绪论医学遗传学发展史ppt课件

PUMC医学遗传学系,绪论:医学遗传学发展历史,1,VICTORMCKUSICK,MD,TheManWhoPutGeneticsontheMap,1921-2008.7.22,2,3,VictorA.McKusick,86,aJohnsHopkinsUniversityphysician-scientistBeingconsideredas:ThefoundingfatherofmedicalgeneticsAGeneticsPioneerWhoMappedtheInnerWorld,4,5,6,PUMC与McKusick,7,Genetics,Geneticsisthestudyofhereditaryandvariationsinorganisms.Itfocusesonthespecificgenestructureandpossiblevariationstoformaclearpictureofthepotentialforacondition.,8,遗传学与人类遗传学,遗传学是研究生物发育与功能的信息的储存、传递与实现的规律的一个科学分支；人类遗传学是遗传学的一部分，其研究对象为人。研究方法上的差别前瞻性vs回顾性设计实验vs调查,9,医学遗传学与人类遗传学的异同,人类遗传学：从人种和人类发展史的角度研究人的遗传性状人类的起源与发展人体形态的测量人种特征的基础形态结构、生理功能的正常变异医学遗传学人类遗传学的分支医学与遗传学的交叉从医学角度研究人类疾病的遗传学基础临床服务,10,医学遗传学医Dr.EricvonTschermak-Seysenegg,lastlivingrediscovererofMendelslaw.CiencIncest6:469-71,1950,34,ABO血型,1900年，LandsteinerK发现ABO血型系统。1911年，vonDungren、Hirschfeld证明ABO血型是遗传的，这是孟德尔定律在医学上应用的首例。1924年，BernsteinA、B、O血型是由单一基因座上的多等位基因（IAIBIO）所决定，IA、IB基因产生A、B抗原，而IO(i)基因不产生任何抗原。,35,第一例遗传病的研究,1902年，英国医生GarrodAE尿黑酸尿症的发病率：关于化学个体性的研究一文发表：从家族病史，发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，将这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”（inbornerrorsofmetabolism），是一种由单个基因隐性遗传病。类似的情况发生在白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症，他还提出对药物与感染原的不同反应可能是这种化学个性的结果。由于Garrod的工作，产生了一个新的研究领域：人类生化遗传学。,Lancet2:1616,1902,36,37,群体遗传学,1908年HardyGH和WeinbergW通过研究人群中基因频率的变化规律，总结出相同的结论，即Hardy-Weinberg定律，奠定了群体遗传学的基础。,38,果蝇的研究发现,1910年，MorganTH等利用果蝇为材料，发现了连锁，进一步丰富了遗传学理论。1916年，Bridges在果蝇中发现减数分裂过程中染色体分配失调，命名为“不分离”。,39,人类染色体数目初步确定,1912年，vonWiniwarter通过检查人睾丸切片，观察到有丝分裂，认为男性的染色体为47条，而推测女性的染色体为48条。,40,1918年，Fisher数量性状在亲属间的相关可以用很多单个基因的联合作用来解释，从而化解了英国孟德尔派与Galton派之间的尖锐矛盾。,数量性状与质量性状的统一,41,基因（gene)的概念,1909年，丹麦植物学家WilhelmJohnansen在精密遗传学原理一书中提出基因这一概念，作为遗传决定的单位，以此来替代孟德尔假定的“遗传因子”。从此，“基因”一词一直伴随着遗传学发展至今。基因一词来自希腊语，意思为“生”。不过此时的基因仍然是一个未经证实的，仅靠逻辑推理得出的概念。,（JohnansenW:Thegenotypeconceptionofheredity.AmNat45;129,1911),42,1932年，Waardenburg“先天愚型”可能具有特定的染色体畸变，“染色体畸变”或“不分离”、“染色体重复”，建议人们检查染色体。,染色体病,43,遗传物质是核酸（DNA/RNA),1869年，从脓细胞中提取到一种富含磷元素的酸性化合物，因存在于细胞核中而将它命名为“核质”(nuclein)。核酸(nucleicacids)这一名词于Miescher的发现20年后才被正式启用，当时已能提取不含蛋白质的核酸制品。1944年，Avery0.T.,MacleodC.M.