个体化治疗在晚期结直肠癌治疗的地位和思考.ppt

个体化治疗在晚期结直肠癌治疗的地位和思考,转移性结直肠癌中常用的药物和方案,指南推荐的mCRC一线治疗方案,1.Adaptedfrom:NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:coloncancer.V.1.20122.AdaptedfromVanCutsem,etal.AnnOncol2010,*仅KRAS野生型,可耐受高强度治疗的患者,FOLFOX/XELOX贝伐珠单抗,FOLFIRI+贝伐珠单抗,FOLFIRI西妥昔单抗*,5-FU/LV或卡培他滨贝伐珠单抗,可耐受高强度治疗的患者,双药化疗方案+贝伐珠单抗,双药化疗方案+贝伐珠单抗,双药化疗方案+贝伐珠单抗,双药化疗方案+西妥昔单抗,KRAS,突变,未知,野生型,ESMO2,NCCN1,卫生部结直肠癌诊疗规范推荐靶向治疗mCRC,FOLFOX和FOLFIRI方案在mCRC一线和二线治疗中的疗效相当,Tournigand,etal.JCO2004,中国一线mCRC治疗药物的选择状况,调查显示，国内一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础的化疗为主,来源:ChinaOncologyMonitor2009II期-Synovate,基于奥沙利铂的方案FOLFOX、XELOX,基于伊利替康的方案FOLFIRI、CPT-11单药,其他化疗方案5FU/L、FT207/L,靶向+化疗,20%,0%,40%,60%,80%,67%,10%,18%,5%,靶向药物的出现，进一步延长了mCRC患者的生存,最佳支持治疗,5-FU/LV,卡培他滨,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX/FOLFIRI序贯,化疗+靶向药物,6个月1,16-18个月5,20个月6,24-30个月7-9,16-18个月4,12个月1-3,12个月3,单药方案,双药方案,1.Scheithauer,etal.BMJ1993;2.ThirionP,JCO2004;3.VanCutsem,etal.BJC2004;4.Douillard,Lancet2000;5.DeGramont,JCO2000;6.Tournigand,etal.2004;7.CharlesS,etal.JCO.2007;8.Grothey,etal.JCO2008;9.Douillard,etal.ASCO2011,中位总生存期,靶向药物选择考量的因素,对于大部分无法手术的转移性结直肠癌患者，治疗的主要目标是延长生存，并维持生活质量针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,医学百事通，医生在线咨询,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,OSPFS,多个III期临床研究显示，安维汀联合奥沙利铂为基础的方案均有生存获益,1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Tabernero,etal.ASCO2010;5.Schmoll,etal.ESMO2010;6.Hurwitz,etal.NEJM20047.Sobrero,etal.Oncology2009;8.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007,PACCE(n=410)3,CAIRO-2(n=368)2,NO16966(n=1,400)1,20.3,24.5,21.3vs19.9,MACRO(n=239)4,23.4,中位OS/PFS(月),XELOX,XELOX,奥沙利铂为基础的化疗,XELOX/FOLFOX4,HORIZONIII(n=713)5,21.3,FOLFOX6,10.7,11.4,9.4vs8.0,10.4,10.3,+,302520151050,安维汀+,+与单用化疗相比，有显著差异,OSPFS,多个III期临床研究显示，安维汀联合伊利替康为基础的方案均有生存获益,1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Tabernero,etal.ASCO2010;5.Schmoll,etal.ESMO2010;6.Hurwitz,etal.NEJM20047.Sobrero,etal.Oncology2009;8.Fuchs,etal.JCO2008;9.Fuchs,etal.JCO2007,PACCE(n=115)3,AVIRI(n=209)7,20.5,22.2,中位OS/PFS(月),FOLFIRI,伊利替康为基础的化疗,IFL,AVF2107g(n=813)6,20.3vs15.6,BICC-C(n=57)8,9,28.0,FOLFIRI,11.7,11.0,10.6vs6.2,11.2,+,302520151050,安维汀+,+与单用化疗相比，有显著差异,多项观察性研究验证安维汀联合以奥沙利铂为基础的方案的生存获益,1.Arnold,etal.WCGC2010;2.Kozloff,etal.Oncologist20093.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;4.Bendell,etal.ASCOGI2011,24.4,23.6,德国研究(n=312)1,BRiTE(n=1,093)2,BRiTE(n=94)2,First-BEAT(n=552)3,First-BEAT(n=346)3,25.8,24.3,23.7,ARIES(n=739)4,302520151050,26.3,安维汀+,FOLFOX,FOLFOX,XELOX,XELOX,奥沙利铂为基础的化疗方案,FOLFOX,9.8,10.4,中位OS/PFS(月),27.0,10.5,24.4,9.8,25.9,11.3,24.3,9.9,23.6,11.0,23.0,10.8,多项观察性研究验证安维汀联合以伊利替康为基础的方案的生存获益,1.Arnold,etal.WCGC2010;2.Kozloff,etal.Oncologist20093.