HDL与缺血性卒中ppt课件.ppt

HDL与缺血性卒中,1,动脉粥样硬化的发生机制100年的探索：胆固醇与动脉粥样硬化的关系,NikolaiN.Anichkov(18851964),早期动脉粥样硬化认识大事记,TexHeartInstJ.2006;33(4):417423,2,心脑血管事件共同发病土壤：AS,3,动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制,动脉粥样硬化斑块,血栓形成,栓子脱落堵塞远端,原位血栓栓塞,在中国，缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化,赵性泉，2009中国ICAS报告,4,卒中的危险因素,确切的不可控因素年龄性别出生低体重人种基因,确切的可控因素血压吸烟糖尿病房颤其他心血管疾病血脂紊乱无症状颈动脉狭窄镰状细胞贫血绝经后激素替代疗法饮食和营养缺乏体力活动肥胖和体脂分布,不确切的可能可控因素代谢综合征酒精滥用药物滥用口服避孕药睡眠障碍性呼吸偏头痛高半胱氨酸血症Lp(a)升高脂蛋白相关磷脂酶A2升高炎症感染阿司匹林,5,什么是血脂紊乱?,根据ATPIII，血脂紊乱是指：高LDL-C低HDL-C高VLDL-C高甘油三酯,6,LDL-C下降抑制动脉粥样硬化进展,7,他汀临床研究的分析降低LDL-C水平，卒中风险降低,LDL-C每降低10%，卒中的相对危险降低7.5%；一级预防卒中相对危险下降13.5%LDL-C每降低1mmol/L,卒中相对风险下降21.1%；一级预防卒中相对风险下降35.9%,LancetNeurol2009;8:45363,8,降低LDL-C并不能完全降低心脑血管危险,*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;*Primarypreventiontrial;*SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrialLipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman360:16231630.,9,相比于常规剂量他汀研究强化他汀治疗的绝对获益(NNT)更小,PROVEIT-TIMI22,PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapyThrombolysisInMyocardialInfarction22;IDEAL,IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering;TNT,TreatingtoNewTargets.*MeanormedianLDL-Caftertreatment.1SuperkoHR.BrJCardiol.2006;13:131-136;2CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;3PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;4LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.,PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%,N,LDL-C,*mg/dL,4162,8888,10,001,95,62,104,81,101,77,10,HDL-C另一个重要的危险因素,根据ATPIII尽管LDL-C是将胆固醇治疗的首选目标但低的HDL-C与心脑血管的风险呈显著负相关,11,HDL-C与缺血性卒中,流行病学研究显示HDL-C与缺血性卒中危险的关系HDL-C与缺血性卒中风危险成反比CopenhagenCityHeartStudyOyabeStudyIsraeliIschemicHeartDiseaseStudyNorthernManhattanStrokeStudy(NOMASS)CHSstudyMeta分析显示HDL-C每升高10mg/dL，卒中风险下降11%至15%,Stroke.2011;42:01-68,12,哥本哈根研究,HDL与非出血性卒中事件呈持续的，显著的负相关。HDL每上升1mmol/L，非出血性卒中危险减少47%。,13,Oyabe研究,基线HDL-C与卒中风险,Stroke2003;34:863-8.,14,IsraeliIschemicHeartDiseaseStudy,HDL下降0.26mmol/L(10mg/dL)，缺血性卒中死亡增加17%HDL下降5%，缺血性卒中死亡增加18%,Stroke1997;28:83-87,15,NOMASS研究,JAMA.2001;285:2729-2735,调整了LDL-C，TG以及其它危险因素后，HDL-C上升仍显著减少缺血性卒中的发生率。