和McCartyM.通过转化实验，确定遗传物质为DNA，基因是由DNA组成，奠定了分子遗传学的基础。Hershey15,1945）1959年，Tatum进行了更精准的阐述：所有生物的所有的生化过程都是由遗传控制的；这些生化过程可以分解为逐级的化学步骤；每个生化反应在单一基因的控制之下；单一基因的突变仅引起细胞不能进行其所控孩子的反应。,Acasehistoryinbiologicalresearch.Science129:1711,1959,45,一个基因一个多肽链,蛋白质是由不同的多肽链组成的复合体。血红蛋白，四聚体胎儿血红蛋白成人血红蛋白HbFHbA2222,珠蛋白肽链,46,基因产物不单单是蛋白质,1961年法国雅各布（F.Jacob）和莫诺（J.L.Monod）在研究大肠杆菌乳糖代谢的调节机制中发现，有些基因不起合成蛋白质模板作用，只起调节或操纵作用，提出了操纵子学说。从此根据基因功能把基因分为结构基因、调节基因和操纵基因。启动基因、操纵基因与其控制下的一系列结构基因组成一个功能单位叫做操纵子（operon）。,47,第一个酶缺陷所导致的遗传病,1948年，确定了高铁血红蛋白血症（Methaemoglobinaemia）由于NADH依赖的酶缺陷其后，确定了voGierke病（糖原贮积症I型）是由G-6-P缺乏所致(1952)；苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙酮尿症(1953).,BichemJ42:13,1948,JBiolChem.199:661,1952,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.82:514,1953,48,分子病,1949年，Pauling及助手通过血红蛋白电泳，证明镰状细胞贫血是一种分子病（HbS）。由珠蛋白基因6位谷氨酸突变为缬氨酸。（IngramVM:Nature178:792,1956).肽链中氨基酸取代导致异常，标志着生化遗传学发现这一时代的结束，基因的突变使得其所编码的蛋白性质改变，导致代谢病。,Science110:53,1949,49,DNA双螺旋结构,1953年，WatsonJD和CrickFHC基于下面三方面的认识，确定DNA的双螺旋结构Chargaff于1950-1953年发现的DNA化学组成，DNA中四种碱基的比例关系为A/T=G/C=1线衍射技术对DNA结晶的研究遗传学研究所积累的有关遗传信息的生物学属性的知识标志着分子遗传学的开始DNA分子的结构特征DNA作为执行生物遗传功能的分子，从亲代到子代的DNA复制(replication)过程中，遗传信息的传递方式及高度保真性1958年Meselson和Stahl的著名实验证实其正确性。1958年，Crick于提出的分子遗传中心法则(centraldogma)：DNARNA蛋白质，揭示了核酸与蛋白质间的内在关系，以及RNA作为遗传信息传递者的生物学功能。遗传信息以核苷酸顺序的形式贮存在DNA分子中，它们以功能单位在染色体上占据一定的位置构成基因(gene)。,50,人类染色体数目,1952年，HsuTC（许道觉）低渗法制备染色体。1954年，BarrML和BertramLF发现“X染色质”，称为“Barr小体”，位于女性间期核的边缘，男性则没有。1956年，TjioHJ（庄有兴）和LevanA在收获细胞前向培基中添加秋水仙素，改进低渗制备法，确定人二倍体染色体数目确定为46条，从而奠定了临床细胞遗传学的基础。1959年，LejeuneJ等Waardenburg的提议最终被接受，发现Down综合征患者染色体为47条，多1条小的G组近端着丝粒染色体（21号染色体）。,51,染色体病,1959年，JacobsPA和StrongJA发现Klinefelter综合征病人骨髓细胞的有丝分裂相中，染色体为47条，多出的染色体属于包括X染色体在内的一组染色体，其核型暂定为47,XXY。1959年，FordCE等证明Tuner的核型只有45条染色体。1960年丹佛城国际会议确立了染色体命名体制（丹佛体制），从此染色体病有了统一的命名。1960年，MoorheadPS等建立了用短期培养的淋巴细胞制备染色体，大大促进了人类染色体的研究和临床细胞遗传学的发展。,52,染色体病,1960年，Patau与Edward描述了13三体和18三体；Nowell和Hungerford在慢性粒细胞白血病中发现费城染色体。1961年，LyonM提出女性一条X染色体在胚胎发育早期随机失活假说，称为Lyon假说。1963年，Lejeune等首次发现缺失综合征，即猫叫综合征。1964-1965年，Schroeder等和German等分别在Fanconi贫血和Bloom综合征病人中发现染色体不稳定性增加。,53,MIM出版1966,54,基因的染色体定位,1965年，HarrisH和WatkinsJF、EphrussiB和WeissMC建立人与小鼠体细胞杂交技术，将很多基因定位到特异染色体上，使构建人类的连锁图成为可能。