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;4.Bendell,etal.ASCOGI2011,27.0,24.4,23.0,22.9,德国研究(n=1,075)1,BRiTE(n=279)2,First-BEAT(n=503)3,302520151050,26.3,ARIES(n=191)4,安维汀+,FOLFIRI,FOLFIRI,伊利替康为基础的化疗方案,FOLFIRI,11.0,11.3,10.8,9.5,中位OS/PFS(月),25.8,10.4,26.3,9.5,22.9,10.8,23.7,10.5,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,医学百事通网络会诊,1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010;5.Price,etal.ESMO2010;6.Price,etal.JCO2011,24.5,奥沙利铂为基础的化疗,302520151050,中位OS/PFS(月),对于KRAS野生型mCRC安维汀一线治疗获得一致的OS和PFS获益,22.4,XELOX,PACCE3(n=203),CAIRO-22(n=156),19.8,AGITGMAX5,6(n=152*),27.7vs17.6,AVF2107g1(n=152),IFL,希罗达丝裂霉素C,安维汀+,19.8,PACCE3(n=58),伊利替康为基础的化疗,11.5,10.6,8.8,13.5vs7.4,12.5,28.0,10.8,AIO-06044(n=100),XELOX/XELIRI,+,OSPFS,+与单用化疗相比，具有显著差异,II/III期研究显示，西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC的OS和PFS获益结果不一致,COIN(n=729)3,OPUS(n=179)2,CRYSTAL(n=348)1,NORDICVII(n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,西妥昔单抗+,1.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Bokemeyer,etal.AnnOncol20113.Maughan,etal.LancetOncology2011;4.Tveit,etal.ASCOGI2011,中位OS/PFS(月),+,+与单用化疗相比，有显著差异与单用化疗相比，没有显著差异,+,+,COIN(n=729)3,OPUS(n=179)2,CRYSTAL(n=348)1,NORDICVII(n=303)4,FLOX,FOLFOX4,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,OS,PFS,23.5,20,22.8,18.5,17,17.9,20.1,22,9.9,8.4,8.3,7.2,8.6,8.6,7.9,8.7,24.5,西妥昔单抗+FOLFIRI,CRYSTAL1(n=666),19.8,安维汀+oxaliplatin-CT,22.4,AVF2107g6(n=152),27.7,17.9,FOLFIRI,安维汀+irinotecan-CT,安维汀+XELOX,PACCE7(n=115),PACCE7(n=404),17.6,OPUS2(n=179),COIN3(n=729),西妥昔单抗+FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔单抗+XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,17.0,18.5,22.8,20.0,23.5,+,+,NORDICVII4(n=194),西妥昔单抗+FLOX,FLOX,20.1,28.0,安维汀+XELOX/XELIRI,AIO-06049(n=100),安维汀一线治疗KRAS野生型mCRC获得最长的OS获益28个月,安维汀+IFL,安慰剂+IFL,中位OS(月),302520151050,1.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;3.Maughan,etal.LancetOncology20114.Tveit,etal.ASCOGI2011;6.Hurwitz,etal.Oncologist20097.Hecht,etal.JCO2009;8.Tol,etal.NEJM2009;9.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010,+与单用化疗相比，有显著差异与单用化疗相比，没有显著差异,CAIRO-28(n=156),22.0,西妥昔单抗,安维汀,安维汀一线治疗KRAS野生型mCRCPFS均超过10个月,11.5MedianPFS(months),11.0,10.6,13.5,8.6,7.4,8.6,7.2,8.3,8.4,9.9,+,+,+,8.7,7.9,10.8,西妥昔单抗+FOLFIRI,安维汀+oxaliplatin-CT,FOLFIRI,安维汀+irinotecan-CT,安维汀+XELOX,西妥昔单抗+FOLFOX4,FOLFOX4,西妥昔单抗+XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,西妥昔单抗+FLOX,FLOX,安维汀+XELOX/XELIRI,安维汀+IFL,安慰剂+IFL,1.VanCutsem,etal.JCO2011;2.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;3.Maughan,etal.LancetOncology20114.Tveit,etal.ASCOGI2011;5.Douillard,etal.ASCO2011;6.Hurwitz,etal.Oncologist20097.Hecht,etal.JCO2009;8.Tol,etal.NEJM2009;9.