（应用化学专业论文）手性香料γ内酯类化合物的不对称合成研究.pdf

北京工商大学硕士学位论文 摘要 生物体感知香料、香精的香气是通过生物体内的酶或细胞表面的受体分子 完成的，而生物体内的酶或细胞表面的受体分子都是手性的分子，因此香料化 合物的香气特征和强度与其立体结构密切相关。4 烷基取代的y 内酯类化合物广 泛存在于水果中，是一类非常重要的香料化合物。各种水果中天然存在的4 烷 基取代的y 内酯几乎都是r 构型对映体占绝对优势，有的甚至以光学纯的r 构 、型的对映体存在，它们是构成水果香味的关键成分。反之，大多数s 构型对映 体的香味较弱。此外，由于光学活性的y 内酯类化合物具有生物活性，是许多昆 虫的信息素，它们还是有机合成中重要的手性砌块。因此手性4 - 烷基取代的y 内酯类化台物的不对称合成受到了众多化学工作者的关注。因此本论文研究了 一系列手性y 内酯的不对称合成，比较了不同构型异构体的香气特征。 本论文以丙二酸和脂肪醛为起始原料，通过5 步反应，制备了一系列的手 性y 内酯，包括c r ) o rc s ) - y 庚内酯、( r ) o f ( s ) i 丫- 辛内酯、o r ( s ) 千壬内酯、o r ) o r ( s ) 吖- 癸内酯、( r ) o r ( s ) 吖一十一内酯和( r ) o r ( s ) - 丫- 十二内酯。具体路线如下： 以二甲苯做溶剂，丙二酸和脂肪醛在哌啶催化下，通过k n o c v e n a g e l 反应，得到 o 睁3 烷烯羧酸；t 琶) - 3 烷烯羧酸与甲醇、氯化亚砜溶液反应，得到( d 一3 一烷烯羧 酸甲酯；由s h a r p l e s s 不对称双羟基化试剂a d - m i x a 或a d ，m i x - 6 在叔丁醇和水 的混合溶剂中室温条件下氧化，得到( 3 r ，4 r ) o r ( 3 s ，4 s ) 3 羟基- 年烷基y - 内酯；然 后在二氯甲烷溶液中，与甲磺酰氯、三乙胺作用，发生消除反应，得到c r ) o r ( s ) 郧不饱和t 内酯；最后在四氢呋确溶液中，通过p c t c 催化氢化得豺具有光学 活性的( r ) o r ( s h 内酯。通过核磁共振、手性气相色谱和g c m s 等方法对合成 产物的结构及对映体组成进行了分析。 对最终产物手性y 内酯进行了香气评价，并与消旋y 内酯的香气进行了比 较。p 内酯化合物多具有水果香气，并且随着烷基碳原子数增多，香气从焦糖香 向桃香、油脂气息变化；手性 r - 内酯在香气上沿袭了消旋的t - 内酯的特征，但 与消旋y 内酯的香气又有一定的区别，而在所比较的光学活性y - 内酯中几乎所 有r 异构体的香气均比s 异构体要强。 手性香料t 内酯类化合物的不对称合成研究 关键词：手性了- 内酯；k n o e v e n a g e l 反应；s h a r p l e s s 不对称双羟基化； 合成 i i 北京工商大学硕士学位论文 a b s t r a c t r e c o g n i t i o no fo d o ro ff l a v o r sa n df r a g r a n c e sb yl i v i n go r g a n i s mi sp e r f o r m e d b ye n z y m e so rr e c e p t o r so nt h es u r f a c eo fc e l l s ，a n de n z y m e so rr e c e p t o r s a r e c o n s i s t e do fc h i r a lm o l e c u l e s s oo d o rc h a r a c t e r i s t i c sa n di n t e n s i t yo ff l a v o ra n d f r a g r a n c em a t e r i a l sc o r r e l a t ew i t ht h e i rs t e r e o c h e m i s t r yc l o s e l y 4 - a l k y l , p l a c t o n e s 眦 v e r yi m p o r t a n ta r o m ac o m p o u n d s w h i c ho c c u rn a t u r a l l yi n f r u i t sw i d e l y 4 - a l k y l y - l a c t o n e so c c u r r e dn a t u r a l l yi nf i u i t sa r ea l m o s trc o n f i g u r a t i o n , e v e n s o m eo ft h e m a r ep u r er e n a n t i o m e r s , w h i c ha r ek e yc o m p o n e n t so fa r o m ao ff r u i t s i nc o n t r a s t ， m o s to