,55,ThomasHuntMorgan,Americanzoologistandgeneticist,famousforhisexperimentalresearchwiththefruitfly(Drosophila)bywhichheestablishedthechromosometheoryofheredity.Heshowedthatgenesarelinkedinaseriesonchromosomesandareresponsibleforidentifiable,hereditarytraits.Morgansworkplayedakeyroleinestablishingthefieldofgenetics.HereceivedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1933forhisdiscoveryof“hereditarytransmissionmechanismsinDrosophila”.,bornSept.25,1866,Lexington,Ky.,U.S.diedDec.4,1945,Pasadena,Calif.,56,遗传密码,KhoranaHG:Syntheticnucleicacidsandthegeneticcode.JAMA.206(9):1978-82.1968,KhoranaHG:SynthesisintheStudyofNucleicAcids.Biochem.J.109:709,1968,57,密码子,58,逆转录酶,1970年特明（H.M.Temin）以在劳斯肉瘤病毒内发现逆转录酶这一成就进一步发展和完善了“中心法则”，至此，遗传信息传递的过程已较清晰地展示在人们的眼前。,59,分子遗传学,1968年，ArberW,SmithH和NathansD发现并使用了限制性内切酶，这是人类主动操作遗传物质的开始;1975年，SouthernEM发明Southern印迹杂交技术;限制酶酶切片段长度多态性（RFLP);1982，胡流清克隆大鼠苯丙氨酸羟化酶cDNA（PNAS79:4701-5,1982,为获得人类PAH基因及其后的PKU基因诊断奠定了基础；1984年，寡核苷酸探针技术检测基因突变;1985年MullisK发明了DNA聚合酶链反应（Polymerasechainreaction,PCR）技术，在非细胞体系中体外合成DNA引起分子遗传学领域中的一场革命，使产前基因诊断成为可能。,60,DNA测序技术,1975年Sanger发明的DNA测序（DNAsequencing)加减法为实现这一企图起了关键性的作用。大片段DNA顺序快速测定技术Maxam和Gilbert的化学降解法(1977年)Sanger的末端终止法(1977年)1982年，洪国藩提出了非随机的有序DNA测序新策略，对DNA测序技术的发展作出了重要贡献。二代测序技术,61,细胞遗传学,1969-1970年，CasperssonT、SeabrightM等建立染色体分带技术，使人的所有染色体可得到明确的鉴别。1969年，PaedueML建立放射性核素标记DNA探针，进行中期染色体原位杂交，进行基因定位。1975年，Yunis建立了高分辨分带技术。,62,内含子的发现,1977年，发现真核基因存在非编码序列内含子，它占据了基因的大部分序列；而编码序列外显子被内含子分割开，只占基因序列的一小部分。“Split基因”,LederP:Theorganizationandexpressionofclonedglobingenes.Harveylect74:81,1980,63,转座子,20世纪40年代美国遗传学家麦克林托克（B.McClintock）在玉米研究中发现“转座因子”，直至1980年夏皮罗（J.Shapiro）等人证实了可移位的遗传基因存在，说明某些基因具有游动性。为此，这位“玉米夫人”荣获了1983年度诺贝尔奖。,64,选择性剪接(alternativesplicing),Immunoglobulinheavychain,Cell20:303,1980,65,产前诊断,1968-1969年，羊膜腔穿刺技术，导致细胞遗传学、生化遗传学产前诊断的建立。1977年发现羊水甲胎蛋白升高与神经管畸形的关系，使一组重要的出生缺陷可在宫内得到诊断。1980，韩安国经阴道采集早孕绒毛，进行胎儿性别分析，绒毛活检技术建立。1978年，KanYW（简约威）应用RFLP产前诊断镰形细胞贫血，开创了产前基因诊断的先河。,韩安国.绒毛用于早期产前诊断的进展。医学资料.计划生育与优生研究进展专辑1984;(2):122-126,66,串联重复序列STR,连锁分析法医学应用基因定位,67,基因定位,1985年，JeffreyAJ发现微卫星DND（STR）多态性标记1991年，短重复序列多态性标记作为第二代多态性标记用于连锁分析。