（工商管理专业论文）我国生物医药公司成长的实证分析.pdf

0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成长的实证分析摘要生物医药产业是当今世界上最富活力的先导性、战略性产业之，我国也高度重视生物医药产业的发展。在具有良好宏观背景下，如何把握机遇，做好企业自身建设工作，在激烈的市场竞争中获得生存和发展是所有生物医药企经营管理者所必须认真思考和分析的。我国生物医药企业的发展既面临着一些所有企业的共性问题，也面临着由于行业特殊性所形成的一些特殊问题。实践中，许多企业由于未能很好解决而造成企j 世陷入困境。本文以生物医药业务流程为主线，以在上海复旦悦达生物技术公司的实践为基础，以所了解的企业为对比，对影响生物医药企业成长的一些关键性因素进行了初步分析，提出我国生物医药企业目i j i 主要面临着技术风险、市场风险和经营风险，本文对上述风险的根源和对企业可能形成的危害进行了探讨，并从生物医药产业投资者和经营管理者的角度出发提出了风险防范对策。本文作者根据上述方案制定了一些具体方法并应用于实践，取得了一定成效。关键词：生物医药；公司成长；实证分析；经营管理0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公刊成长的实证分析a b s t r a c tb i o p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r yi so n eo f t h em o s ta c t i v ei n d u s t r i e si nt o d a y sw o r l dw i t hg r e a tp r e c e d e n c ea n ds t r a t e g y i nc h i n a ，t h eb i o - p h a r m a c e u t i c sa l s oa t t a c h e dm u c ha t t e n t i o no ft h eg o v e r n m e n t u n d e rs u c hg o o dm a c r o b a c k g r o u n d ，h o wt oa d m i n i s t e rt h i sk i n do fc o m p a n i e si no r d e rt os u r v i v ea n dd e v e l o pi nt h et o u g hm a r k e tc o m p e t i t i o nb e c o m e sas e r i o u sp r o b l e mt h a ts h o u l db ec o n s i d e r e db ya l lt h em a n a g e ro ft h eb i o - p h a r m a c e u t i c a lc o m p a n y n o w a d a y s ，c h i n a sb i o p h a r m a c e u t i c a lc o m p a n i e sa r ef a c i n gw i t hn o to n l yt h ec o m m o ni s s u e s ，w h i c hm a yo c c u ri na l lo ft h ec o r p o r a t i o n s ，b u ta l s oal o to fs p e c i a lq u e s t i o n sr e s u l t e db yt h es p e c i a li n d u s t r y i nt h i sr e p o r t ，w ea n a l y z e ds o m eo ft h ek e yf a c t o r sw h i c hm a yi n f l u e n c et h ed e v e l o p m e n to fb i o p h a r m a c e u t i c a la tt h eb a s eo fs h a n g h a if u d a n - y u d ab i o t e c hc o ，l t da n ds o m ec o n n e c t e dc o m p a n i e s w ec o n c l u d e dt h r e em a i nr i s k st h a ta r ef a c e db yc h i n a sb i o - p h a r