fse n a n t i o m e r sp r e s e n tm u c hw e a k e ro d o r i na d d i t i o n ，m a n yo p t i c a l l ya c t i v e y - l a c t o n e sa l eb i o l o g i c a l l ya c t i v e ，w h i c ha r ep h e r o m o n e so fal o to fi n s e c t s ，a n dt h e y a r ei m p o r t a n tc h i r a lb l o c k si no r g a n i cs y n t h e s i s s oa s y m m e t r i cs y n t h e s i so fc h i r a l r - l a c t o n e sh a sb e e nap o p u l a rr e s e a r c hs u b j e c t sf o rc h e m i s t s a s y m m e t r i cs y n t h e s e s o fas e r i e so fc h i r a ly - l a c t o n e sw e r es t u d i e da n do d o rc h a r a c t e r i s t i c so fs t e f e o i s o m e r s w e r ec o m p a l e di nt h i st h e s i s as e r i e so fc h i r a ly - l a c t o n e sw e r es y n t h e s i z e ds t a r t e dw i t hm a l o m ca c i da n d a l i p h a t i ca l d h y d e st h r o u g hf i v e s t e pr e a c t i o n s ，i n c l u d i n g ( r ) o r ( s ) 吖- h e p t a n o i c l a c t o n e , ( r ) o r ( s ) - 7 - o c t a n o i cl a c t o n e , 0 t ) o r ( s ) - 7 - n o n a n o i cl a c t o n e , ( r ) o r ( s ) - 7 - d e c a n o i cl a c t o n e ，( 砷o r ( s ) - 7 - u n d e c a n o i cl a c t o n ea n d o r ( s ) - 7 - d o d e c a n o i c l a c t o n e t h es y n t h e t i cr o u t ew a sa sf o l l o w s ：t h er e a c t i o no fm a l o n i ca c i dw i t ha l p h a f i c a l d e h y d e sc a t a l y z e db yp i p y r i d i n eg a v em ) - 3 一a l k e n o i c a c i d si n x y l e n eb y k n o e v e n a g e lr e a c t i o n ；( e ) - 3 一a l k e n o i ca c i d sr e a c t e dw i t ht h i o n y lc m o r i d ea n d m e t h a n o lg a v e m e t h y l ( e ) - 3 - a l k e n a t e s ；( 3 r , 4 r ) o r ( 3 s ，4 s ) - 3 - h y d r o x y - 4 - a l k y l y - l a c t o n e sw e r eo b t a i n e db yo x i d a t i o nw i t hs h a r p l e s sa s y m m e t r i cd i h y d r o x y l a t e d a g e n t sa d m i x - e to ra d - m i x - pi nm i x t u r e so ft - b u t a n o la n dw a t e r ；t h ep r e c e d i n g p r o d u c t sr e a c t e dw i t hm e s y lc h l o r i d ea n dt r i e t h y la m i n ei nc h 2 0 2t og i v e ( r ) o r ( s ) 一0 【，p - u n s a t u r a t e d7 - 1 a c t o n e sb ye l i m i n a t i o n ；t h eh y d r o