,16,CHS研究,JAmGeriatrSoc2004;52:16391647.,在男性中，高HDL-C水平与缺血性卒中风险下降相关,17,抗氧化作用,抗血栓形成作用,胆固醇逆向转运细胞胆固醇移出,抑制细胞凋亡作用,抗炎作用,HDL,抗感染作用,ChapmanMJetal.CurrMedResOpin.2004,20:1253-1268,AssmannGetal.AnnuRevMed.2003,54:321-341.,内皮修复,扩血管作用,HDL的抗动脉粥样硬化作用,18,HDL的结构,RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.,包含甘油三酯和胆固醇脂的疏水性核心,apoA-II,表面为单层磷脂和游离胆固醇,apoA-I,19,Structureofhigh-densitylipoprotein(A),20,胆汁,外周细胞,肝脏,血液多余的胆固醇,胆固醇逆向转运,21,CE,FC,巨噬细胞,ABC1,初生的HDL从肝脏小肠产生,FC,A-1,LCAT,A-1,成熟的HDL,CE,SR-B1,CE,FC,胆汁,CE=cholesterolester;FC=freecholesterol;A-1=apolipoproteinA-1;ABC1=ATP-bindingcassettteprotein-1;LCAT=Lecithin:cholesterolacyltranseferase;SR-B1=scavengerreceptorclassB1,胆固醇逆向转运和HDL代谢,22,胆固醇逆向转运：HDL的功能更重要,CETP=cholesterolestertransferprotein;LDL=low-densitylipoproteinLDLR=low-densitylipoproteinreceptor;VLDL=very-low-densitylipoproteinLCAT=lecithincholesterolacyltransferase;FC=FreeCholesterolLXR=liverXreceptor;ABCA1(G1)=adenosinetriphosphatecassettebindingtransporterA1(G1);,23,胆固醇逆向转运,巨噬细胞摄取外周组织胆固醇并转递给HDL:通过ABCA1交给贫脂apoA-I通过ABCG1或SR-BI交给成熟的HDL(LXR/RXR和PPARs调节巨噬细胞外递胆固醇)HDL将胆固醇送到肝脏并被合成胆汁酸肝脏选择性摄取胆固醇(LDL受体)通过HDL受体即SR-BI摄取胆固醇HDL在CETP作用下,将胆固醇转给apoB,再经LDL受体被肝脏摄取,24,LDL与HDL的不同作用,25,斑块逆转与他汀治疗的关系Posthoc分析斑块负荷变化与他汀改变HDL-C水平关系的科学发现,斑块负荷与LDL-C和HDL-C变化的关系,REVERSAL(502),1455例接受他汀治疗的CAD患者的事后分析(REVERSAL,CAMELOT,ACTIVATE,ASTEROID),18或24个月,CAMELOT(240),ACTIVATE(364),ASTEROID(349),NichollsSJ,etal.JAMA.2007Feb;297(5):499-508.,26,NichollsSJ,etal.JAMA.2007Feb;297(5):499-508.,大于5的斑块消退见于LDL-C降至85mg/dl且HDL-C升高达7.5%以上的患者,27,TNT研究：HDL-C水平与心血管事件相关,28,12,10,8,6,4,2,0,HR(95%CI)versusQ1:Q2:1.00(0.82-1.21)Q3:0.80(0.65-0.99)Q4:0.92(0.74-1.13)Q5:0.75(0.60-0.95),*CHDdeath,nonfatalnonprocedure-relatedMI,resuscitationaftercardiacarrest,orfatalornonfatalstroke.Q=quintile.BarterP,etal.NEnglJMed.2007;357:1301-1310.,Q1(38),Q2(38to43),Q3(43to48),Q4(48to55),Q5(55),QuintileofHDL-CLevel(mg/dL),5-YrRiskofMajorCardiovascularEvents(%),No.ofEvents,204,220,169,188,157,28,TNT研究：HDL-C水平与LDL-C低于70mg/dL患者的心血管事件依然相关,29,HR(95%CI)versusQ1:Q20.85(0.57-1.25)Q30.57(0.36-0.88)Q40.55(0.35-0.86)Q50.61(0.38-0.97),*CHDdeath,nonfatalnonprocedure-relatedMI,resuscitationaftercardiacarrest,orfatalornonfatalstroke.BarterP,etal.NEnglJMed.2007;357:1301-1310.,12,10,8,6,4,2,0,Q1(37),Q2(37to42),Q3(42to47),Q4(47to55),Q5(55),QuintileofHDL-CLevel(mg/dL),5-YrRiskofMajorCardiovascularEvents(%),NoofEventsNo.ofPatients,57473,50525,34550,34569,35544,29,辛伐他汀与阿托伐他汀：HDL-C和ApoA1,n=384,n=392,n=382,n=379,2.5%,-3.5%,7.6%,3.1%,P0.001,P0.001,Mean%Change,*Averageofweeks18,24,30and36CrouseJR.PresentedattheAmCollCardiol(49thSession);March14,2000;Anaheim,CA,USA.,ApoA-1,辛伐他汀与阿托伐他汀相比，在18周和36周显著升高HDL-C和apoA-1,HDL-C,30,阿托伐他汀随着使用剂量的增加，HDL-C水平不升反降，但是具体的机制一直没有明确,大剂量阿托伐他汀降低HDL-C的机理,阿托伐他汀,肝脏ApoA1产生增加2倍,肝脏ApoA1降解增加3倍,HDL-C,ApoA1,Briandetal.Europejournalofclinicalinvestigation.2006,36,224-230,研究设计：7只血脂指标正常的试验Beagle犬服用阿托伐他汀5mg/kg/天，共6周。