m a c e u t i c a lc o m p a n y t h e ya r et e c h n i q u er i s k ，m a r k e tr i s km a dm a n a g e m e n tr i s k t h ef o u n d a t i o n a lr e a s o no ft h e s er i s k sa n dt h ep r o p e rh a r mm a yb er e s u l t e db yt h e ma r ed i s c u s s e di nt h er e p o r t ，a n ds o m em e a s u r e st op r e v e n tt h e s er i s k sa r er a i s e df r o mt h ei n v e s t o ra n dm a n a g e r s p o i n to fv i e w t h ea u t h o ro ft h er e p o r tc o n s t i t u t e ds o m ep r a c t i c a lm e t h o d so nt h eb a s i ；o fa b o v ea n a l y s i sa n dg e tf a v o r a b l ee f f e c t s i k e yw o r d s 】b i o p h a r m a c e u t i c a l ，c o m p a n yd e v e l o p m e n t ，d e m o n s t r a t i o na n a l y s i sm a n a g e m e n t30 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成长的实证分析1 研究背景1 1 行业背景1 9 5 3 年w a t s o n 和c r i c k 阐明d n a 双螺旋结构是生命科学领域中的具有划时代意义的重大发现。2 0 世纪7 0 年代初，限制性内切酶的发现和重组d n a 技术的诞生加速了生物技术创新的脚步，基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程、发酵工程代表了近2 0 年来全球生物技术的应用与发展。2 0 0 1 年2 月，h g p 和c e l e r a 公司分别将各自所测定的人类基因组工作框架图发表在n a t u r e 和s c i e n c e 上，这又是生命科学研究中的一个重要里程碑。生物技术成果6 0 集中应用于医药工业，用以开发特色新药或对传统医药进行改良，由此引起了医药工业的重大变革，生物医药产业就是把现代生物技术与各种形式的新药研究、开发、生产相结合，以及与各种疾病的诊断、防治相结合而形成的产、l k 。表1 1 现代生物医药行业的关键技术1 9 8 2 年重组胰岛索投放市场，成为生物技术药物产业发展的开始。据美国制药协会( p h r m a ) 统计，自1 9 8 2 年以来生物技术药物的研究和开发速度极快，此后1 6年中，有5 6 种生物技术药物进入市场，对人类防病治病发挥了越来越重要的作用。生物医药产业也由此成为当前与电子信息、新型材料、航天航空等并驾齐驱的0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成k 的实证分析热门产业，被认为是“当今世界一k 最富活力的先导性、战略性产业之一”。”3 我国也高度重视生物医药产业的发展，虽然起步较晚，但在国家“8 6 3 ”计划的支持下，近十几年取得了高速发展，产生了较大的社会和经济效益，生物医药产业已经初具规模。从1 9 8 9 年中国第一个生物工程药物b 一干扰素上市以来，已有乙肝疫苗、e p o 、人胰岛素、人生长素等二十余种生物工程药物成功开发，世界上销售额排名前1 0 位的生物工程药物和疫苗，中国已能生产8 种。目前还有近2 0 种生物工程药物处于临床研究阶段。1 9 9 6 年以后，我国生物医药的增长速度逐年加快，2 0 0 0 年生物医药的销售增长率达到2 1 6 ，这个增长速度大大高于医药行业约1 2 的增长速度。在今后的几年，随着人们生活水平的提高( 随之带来的是药品消费能力的提高) 、现有生物医药企业市场销售网络的完善，每年约l 一2 年新品种投入市场，预计生物制药业每年保持2 0 2 5 的年增长速度是完全可能的。