g e n a t i o nc a t a l y z e db yp d c i vt h f g a v eo p t i c a l l ya c t i v et - l a c t o n e s t h es t u c t u r e so fi n t e r m e d i a t e sa n dp r o d u c t s w e r ec o n f i r m e db y1 h n m r ，a n dg c m s t h ee ev a l u e so fp r o d u c t sw e r ed e t e r m i n e d b yc h i r a lg c t h eo d o rc h a r a c t e r i s t i c so fp r o d u c t sw e r ee v a l u a t e d ，a n dc o m p a r e dw i t ht h o s eo f r a c e m i c ? - l a c t o n e s m o s to fy l a c t o n e sp o s s e s sa r o m ao ff r u i t s ，a n dt h ea r o m ac h a n g e s f r o mc a r a m e lt op e a c h ，o rf a t t yo d o rw i t hl e n g t h e n e da l k y lc h a i n s t h ea l o m a so f i l l 手性香料十内酯类化合物的不对称合成研究 o p t i c a l l ya c t i v ey - l a c t o n e sa r es i m i l a rt ot h o s eo fr a e e m i ey - l a c t o n e s ，b u th a v es o m e d i f f e r e n c e st oac e r t a i ne x t e n t a n da l m o s ta ure n a n t i o m e r so f7 - 1 a c t o n e su n d e r i n v c r s t i g a t i o np r e s e n tm o r ei n t e n s i v ea r o m at h a nc o r r e s p o n d i n gse n a n t i o m e r s k e y w o r d s ：c h i r a l y - l a c t o n e s ；k n o e v e n a g e ir e a c t i o n ；s h a r p l e s s a s y m m e t r i cd i h y d r o x y l a t i o n ；s y n t h e s i v 北京工商大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作所 取得的研究成果。除了文中已经注明引用的内容外，论文中不包含其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本声明的法律后果完全由本人承担。 学位论文作者签名：主遣望堑日期：刀刀年占月名 北京工商大学学位论文授权使用声明 本人完全了解北京工商大学有关保留和使用学位论文的规定，即：研究生 在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北京工商大学。学校有权保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借 阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复 制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后遵守此规定) 学位论文电子版同意提交后，可于口当年口一年口二年后在学校图 书馆网站上发布，供校内师生浏览。 学位论文作者签名：超导师签名： 冈强主 日期：曲年1 6 月唱 北京工商大学硕士学位论文 第一章绪论 香料化合物的香气特征和强度与其立体结构密切相关，手性香料化合物的 光学纯度、非对映体的组成都会对其香气产生非常大的影响。1 9 6 1 年，o h l o 廿 u i 报道了第一个手性香料香茅醇的香味特性。( + 卜香茅醇具有香茅醛香味， ( - 卜香茅醇具有香叶油香味。随之人们发现不同的对映异构体可表现为不同的 香味特征或香气强度不同，不同光学纯度的手性香料可表现出不同的香气阈 值。如柠檬烯，是含有一个手性中心的手性分子，具有互为对映体的两个立体 异构体，( s ) 柠檬烯具有柠檬味，限) 柠檬烯具有桔子味。 a 时柠檬烯 ( s ) - 柠檬烯 y - 内酯类化合物广泛存在于各种水果中，是一类非常重要的香料化合物。 