了AS的形成，而且是斑块不稳定性的触发因素与急性脑梗相关。,IgE与缺血性心脏病,急性冠脉综合征疾病发展过程中IgE水平可明显升高，而且男性IgE水平明显高于女性。在缺血性心脏病病人中高水平的IgE可能为免疫介导AS和参与缺血性心脏病的发展提供依据，甚至可能联合血浆中增加的脂质或其他动脉血栓形成的危险因素共同参与AS的过程。曾报道一位20岁青年被蜂蛰后引发过敏反应在给予静脉甲基强的松治疗后并发急性ST段抬高心肌梗死。提示过敏反应或过敏反应后用类固醇激素治疗可能诱发急性心血管事件。,但是JaramilloR等通过对年龄20岁的4002参与者（从2005-2006年美国全国健康和营养检查调查）进行研究分析表明血清IgE与美国心肌梗塞病人多个独立危险因素是负相关的。IgE可能通过推迟凝血酶生成、延长出血时间、减少血小板聚集及缩短血小板存活时间来保护急性心肌梗塞患者，而且急性心梗后心跳骤停和心源性休克发病率较IgE低的患者更少，死亡病人血清IgE也较存活着明显低。因此在现有的临床观察基础上，可以推测血清IgE可能有双重作用。既可能介导参与了血管痉挛和(或)血小板聚集、血栓形成、管腔阻塞、心肌缺血或短暂性脑缺血发作，甚至梗塞，也可能保护急性心脑血管事件的患者，提高预后。,IgE与缺血性心脏病,在临床实践中，我们发现缺血性卒中首次发病年龄趋于年轻化，而这些中青年患者在无明显缺血性卒中危险因素下血清IgE水平却明显增高。KimHM等利用酶联免疫吸附测定法对38位病人（20名男性，18名女性）及10位健康对照进行研究分析发现在急性脑梗死病人中IL-4,IL-6和血清IgE明显升高。,脑梗死病人与正常对照组比较IgE明显升高图（引自KimHM,ShinHY,JeongHJ,etal.ReducedIL-2butelevatedIL-4,IL-6,andIgEserumlevelsinpatientswithcerebralinfarctionduringtheacutestage.JMolNeurosci2000;14:1916）,IgE与缺血性卒中,IgE与缺血性卒中,RuibingGuo等对26位（所有患者无明确脑血管疾病的危险因素）血清IgE升高的脑卒中患者（包括脑动脉狭窄）进行研究，通过皮质类固醇（地塞米松和或强的松）治疗后不仅缓解了症状而且颅内动脉狭窄也得到了改善。这一研究揭示了在没有公认的AS危险因素的年轻病人中血清IgE的升高值得重视。,图（引自RuibingGuo.Cerebralarteriostenosisassociatedwithelevatedserum-immunoglobulinElevelinyoungadultswithoutriskfactorsforischemicstroke:Apossiblemanifestationofcerebralvasculitis?JournalofClinicalNeuroscience21(2014)9599）,A:一患者首次发病的弥散成像；B:T2成像；C、E:患者DSA成像；D、F:患者经皮质类固醇治疗后DSA复查情况,总结,AS是缺血性心脑血管疾病的主要原因之一，AS的发生与吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等多种危险因素相关，但这些因素只能解释部分病人的发病。在中青年脑动脉狭窄患者中发现的血清IgE水平增高是参与了动脉粥样硬化?还是机体在