于1 9 9 9 年召开的国家新药研究与丌发协调小组会议上提出的“生物医药工程产业行动纲要”中指出：大力培育生物医药工程产业，使之到2 0 0 5 年：i ：业总产值达到4 0 0 5 0 0 亿元，到2 0 1 5 年总总值达到11 0 0 1 3 0 0 亿，这说明中国的生物医药行业将进入一个快速发展的阶段，生物医药工业将成为医药产业中增长最快的部分。但是目前我国生物医药产业的发展还面临着许多困难，与国外先进水平相比有着较大差距，我国生物医药企业普遍存在规模偏小、经营状况不佳等问题。我国2 0 0多家生物医药公司中年销售额超过1 亿元的仅2 家，销售额过千万的也仅有1 0 多家，全国生产基因工程药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。“1 2 研究实例现实与理想之间的巨大反差、行业增长与企业实际效益的不同步困扰着我国生物医药产业的投资者和从业者：我国生物医药产业未来的前景如何? 现阶段的主要风险是什么? 生物医药企业又如何进行发展?以下从两个生物医药企业的成长实践出发，结合我国生物医药产业发展中所面临的共性问题，尝试对上述问题进行回答。1 2 1 企业a 发展过程及现状企业a 成立于2 0 0 0 年1 月，由国内某上市公司与某著名生物研究机构合作组建，注册资本金9 5 8 0 万元，其中现金部份7 0 0 0 万元，其余为处于国际先进水平的技术以无形资产形式出资。企业a 于成立时即将首个目标产品定为当时正处于已获i i 期临床批文的抗肿瘤一类新药( 当时已经知道国内同时进行该新药研究的还有6 家单位) ，并与国内某0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成长的实证分析高校签订技术转让合同，以3 0 8 0 万元价格，分期付款方式收购该项目。收购完成后，企业a 与该高校联合进行抗肿瘤一类新药的i 临床研究，据该高校预测，新药将于2年后即2 0 0 2 年获得新药证书，投入生产。企业a 于成立后在国家级开发园区购买土地6 5 亩，建立综合办公楼5 0 0 0 平方米和符合g m p 要求的生产厂房3 5 0 0 平方米。建设于2 0 0 1 年7 月峻工，固定资产投资( 含土地) 8 0 0 0 万元，其中银行贷款4 0 0 0 万元。企业a 于2 0 0 1 年出资1 0 0 0 万元与股东单位国内某著名生物研究机构成立子公司，对所拥有的国际先进水平技术进行开发。2 0 0 2 年6 月，生产厂房通过g m p 认证。但抗肿瘤新药的临床试验并不如预想顺利，直至2 0 0 3 年4 月获发新药证书，并于2 0 0 3 年7 月获发生产批文。企业a 组织结构如图1 1 所示：厂百i r 总经理生p “总ll 行政d el 营g 监l 财* e 监l l 研& 1 任li 质g 并辟j l # 息舞目ll 临女虹f 部il 工程目ll 行政$ ll 崩口lm 自都ll 镕自自l i 财务韶il 研兜十心 i 质鼯韶ll 镕8 目ii 巨 图1 1 企业a 组织结构如图由于部门设最多，人员多，企业营运费用高居不下表1 2 企业历年营运费用注：2 0 0 3 年其他管理费用大幅上升主要是由于营销费用及财务费用。为维持公司发展，企业a 继续向银行贷款，至2 0 0 4 年累计银行贷款9 0 0 0 万元。早在2 0 0 1 年，企业a 已经着手组建销售队伍，并聘请家国外调研公司对其目标产品抗肿瘤新药进行市场调查。该调研机构所提交的调查报告显示，其目标产品的价格定位约在1 8 0 2 0 0 元支之间，年销售量预计能达到3 0 万元左右。企业a 在制定营销方案时认为，尽管新药证书的获得要晚于预期，但还是走在竞争对手之前( 预计竞争对手最快也要1 年后获得新药证书) ，具有先发优势，同时考虑到偿还货款需要销售额的迅速增长，因此将价格定为3 5 6 元支，计划在第一60 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公词成长的实证分析个销售年度销售3 0 万支，销售额过亿元。实际销售情况远不及预期，至2 0 0 4 年7月，累计销售3 万支，销售额1 0 0 0 余力- 元。由于经营不佳，银行拒绝新贷和展期，且原有贷款陆续到期，再加之2 0 0 4 年上半年的宏观经济调控，企业资金链断裂，各项业务陷入停顿。企业a 于成立时认为，其具有国家一类抗肿瘤新药和与国内著名生物研究机构合作的良好概念，同时拥有一流的办公、生产设施，加之聘请了许多高学历的人才，企业上市应较为乐观并选择争取在香港创业板挂牌，但实际操作上遇到了相当大的困难，由于过于糟糕的财务状况，因此尽管与许多保荐人和承销商进行了接触和洽谈，但进展缓慢。