m o s a n d l 于1 9 8 9 年通过拆分、液相制备色谱分离，得到各种不同取代的光学 纯的4 一烷基- 3 - 内酯，并对其对映体香气进行了评价、比较【2 】。此后有关水果中 天然存在的y 一内酯类化合物对映体组成的研究、各种用于分离y 内酯类化合物 对映体的色谱方法在文献中都有大量报道1 3 - 7 1 。因此手性4 烷基- y 内酯在自然 界中的存在情况也逐渐得到认识。 1 1 天然存在的手性y 一内酯类化合物的研究 b e m r e u t h e r 和s c h r e i e r 于1 9 8 9 年报道了通过多维毛细管气相色谱 ( m u l t i d i m e n s i o n a lc a p i l l a r yg c ，m d g c ) 方法测定各种水果中y 一内酯类化合物 对映体的组成【3 】。他们以芒果、西番莲子( p a s s i o nf r u i t s ) 、杏、桃、覆盆子 量丝重型竺空塑耋垡全塑堕至翌整金堕堑壅 ( r a s p b e r r i e s ) 和草莓为研究对象，研究结果见表1 - 1 。 从表1 - 1 的结果可以看出，这些水果中y 内酯的对映体过量都随着碳链长 度的增加而增加。如y _ 十二内酯几乎以光学纯的r 构型存在于这些水果中，而 短链的y - 内酯，如从y - 戊内酯到y - 辛内酯，在各种水果中的对映体的组成有较 大的变化。导致这种结果的生物学方面的原因还不是很清楚。但通常认为在水 果中至少存在两种不同的酶体系，它们相互竞争，最终导致y 内酯对映体组成 的不同。 襄1 - 1 各种水果中卜内酯类化合物以及对映体组成 y 一内酯 水果名称 ( 1 t h ) ( s h )e c ( ) y 一戊内酯 卜己内酯 卜庚内酯 辛内酯 y 一壬内酯 杏 芒果 桃 草莓 杏 芒果 西番莲子 桃 覆盆子 草莓 杏 芒果 西番莲子 桃 草莓 杏 芒果 西番莲子 桃 覆盆子 草莓 杏 芒果 2 ( r 1 5 7 2 4 7 2 ( g ) - 3 i 0 ( r ) - s 0 4 ( s ) - 3 6 2 ( s ) - 1 6 6 ( s ) - 6 3 6 ( s p 5 2 ( s ) - 3 3 0 ( s 0 1 6 ( r ) - 7 8 2 限) - 6 8 ( s ) - 1 8 2 ( r ) - 7 3 5 ( s ) - 2 0 2 偎) - 3 2 4 ( r ) - 6 7 4 ( r 卜4 6 。6 撕 饥 ；詈 踟 蚺 | 墨 粥 蝎鲫 辫 舭 札 饥 鄙 螂 螂 蛳栅 m 蚍嬲 螂狮 6 4 1 2 4 5 2 9 7 8 4 5 2 l 4 l b，； 粼 也 槲 伽 ；| 獬刚；| 姗螂 詈詈 虹讲鄹舭踟 刚 跏龇舢融跚舢 北京工商大学硕士学位论文 艨内酯 十十一内酯 y 十二内酯 西番莲子 桃 草莓 杏 芒果 西番莲子 桃 草莓 桃 草莓 杏 芒果 西番莲子 桃 草莓 皿) - s 5 2 0 t ) - 6 9 2 ( a ) - 2 7 2 f a ) - 8 8 6 ( r ) - 3 1 6 ( r ) - s 2 6 ( r ) - 7 4 8 ( s ) - 9 5 9 ( r ) - 6 2 4 ( r ) - 1 0 0 o ( r ) q 0 0 o ( r ) - 9 5 2 ( r ) - 9 2 6 ( r ) - 9 6 6 m o s a n d l 等人于1 9 9 0 年对六个不同品种的杏的香气成分进行了分析。这 六个不同的品种具有明显不同的感官特性1 4 】，分析结果见表1 2 。 l r e c o e ed e t h y r i n t h e 和p a l s t e y n 是两个香气较弱的品种，从表1 2 的结果 可以看出，其y 内酯含量低，而且其中y - 己内酯含量最大。而其它香气较强的 品种，y 一癸内酯含量较高，通常是所有内酯中含量最高的，7 癸内酯具有非常 典型的杏香味。y 一辛内酯的含量在7 一2 5 ，一般也认为它对杏的香味起到非 常重要的作用。y - 十一内酯只是少量存在，y 庚内酯和y 壬内酯的含量一般不 超过2 5 ，y 十二内酯的含量通常也很低，只有两个品种例外，其含量达到 1 1 。r 构型的对映体总是占有优势，如y 庚内酯、y 辛内酯、y 癸内酯以及y 十二内酯，r 构型的比例分别大于8 0 、8 6 、9 1 和9 8 。在六个考察的品 种中，有五个品种的y 己内酯r 构型的比例都大于8 0 ，只有r o u g ed u r o u s s i l l o n 品种r 构型的比例略低。y 己内酯r 构型具有弱的甜香味，因此尽 管y - 己内酯相对含量较大，但它对杏的特征香味的贡献却很小。 3 4 4 7 2 7 五1 暑 0 o 4 7 7 刖刚 撇 盯 脚u 姗 虹 咐 “ ” 6 6 6 3 8 3 4 9 2 月 加 6 3 3 s 跪醯 虬 纸 弓 既 吼 扎 虹瑚 瑚 虼 ；| 喊 手性香料p 内酯类化合物的不对称合成研究 注：a 为y 内酯的相对百分含量；r 为r 构型对映体过量值。 m o s a n d l 等人还研究比较了天然草莓与具有草莓香味的食品的香气组成 【5 l 。