服药前后测定HDL-C和ApoA1的代谢状况。研究显示阿托伐他汀增加动物肝脏对HDL1的摄取,31,辛伐他汀可以显著提高胆固醇逆向转运功能,*:p0.05ABCA1:ATP-bindingcassetteA1;LXR=LiverXreceptorCNT=ControlGroup;DM=DMwithnormolipidemia;DMHL=DMwithuntreatedHyperlipidemia;DMST=DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5-10mg/day,相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者，辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆固醇逆向转运功能。,JAtherosclerThromb2008;15:000-000,CNTDMDMHLDMST,CNTDMDMHLDMST,CNTDMDMHLDMST,ApoA-I/-actin,ABCA1/-actin,LXR/-actin,32,IVUS研究：辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积,辛伐他汀40mg12个月,基线,饮食3个月,50,40,30,冠脉斑块+中膜体积(mm3),斑块+中膜体积缩小6.3%P=0.002,Circulation,2004110:265-270,开放,非安慰剂控制的系列观察40例男性患者,有高脂血症,缺血性心脏病,以及没有冠状动脉再通史的非显著性冠状动脉损伤用IVUS观察基线,3个月低脂饮食后,舒降之40mg进行再12个月治疗后,33,大剂量辛伐他汀的IMT消退研究,-0.053(P0.001),-0.081(P0.001),-0.283(P0.001),153例家族性高胆固醇血症的患者接受辛伐他汀80mg治疗2年观察颈动脉与股动脉IMT的变化,34,IDEAL研究：卒中危险降低高剂量阿托伐他汀与常规剂量辛伐他汀无差别,IDEAL研究：8888例冠心病患者，辛伐他汀20-40mg/天vs阿托伐他汀40-80mg,作者的解释：可能是由于辛伐他汀更好升高HDL的原因,35,ACCORD研究,ACCORD研究：在辛伐他汀的基础上联用非诺贝特，HDL-C显著上升，但卒中的风险没有下降,36,ARBITER2研究,TaylorAJ,etal.ARBITER2:Adouble-blind,placebo-controlledstudyofextended-releaseniacinonatherosclerosisprogressioninsecondarypreventionpatientstreatedwithstatins.Circulation.2004;Epubaheadofprint.,双盲，安慰剂对照研究评估烟酸控释片对行他汀治疗的2级预防的患者动脉粥样硬化的进展的影响联用烟酸后，HDL-C上升21%(P=0.002),主要终点：12个月时CIMT,37,ARBITER6-HALTS研究(HDLAndLDLTreatmentStrategies),接受长期他汀治疗且LDL-C均2.5mmol/L(97mg/dL),1g,MK-0524A,2g,Blindedactivetreatment1:1ratio,s,4YRF/U+2300MVE,WK,Randomization3MF/Uq6MF/Uthereafter,*Patientsenterstudyonbackgroundofsimvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg,*,DataonfileMSD,研究假说：MK0524A1-2g升高HDL-C达20，进一步减少HPS主要研究患者群主要血管事件20,HPS2-THRIVE:研究设计TreatingHDLToReduceVascularEventsStudy,40,总结,卒中尤其是缺血性卒中往往是全身动脉粥样硬化在脑血管发生发展的结果。脑卒中患者的的防治策略均首先应立足于全身动脉粥样硬化的预防和治疗。HDL因其介导体内胆固醇逆向转运，对动脉粥样硬化斑块存在显著的稳定甚至逆转的作用。多项临床证据显示低HDL-C与高危患者的心脑血管事件显著相关。HDL-C升高与对胆固醇逆向转运的调节可能是他汀类药物抗动脉粥样硬化作用的重要机制之一，不同他汀在对HDL-C调节上的作用存在一定的差异。临床证据显示辛伐他汀可以全面改善包括LDL-C和HDL-C在内的血脂指标。HDL和卒中的探讨仍在继续，相信HPS2研究结果会带来更多的证据。,41,谢谢！,42,Backup,43,HDL的抗动脉粥样硬化效应,AdaptedfromFanJ,WatanabeT.JAtherosclerThromb.2003;10:6371.,LDL,-VLDL,Lp(a),Monocyte,CD36SR-A,Inductionofadhesionmoleculesandchemotaxis