同时，企业a 与股东单位国内某著名生物研究机构成立的子公司也面临困境。由于所开发的项目课题大、周期长，投入已消耗殆尽，后续研发工作无法继续。1 2 2 上海复旦悦达生物技术有限公司发展过程及现状上海复旦悦达生物技术有限公司( 以下简称“复旦悦达”) 是由复旦大学及江苏悦达投资股份有限公司于2 0 0 2 年9 月合资组建的高科技企业，公司注册资本5 0 0 0万元。其中江苏悦达投资股份有限公司以现金出资3 5 0 0 万元，复旦大学以乙肝治疗性疫苗相关专利作价出资1 5 0 0 万元。成立俟始，复旦悦达将企业定位于“针对传染性疾病的治疗、诊断和预防，丌发新的抗病毒和细菌感染药物，研制新型诊断技术和方法，向社会提供新技术和新产品”。复旦悦达于成立后租借9 0 0 平方米房屋，改造成研发实验室和行政办公室，并购置先进研究开发设备。上述投资合计8 0 0 万元。复旦悦达以乙肝治疗性疫苗为核心项目开展研发工作。2 0 0 3 年，完成了乙肝治疗性疫苗的i 期临床试验；2 0 0 4 年，完成了乙肝治疗性疫苗i i 期a 组临床试验。同时，复旦悦达展开诊断的、治疗等8 个项目的丌发工作，目前已有3 个项目进入申报临床试验准备阶段。公司开始运营后，经营管理层发现如果将企业定位局限于r d 会影响未来发展，不利于做大做强，因此着手进行产业化基地的筹备工作，并向国家发展和改革委员会申请建立治疗性疫苗工程研究中心和向上海市政府申请建立治疗性疫苗产业化基地。2 0 0 4 年，上海市政府批准“乙肝治疗性疫苗新药产业化”列入首批上海市科教兴市重大产业科技攻关项目，公司获得2 1 0 0 万元十年期无息贷款和9 0 0 万元补贴。获得政府资助后，公司征地2 0 亩，并计划在2 0 0 5 下半年( 乙肝治疗性疫苗进入i i i 期临床试验阶段后) 建造综合楼一幢，其中，行政办公3 0 0 平方米，研究开发1 4 0 0 平方米，生产厂房3 4 0 0 平方米。固定资产投资( 含土地) 4 0 0 0 万元。0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成k 的实证分析复旦悦达于2 0 0 3 年下半年开始开展技术服务，其目标市场为三级医院的科研工作，2 0 0 4 年预计实现服务收入1 0 0 万元。同时，复旦悦达于2 0 0 4 年初开始开展代理销售，代理范围包括分子生物学和细胞生物学试剂、科研仪器等，2 0 0 4 年预计实现销售收入5 0 0 万元。2 0 0 5 年以后，预计销售收入将不低于1 0 0 0 万元。公司目前的组织结构采用以项目组制为基础，见图1 2 ：董事台委i -i总经理l行政保障部l项目管理郇i财务部li销售部一核酸、蛋n 质规模化制蔷甲台l一药物肺选平台叫棱艘水平哈断平台- t虽自质水平诊断平台图1 2 复旦悦达组织结构图公司随业务开展需要逐步增加人员，并严格控制费用，见表1 3表l _ 3 企业运营费用公司已经开展的工作为今后的发展奠定了扎实的基础，截至2 0 0 4 年8 月底，公司自有资金2 0 0 0 万元，加上政府无息贷款和资助共持有现金5 0 0 0 万元。由于公司已经初步形成了自我造血功能，预计公司到建设期后仍将持有现金5 0 0 一1 0 0 0 万元，不需要银行贷款；产品上市前，将向银行贷款i 0 0 0 万元作为流动资金。乙肝治疗性疫苗预期于2 0 0 7 年被批准上市，市场前景乐观。同时，公司正在进行进入资本市场准备工作，已有多家中介机构准备参与，目前公司已经丌始制定管理层持股方案，并计划于2 0 0 8 年实现上市。0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成睦的实证分析2 分析对比两年企业的起步情况，可以看到有许多相似之处：股东单位中的资余方均为我国上市公司，且均为非制药企业；股东单位中的技术方均为我国著名研究机构或高校；起步时现金并不缺乏，现金资产和无形资产的比例均为7 ：3 ：目标产品均为国家类新药。从一定程度上，企业a 的条件要优于复旦悦达( 现金更为充足，项目更为成熟) ，但发展到今天，两个公司情况迥异。事实上，企业a 的情况并不是个案，类似情况在我国新成立生物技术公司中普遍存在，其中的经验教训非常值得认真总结。造成这种情况的原因很多，我们认为主要一方面是由于体制和机制不完善而造成我国生物医药产业固有的局限性，另一方面是由于经营管理不善，特别是没有建立根据生物医药产业的特点而形成的管理体系和方法。