天然草莓主要含有高光学纯度的r 构型的y 癸内酯和y ，十二内酯，而市场 上销售的具有草莓香味的食品含有许多y 壬内酯和十一内酯，而且都是消旋 体的混合物。由于手性的y 内酯在水果中通过酶催化的生物合成方法产生，因 此每一种水果都具有特定的对映体组成比例，根据其对映体比例可以判断其来 源。这也是目前许多天然产物与合成物的重要区别。 h e r r a i z 等人报道了各种食用油中y 内酯的分布以及对映体组成情况【6 j ，分 析结果见表1 - 3 。结果表明在食用油中y 辛内酯、y 壬内酯含量较高，而且两种 y 内酯都是某一构型的异构体占优势。 4 北京工商大学硕士学位论文 表1 _ 3 各种食用油的p 内酯对映体组成 以上研究表明，对于水果或食用油香味有重要贡献的天然y - 内酯类化合物 大多数以某一种优势构象存在。而在我们目前水果类香精配方中，通常使用人 工合成的消旋的y - 内酯。这种消旋的y 内酯的应用，很大程度上影响了配方的 象真度。因此具有光学活性的y - 内酯在水果类香精中具有很好的应用前景。 1 2 手性4 一烷基y 内酯的不对称合成 具有光学活性的y - 内酯类化合物除了作为香料化合物外，还具有生物活 性，是许多昆虫的信息素，它们还是有机合成中重要的手性砌块，因此有关 7 内酯类化合物的不对称合成研究也一直是有机化学家非常感兴趣的领域。 目前，4 烷基y 一内酯的不对称合成可分为两大类：酶催化的方法和化学 合成方法。 1 2 1 酶催化的方法 酶催化的方法又可分为两种：通过酶催化选择性还原和通过动力学拆分。 1 2 1 。1 酶催化的选择性还原 u t a k a 和s a c k i 等人分别报道了用面包酵母( s a c c h a r o m y c c sc e r e v i c i a e ) 不 对称还原y 羰基羧酸的方法f 8 j 。 5 手性香料t 内酯类化合物的不对称合成研究 r = c h 3 ，c 2 吩，n - c q h t , n - c 4 如n - c s h l l ，n - c s h l 7 ，n - c 1 1 h 2 3 ，n - c 1 3 切 y 一羰基羧酸在面包酵母的催化作用下，对映选择性还原为y 羟基羧酸，然 后在酸作用下关环得到光学活性的y - 内酯，结果见表4 。当r 为甲基时，底 物不发生反应，随碳链增长，收率逐渐升高，当r 为正戊基时，收率达到最 高( 7 9 ) ，随后叉随碳链增长而降低。光学收率几乎不受碳链长度影响，一 般都大于9 8 。 表1 4 r - 羰基羧酸在面包酵母作用下的不对称还原 1 2 1 2 酶催化的动力学拆分 g u t m a n 等人报道了通过p o r c i n ep a n c r e a t i c 脂肪酶对y 羟基羧酸酯进行动 力学拆分来制备y 内酯的方法1 9 】。 p o 吮唑q 。 h、0 7 。 y 一羟基羧酸酯的外消旋体混合物在p o r c i n ep a n c r e a t i c 脂肪酶的催化作用 下，得到光学纯的4 - 甲基吖- 内酯。内酯产物与未反应的羟基羧酸酯很容易通 过硅胶柱色谱分离。 通过微生物水解得到光学活性的羟基酸的衍生物也可用于y 内酯的不 对称合成n o l 。 6 三 r叫一 北京工商大学硕士学位论文 尹 八孙 1 、r b t a n i c a n a c h ( c 0 2 e t ) 2 2 烷基2 - 羟基乙腈的消旋体混合物在脂肪酶催化作用下对映选择性的乙 酰基化，得到光学活性的2 烷基2 羟基乙腈和相应的乙酸酯，然后在r b u t a n i c a 作用下将两个不同构型的产物水解为羟基酸，产物经甲酯化、还原， 得邻二羟基产物，脱水环氧化，环氧化产物与丙二酸乙酯的钠盐反应，得光学 活性的y - 6 j 酯。 酶催化的禾烷基一禾羟基丁酰胺的酯交换，反应也能用来获得光学活性的 y 内酯化合物【1 1 】。 消旋的4 - 烷基- y 一内酯与苄胺发生开环反应，生成酰胺，在脂肪酶的催化 作用下与琥珀酸酐发生酯交换反应，对映选择性生成s 构型的琥珀酸单酯， 而r 构型不发生酯化反应。通过碱处理很容易将它们分开，然后经过水解关 环，分别得到y - 内酯的两个对映体产物。光学收率可达到8 0 上。 7 入 手性香料p 内酯类化合物的不对称合成研究 1 2 。2 化学合成方法 1 2 2 1 以天然存在的手性化合物为原料 以天然存在的光学活性的谷氨酸为原料合成y 内酯是一个比较经典的方 法【1 2 1 。 。入x 心一h 取i h 叙 一删从一r h 从 首先光学纯的谷氨酸转化为羧酸内酯，得到构型完全保留的产物。羧酸内 酯在硼烷甲硫醚络合物作用下还原为4 - 羟甲基y - 内酯，然后与对甲苯磺酰氯 发生反应生成相应的对甲苯磺酸酯。对甲苯磺酸酯与二烷基铜锂反应，得到光 学纯的禾烷基取代的y 一内酯。 天然的手性糖类化合物也可用于y 内酯的合成【1 3 l 。 膨。姆 汐靓。