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010,CRYSTAL1(n=666),CAIRO-28(n=156),AVF2107g6(n=152),PACCE7(n=115),PACCE7(n=404),OPUS2(n=179),COIN3(n=729),NORDICVII4(n=194),AIO-06049(n=100),+与单用化疗相比，有显著差异与单用化疗相比，没有显著差异,对于KRAS突变型mCRC，安维汀一线治疗获得一致的OS和PFS获益,PACCE3(n=125),CAIRO-22(n=108),AVF2107g1(n=78),PACCE3(n=39),AIO-06044(n=42),OS,PFS,Bev+IFL,Bev+IFL,IFL,IFL,1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM20093.Hecht,etal.JCO2009;4.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010,中位OS/PFS(月),+与单用化疗相比，具有显著差异,Bev+oxaliplatin-CT,Bev+irinotecan-CT,Bev+XELOX/XELIRI,Bev+XELOX,Bev+oxaliplatin-CT,Bev+irinotecan-CT,Bev+XELOX/XELIRI,Bev+XELOX,+,PACCE3(n=125),CAIRO-22(n=108),AVF2107g1(n=78),AIO-06044(n=42),PACCE3(n=39),安维汀组安慰剂组,19.9,13.6,24.9,19.3,20.5,21,9.3,5.5,12.5,11,11.9,9.3,VanCutsem,etal.ASCOGI2010,对于KRAS突变的mCRC患者，西妥昔单抗不能带来更好的生存获益,EGFR抑制剂在KRAS突变患者中的汇总分析,在KRAS12或13密码子突变患者中，未观察到任何统计学差异的PFS或OS延长,1.Peeters,etal.ASCOGI2012(abstract383);2.Tejpar,etal.ASCO2011(abstract3511).,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,晚期结直肠癌治疗中尽量暴露于所有有效药物的理念,11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长,AdaptedfromGrotheyp0.0001,1.00.80.60.40.20,无进展生存期(月),安维汀+IFL(n=85)IFL(n=67),0510152025,7.4,13.5,AVF2107gKRASWT人群的PFS,预估无进展生存率,无进展生存期(月),预估无进展生存率,1.00.80.60.40.20,048121620,9.9,8.4,西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316)FOLFIRI(n=350),HR=0.70;p=0.0012,CRYSTALKRASWT人群的PFS,Hurwitz,etal.Oncologist2009VanCutsem,etal.JCO2011,下降56%,下降30%,AVF2107g研究和CRYSTAL研究显示KRAS野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低死亡风险,051015202530,17.6,27.7,1.00.80.60.40.20,预估总生存,时间(月),预估总生存,时间(月),1.00.80.60.40.20,061218243036424854,20.0,23.5,西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316)FOLFIRI(n=350),HR=0.80p=0.0093,CRYSTALKRASWT人群的OS,AVF2107gKRASWT人群的OS,Hurwitz,etal.Oncologist2009VanCutsem,etal.JCO2011,安维汀+IFL(n=85)IFL(=67)HR=0.58p=0.04,下降42%,下降20%,安维汀转移性结直肠癌III期临床研究中PFS的风险比,风险比（HR）,ARTIST3,NO169662,E32001,1.Giantonio,etal.JCO2007；2.Saltz,etal.JCO20083.Guan,etal.WCGC2010;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Wolmark,etal.ASCO2009-AllegraJCO2010,一线,二线,安维汀一线、二线应用，显著提高生存获益，降低进展风险,AVF21074,*NO16966为进展前持续治疗人群数据,HR=0.61,HR=0.63,HR=0.44,HR=0.54,三线无III期临床研究,EGFR抑制剂用于KRAS野生型转移性结直肠癌III期临床研究中PFS的风险比,风险比（HR）,CRYSTAL4,COIN6,PRIME5,NORDICVII7,Study1813,CO.171,Amado2,1.Karapetis,etal.NEJM2008;2.Amado,etal.JCO20083.Peeters,etal.JCO2010;4.VanCutsem,etal.JCO2011;5.Douillard,etal.ASCO20116.Maughan,etal.LancetOncol2011;7.Tveit,etal.ASCOGI2011;8.Alberts,etal.ASCO2010,一线,二线,三线以上（单药）,EGFR抑制剂越在晚期后线应用越有优势，生存获益更多,HR=1.07,HR=0.96,HR=0.8,HR=0.7,HR=0.73,HR=0.4,HR=0.45,靶向药物选择考量的因素,针对患者个体化的情况，合理选择合适的靶向药物，使患者获得最大的生存获益。需考量的因素：适合的联合化疗方案生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则安全性,安维汀相关不良反应明确、可预期并可管理,安维汀具有良好的耐受性:多为1/2级不良反应,Hatakeetal,ASCOGI2009,III期临床研究显示安维汀一线治疗3/4级不良事件发生率低,1.Saltz,etal.JCO2008;2.Hurwitz,etal.NEJM2004;,蛋白