1991年，连锁分析技术，定位克隆脆X综合征基因FMR1、囊性纤维变基因CFTR。1997年，全基因组扫描，基因定位克隆。1998年，单核苷酸多态性（SNP），第三代多态性标记。,68,基因定位,1987年，缺失作图，定位克隆Dystrophin基因；CFTRFMR1Kennedysyndrome，SMAX1(313200),LaSpadaandFischbeck(1991)andLaSpadaetal.(1991)identifiedanabnormalenlargementofatandemCAGrepeatwithinthefirstexonofandrogenreceptorgene(40to52versus22+/-3),Myotonicdystrophy(160900),Brooketal.(1992)identifiedaCTGtripletrepeatinthedystrophiamyotonicaproteinkinasegene(DMPK;605377)thatislargerinmyotonicdystrophypatients(atleast50repeats)thaninunaffectedindividuals(5and27copies).Huntingtondisease,DM1(143100)wasfirstmappedtothetipoftheshortarmofchromosome4in1983;theHDgenewasnotisolateduntil1993.TheHuntingtonsDiseaseCollaborativeResearchGroup(comprising58researchersin6researchgroups)usedhaplotypeanalysisoflinkagedisequilibriumtospotlightasmallsegmentof4p16.3asthelikelylocationofthedefect(MacDonaldetal.,1992).Gusellaetal.(1984)foundcloselinkageofananonymousDNAsegmenttoHuntingtondiseaseinalargeVenezuelankindredandasmallerAmericankindred.Intheinitialstudy,thetotallodscorewas8.53attheta=0.00.TheHuntingtonsDiseaseCollaborativeResearchGroup(1993)foundthatanewgene,designatedIT15(importanttranscript15)andlatercalledhuntingtin,whichwasisolatedusingclonedtrappedexonsfromthetargetarea,containsapolymorphictrinucleotiderepeatthatisexpandedandunstableonHDchromosomes.A(CAG)nrepeatlongerthanthenormalrangewasobservedonHDchromosomesfromall75diseasefamiliesexamined.,69,70,71,脆X综合征,72,73,HuntingtonDisease,74,分子细胞遗传学,1986年，PenkelD发明非放射性原位杂交技术（FISH、染色体描绘），可基因定位，检测微缺失，直接分析间期核，从而产生了分子细胞遗传学。1989年，LudeckeHJ发明显微切割技术，获得特定染色体区域，建立探针池，克隆缺失断点。,75,人类基因组计划,1990年，人类基因组计划，计划在15年内测定人类基因组全序列（30亿个碱基对）。2000年6月，人类基因组序列草图完成。人类基因组“工作框架图”已于2000年6月完成，科学家发现人类基因数目约为3.4万至3.5万个。各国所承担工作比例约为美国54，英国33，日本7，法国2.8，德国2.2，中国1。,76,人类基因组序列草图完成,同时发表两套报告Science,Vol.291,No.5507Nature,Vol.409,p.860Celera等的论文（Science,2001,291:1304-1351）,77,2003年4月14日，美国联邦国家人类基因组研究项目负责人弗朗西斯柯林斯博士在华盛顿隆重宣布，人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。由美、英、日、法、德和中国科学家经过13年努力共同绘制完成了人类基因组序列图，在人类揭示生命奥秘、认识自我的漫漫长路上又迈出了重要的一步。,78,中国科学家的贡献,中国于1999年跻身人类基因组计划，承担了1%测序任务（3p)，于2001年8月26日绘制完成“中国卷”，杨焕明教授