，气，众 i s o m a n n i d c 用对甲苯磺酰氯处理，得二对甲苯磺酸酯，与碘化钠反应生成 二碘化物，用甲基锂处理，然后加氢还原，得到光学活性4 羟乙基吖内酯， 所得产物转化为对甲苯磺酸酯，在l i 2 c u c l 4 催化作用下，与正己基溴的 o r i g n a r d 试剂反应，最后氧化得到光学活性的4 一辛基叫一内酯。 由天然存在的d 一甘露醇很容易制备手性合成子i ，然后用于光学活性的y 内酯的制备i 。 8 北京工商大学硕士学位论文 1 d p - t s o 2 ) n a o m e c h c i j h 1 ) c t h l 5 m g b r c u b r m e 2 s 2 ) h c i _ ，t h f h 手性合成子1 在硼氢化钠作用下还原为醇，然后转化为对甲苯磺酸酯，与 正庚基溴的g r i g n a r d 试剂反应，产物脱去保护基团，得邻二醇产物。邻二醇 产物转化为环氧化物后。与丙二酸乙酯的钠盐反应得光学活性得舡辛基y 内 酯。 手性醛2 ( 可以从天然存在的手性的乳酸乙酯来制备) 经过简单的三步反 应后可转化为4 _ 甲基- y 内酣1 5 1 。 e e = e t h o x y e t h y l 2 p h 3 p 5 c h c 0 2 e , t 炊日 父彘眼 首先手性醛与w i t t i g 试剂反应，生成顺反两种构型的戊烯酸酯。顺反异 构体比例为8 2 1 8 ，可通过色谱柱进行分离。z 型异构体在催化量的硫酸作用 下，关环得光学活性的5 甲基一2 ( 5 d 一呋喃酮，加氢还原得4 - 甲基- y 内酯。 n a i r 等人报道了以b e n z y l - 3 ，6 - a n h y d r og l u c o f u r a n o s i d e 作为手性助剂合成 光学活性y 内酯的方法1 1 6 l 。 9 手性香料卜内酯类化合物的不对称合成研究 首先将潜手性羰基羧酸酰氯与手性助剂反应生成酯，然后还原羰基，水解 除去手性助剂，关环得光学活性的4 烷基y - 内酯。用z n ( a u 4 ) 2 作还原剂，能 获得较高的光学收率，e e 值在5 6 一9 1 。 w i l l i s 等人报道了通过生物高分子p o l y 一僻) - 3 - 羟基丁酸酯4 来制备光学活 性的4 甲基- y 内酯i 明。 监凡蝴一尺八。 0 生物高分子p o l y 一( r ) 一3 羟基丁酸酯4 在浓硫酸作用下解聚，生成3 ，羟基丁 酸乙酯，u 地还原得二醇，用对甲苯磺酰氯选择性地磺酸酯化，然后与k c n 发生亲核取代反应，腈水解、关环得y 内酯，e e 值大于9 8 。 1 2 2 2 通过不对称还原 n o y o r i 等人发展了一种对不饱和酮非常有效的不对称还原剂联二萘 酚与氢化锂铝的络合物( b i n a l - h ) 【。这种手性的金属氢化物催化剂由等 摩尔的光学纯的联二萘酚、氢化锂铝和乙醇( 或甲醇) 混合后原位( i ns i t u ) 产生。将此还原剂用于选择性还原炔酮酸酯，然后所得的炔醇酸酯经还原、关 环得光学活性的禾烷基y - 内酯，e e 值通常能达8 0 上。 1 0 北京工商大学硕士学位论文 b i n a l - h 对不饱和酮的还原能获得较好的光学收率，但对饱和脂肪酮却 不能获得令人满意的结果。后来n o y o r i 又报道了通过b i n a p r u 的络合物不 对称还原饱和y - 羰基羧酸酯，然后产物在酸的作用下关环得光学活性乒烷基y 内酯，e c 值在9 8 以上【l 州。 宫 吖h 一1 ) h z b i n a p - r u 。眼。 r = o b ，9 9 5 e ；q l l 5 ，9 8 c ；n - c s h l 7 ，9 8 e c k a g a n 等人报道了用手性配体3 与铑的络合物不对称还原饱和羰基。所得 光学活性羟基羧酸酯关环得4 - 甲基- y 内酯，e c 值为5 1 8 f 1 删。 3 1 2 2 3 其它方法 s o l l a d i c 等人曾报道通过手性亚砜来制备光学活性的y 内酯。 1 1 从 趴 手性香料卜内酯类化合物的不对称合成研究 人 m q h 7 h 一扣渊二，眼 首先( r ) ( + ) 对甲苯磺酰基乙酸叔丁酯与正壬醛进行缩合反应，加成 产物在舢 i g 作用下脱去磺酰基，羟基用二氢吡喃保护，酯还原，所得的醇转 化为甲磺酸酯，然后与k c n 发生亲核取代。得到腈，最后除去羟基保护基团， 腈水解，关环得y 内酯。产物9 5 。 通过手性的烯丙基二烷基硼烷制 导光学活性的高烯丙醇【2 1 ，然后硼氢化、 氧化、关环得光学活性的4 烷基- y 内酯，值可达8 4 9 0 1 2 1 b l 。 y a d a v 等人报道了以烯丙醇为原料通过s h a r p l e s s 不对称环氧化( a e ) 来 制备4 烷基千内酣2 2 1 。 a a 。生 。 烯丙醇经过y 内酯得到光学活性的环氧丙醇，经过氯代、消除、开环反应， 得炔醇，然后在丁基锂作用下，用氯甲酸乙酯进行乙氧羰基化反应，然后加氢 关环得光学活性的4 烷基一y 一内酯，e e 值可达9 5 以上。 k 耐等人最近报道了通过s h a r p l e s s 不对称双羟基化( a d ) 反应，然后 1 2 菌揣 钞；八黜 北京工商大学硕士学位论文 经过重排制备光学活性4 烷基i y 内酯【矧。 眨竺眼 亚烷基环丙烷通过s h a r p l e s s 不对称双羟基化反应得光学活性的邻二羟基 产物，该产物在b f 3 e t 2 0 作用下发生p i n a c o l 重排生成环丁酮，环丁酮与 m c p b a 反应，发生b a e y e r - v i u i g e r 氧化，得光学活性的4 烷基吖内酯，值 5 8 “。 j a c o b s e n 在非官能化烯烃不对称氧化方面做了许多很有成效的研究工作。 最近他报道了通过末端烯烃的不对称环氧化，然后与炔胺5 进行开环亲核取 代，水解脱去硅基后得到光学活性的4 _ 烷基y 内酯，值通常可达9 9 以上 1 2 4 l 。 5 1 3 实验方案的确定 为了进一步深入探讨同一化合物不同构型产品的香气特征以及与其对应 的消旋化合物香气的比较，本文拟合成一系列具有光学活性的4 烷基- y 内酯 类化合物。 光学活性的4 烷基取代的y 内酯最直接的制备方法可通过禾羟基羧酸酯 的内酯化关环反应： 。q 。臼从o h r = q qa l k y l 因此如何高选择性地引入含羟基的手性中心，是解决问题的关键。近年来 1 3 喜：f 烈。 一 崤。 手性香料丫内酯类化合物的不对称合成研究 关于烯烃的不对称双羟基化( a s y m m e t r i cd i h y d r o x y l a t i o n ) 和环氧化反应已取 得了很大的成功，通常能获得很高的光学收率。由此我们设计了如下的方案： o 。臼眼臼瓠 二t 日玲八。洲吟 r 0 0 ec 开 通过p 爿- 不饱和羧酸酯的不对称双羟基化反应，同时引入两个含羟基的手 性中心，然后内酯化关环，产物在碱作用下脱水，生成0 【，p 一不饱和内酯，然后 加氢还原，得所需饱和y 内酯产物。而p y 一不饱和羧酸酯很容易由脂肪醛与丙 二酸通过k n o e v e n a g e l 反应后脱羧制备。 具体方案如下： r c h 2 c h o + 唧i d 2 墅竺型墅 s h a 啊e 嘲；对称双羟基化 及内酯化 r 纩、。里堕虬纩。 h o d c h 3 i a - f “ b 。学。 _ 、 “少。 a - f i v a - f v a - f 式中r = c 3 h 7 、c 4 i i c s h n 、c 6 h 1 3 、c 7 h t 5 、c 8 i 1 1 7 。 先将脂肪醛与丙二酸反应，通过k n o e v e n a g e l 缩合反应生成6 ，丫一不饱和脂 肪酸，通过酯化将其转变成p ，y 不饱和脂肪酸的甲酯；然后通过s h a r p l c s s 不对 称双羟基化引入手性中心，通过内酯化关环，脱去一分子水生成t 位带一手性 中心的0 【，p 不饱和内酯，最后还原氢化不饱和双键得到一系列的手性t 内酯。 1 4 夺 北京工商大学硕士学位论文 2 1 实验药品及仪器 2 1 1 试剂 第二章实验 其他均为市售试剂。 手性香料丫- 内酯类化合物的不对称合成研究 2 1 2 主要仪器 1 h 核磁共振仪：a v 4 0 0 m ( b r u k c r ) ，a v 3 0 0 m ( b r u k e r ) 气相色谱仪：a g i l e n tg c6 8 9 0 ；美国a s t e c 公司c h i r a l d e x t m 手性气相毛细管 b p m 和b t a 。 制冷机：h u b e rt c 4 0 e ( p e t e rh u b e rk a l t e m a s c h i n e n b a ug m b hd m b n ) 旋转蒸发仪：r e 5 2 a a ( 上海亚荣生化仪器厂1 电子分析天平：j a 5 3 0 0 ( 上海精密科学仪器有限公司、 旋光仪：w z z - 2 s 自动旋光仪( 上海精密科学仪器有限公司) 1 6 北京工商大学硕士学位论文 2 2 ( e ) 3 - 烷烯羧酸的合成 以二甲苯为溶剂在回流的条件下，一系列的脂肪醛( 正戊醛一正癸醛) 与 丙二酸在碱的作用下通过k n o c v e 蚰g c l 缩厶【2 5 粕1 得到一系列的固- 3 烷烯羧酸。 反应式如下： r c h 2 c o h 熹。一 式中产物的r = c 3 h 7 、c 4 h 9 、c 5 h 1 1 ，c 6 1 1 1 3 、c 7 h 1 5 、c s h l 7 。 2 2 1 实验步骤 将0 3 m o l 的丙二酸和6 0 m l 的二甲苯加入到配有冷凝管和分水器的 2 5 0 m l 四口烧瓶中，再加入0 1 r e t o o l ( 1 ) 的催化剂，搅拌，加热，至油浴温 度达到1 0 0 左右时，滴加o 1 m o l 的脂肪醛，滴加完毕后，升温至1 4 5 ，反 应至分水器中水量不再增加时停止。将反应液冷至室温后，加入8 0 m l 水洗涤 反应液，收集有机相。再用l m o l ln a o h 水溶液萃取有机楣，保留水楣，并 向水相中加入稀h c l 调节水相p h 值至弱酸性。用乙醚萃取水相，合并萃取液， 并用无水n a 2 s 0 4 干燥，过滤，旋蒸除去大部分的乙醚，二甲苯。最后减压蒸 馏，收集相应的馏分，即得( e ) - 3 烷烯羧酸。 2 2 2 结果与讨论 传统的k n o e v e n a g e l 反应广泛用于t r a n s a , 1 3 不饱和羧酸的制备。l i n s t e a d 对k n o e v e n a g e l 反应进行了改进，用三乙醇胺或其它叔胺做溶剂，可得到收率 为1 5 3 0 f 部，y 不饱和羧酸，反应收率低，而且后处理麻烦。e j c o r e y 曾 推测改变k n o e v e n a g e l 反应介质的极性和碱的强度，可选择性地得到a ，b 不饱 和羧酸或p ，y 不饱和羧酸【卸。而r a g o u s s i s 对l i n s t e a d 的方法进行了进一步改 进，反应在非极性溶剂二甲苯中进行，用醋酸哌啶作催化剂，能得到较高收率 的3 烷烯羧酸。本论文参考r a g o u s s i s 报道【冽的方法，直接用哌啶、吡啶 或四甲氨基毗啶( d m a p ) 作催化剂，研究了这些催化剂对( e ) 一3 烷烯羧酸产 1 7 手性香料t 内酯类化合物的不对称合成研究 物的影响。反应式如下： 碱 r c h 2 c h o - c h 2 ( c o o h ) 2 。 二甲苯 式中i 为主产物( 】巳) 3 烷烯羧酸，i i 为副产物o , 1 3 不饱和羧酸。 实验过程中着重研究了己醛、庚醛，辛醛与丙二酸分别在毗啶、禾二甲氨 基吡啶( d m a p ) 、哌啶催化作用下的反应，实验结果见表2 1 。表中的收率为 减压蒸馏后产品的收率，产品中p y 不饱和羧酸( i ) 与o , i s 一不饱和羧酸0 i ) 的比 例根据1 h n m r 谱图中烯氢的峰面积计算。实验结果表明，对脂肪醛与丙二酸 的反应，哌啶作为催化剂收率最高，d m a p 其次，吡啶催化的反应收率最低。 对反应产物进行1 h n m r 分析，结果表明反应产物为p y - 不饱和羧酸( i ) 与o , i s 不饱和羧酸( i i ) 的混合物，p ，丫不饱和羧酸( i ) 为主要产物。根据文献报道【瑚， 得到的主要产物卢，丫- 不饱和羧酸为反式结构。回- 3 - 辛烯酸、( d 一3 - 壬烯酸、 一3 一 癸烯酸的1 h n m r 数据见表2 - 2 。 表2 - 1 己醛、庚醛、辛醛与丙二酸在不同碱催化下的反应结果 、 磅 脂肪醛、 哌啶毗啶dmap 收率( ) 7 05 5印 已醛 l a !1 3 13 11 5 1 收率( ) 7 05 76 2 庚醛 1 2 1 3 11 5 ，1 收率( ) 7 45 86 3 辛醛 i1 2 ，1 3 1 1 3 ，1 1 8 ：叩 北京工商大学硕士学位论文 表2 2 但郑- 辛烯酸、( e ) 3 一壬烯酸、0 ) - 3 一癸烯酸的1 h n m r 数据 产物 1 h n m r ( c d c l 3 ，6 ) 0 ) - 3 辛烯酸 警鬻 蛳2 觋3 肿p 0 ) - 3 壬烯酸 ：鬻器l 。州筋帆蛳2 哟n 卿3 朋( d 2 l i ) ， 0 ) 3 癸烯酸 ：誓譬器l 1 5 也m 8 吼l 9 8 0 n 锄3 唧，锄 表2 1 的实验结果表明，哌啶和d m a p 作催化剂时，p y 不饱和羧酸产物的 选择性更高，与a ，8 不饱和羧酸的比例通常大于1 2 1 ；而吡啶催化时，反应选 择性较差，p ，y - 不饱和羧酸( i ) 与a ，d 不饱和羧酸( ) 的比例下降至3 1 。图 2 - 1 为庚醛与丙二酸分别在哌啶( 图2 1 1 a ) 、吡啶( 图2 1 1 b ) 、d m a p ( 图 2 - 1 1 c ) 催化下反应产物( i 和n ) 的1 h n m r 图。1 h n m r 分析结果表明，反应产 物为i 与的混合物，但i 为主要产物。根据文献1 2 s 】报道，得到的主要产物 i 为反式结构。图中化学位移为5 5 4 的多重峰为p ，y 不饱和羧酸的2 个烯氢( h 1 和h 2 ) ，化学位移为5 8 3 的双峰以及7 0 8 的多重峰为副产物q b 不饱和羧酸的2 个烯氢( h 1 和h 2 ) 。以庚醛与丙二酸在哌啶催化下反应为例，根据( h 1 和i - 1 2 ) 和( h 1 和h 2 ) 峰的面积，计算可得到，产物( e ) 3 壬烯酸与副产物0 , 6 不饱和壬酸的比例为1 2 1 。 同理，根据这三幅图中烯氢峰的面积，计算可得到庚醛与丙二酸在哌啶催 化下反应，产物中i 与i i 比例为1 2 1 ；在吡啶催化下，i 与i i 比例为3 1 ；在 d m a p 催化下，i 与比例为1 5 1 。 h i 1 9 h 2 王丝重型竺堕堕鲞些金塑堕至型整鱼堕堕塞 、rw 材幽雠嘲 图2 - 1 - 1 a 庚醛与丙二酸在哌啶催化下反应产物的1 i - l n l 呱图 l b i i |i； 、! 广w 材圳f 图2 1 1 b 庚醛与丙二酸在毗啶催化下反应产物的1 加q m r 图 2 0 u l c 1 。jii 。