以下针对这两方面进行具体分析：2 1 我国生物医药产业中存在的局限性及对策2 1 1 由于体制、机制原因，我国生物医药的研发是以科研院校为主体，成果转化率低且成熟度普遍不够国外生物医药的研发是以企业为主体，企业r d 费用占销售额的比例基本保持在1 5 至2 0 之间，一些公司甚至高达4 0 。由于企业在r d 上的大规模投入是以获得收益为目标，因此新技术和新产品不断涌现，也带动了国外生物医药产业迅速从投入期进入回报期。9 9 年，据投资者商业日报的一项调查表明，尽管当时生物技术公司盈利家数比4 年前增加了近一倍，但仍只占总数的1 4 。而到了2 0 0 2年，根据美国安永会计师事务所( e r n s t y o u n g ) 统计，全球有走过3 0 0 种产品进入术期临床试验，比2 0 0 1 年增长了5 0 ；r d 费用投入达到2 2 0 亿美元，增长了3 4 ；全球4 3 6 2 个生物技术公司( 包含上市公司) 的利润总额上升了1 5 “1 。与国外情况不同，我国生物医药的研发是以科研院校为主体，表2 1 是我国主要生物技术药物和研究单位，可以清楚地反映这种状况。表2 1 我国主要生物技术药物和研究单位项目名称临床用途研究单位基因工程药物重组人甲状旁腺激素甲状旁腺军事医学科学院生物功能低下工程研究所90 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公r d 成k = 的实证分析抗金葡菌小分子多肽药物金葡菌感染新型组织纤溶酶原激活剂血栓新型重组葡激酶抗菌肽病毒趋化因子v m i p 重组肽重组人类胰高血粮素肽一1昆虫细胞产生人破骨细胞形成抑制因子基因工程鲑鱼降钙素剂新型速效胰岛素人重组白细胞介素一1 5人促血液血管细胞生成素端料酶反义核酸药物与阿霉素耦联的新型反义核酸重组人白细胞介索一l 受体拮抗肿瘤坏死因子拮抗剂重组人纤溶酶原k 5重组人新型双功能溶栓剂重组人干细胞因子重组钙调神经磷酸酶重组脱氧核糖核酸造血生长因子尿激酶原t n f d重组r p a重组人肝细胞生长因子血栓抗感染抗h i v代谢疾病骨缺损骨质疏松症糖尿病慢性炎症性疾病贫血肿瘤肿瘤哮喘和过敏性鼻炎自身免疫性疾病新生血管生物疾病血栓骨髓移植肿瘤祛痰血液疾病血栓肿瘤心、脑血栓肝硬化( 续上页)军事医学科学院生物工程研究所中科院上海生物f 程研究中心复旦大学河北以岭医药研究所暨南大学中科院上海生化所中科院上海生化所医科院医药生物技术研究所中科院上海生化所医科院基础医学研究所医科院血液学研究所军科院放射医学研究所中科院上海生化所北京北医联合生物工程公司预防医学科学院病毒学研究所北京大学北京大学军事医学科学院北京师范大学北京华大基因军事医学科学院军事医学科学院复旦大学等南京大学等广州空军总医院等0 2 2 0 2 5 2 8 5 邯醇我围生物医药公- d 成长的实证分析重组心钠素i l 一1 2i l 一1 0高血压肿瘤、a i d s炎症、自身免疫病抗体c d 4 0 c d 4 0 l 分子的激发和阻断肿瘤型抗体新型趋化因子m i p 一2y 及其单炎症克隆抗体b 淋巴细胞刺激因子及其人源免疫调节化抗体新生血管人源化抗体肿瘤功能性乙酰胆碱酯酶人源化抗老年性痴体呆基因药物重组腺病毒选择性杀伤e b 病毒肿瘤相关肿瘤e n d o s t a t i n 腺病毒肿瘤i l 一1 2 一腺病毒肿瘤、a i d s重组人凝血因子i x 一重组腺相血友病d关病毒2疫苗h g f 质粒p u d k h 一腺病毒p 5 3 一g m c s f 一腺病毒疫苗戊型肝炎病毒( h e v ) 基因工程新型h i v 基因工程治疗性疫苗致腹泻大肠杆菌基因工程疫苗肢体动脉闭塞病肿瘤防治金葡菌感染的新型小分子多肽疫苗染0 1 3 9 霍乱工程菌复合苗新型痢疾基因工程三价菌苗医科院基础所中科院病毒所( 续上页)中山大学生命科学院苏_ - l i 大学第二军医大学中科院上海生物工程研究中心中科院微生物所中国科技大学戊型肝炎定所h i v腹泻所一军大第二附属医院华西医科大学上海海军医院北京本元正阳生物军事医学科学院军事医学科学院中国药品生物制品检解放军军需大学军科院生物工程研究金葡菌感军事医学科学院霍乱痢疾军事医学科学院军科院生物工程研究0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公刊成k 的实证分析科研院校对新药研发的资金来源基本上依靠国家拨款，由于经费不足及研究条件限制，课题结题往往是以发表论文或申报专利为结点，离产业化还有较大的差距，因此成果转化率不高( 据报道，不超过0 5 ) 。一些项目得到诸如“8 6 3 ”、“9 7 3 ”、“2 1 l ”的资助得以继续深入研究，直到进入临床研究，这些项目一方面是幸运的，同时也是少数，不能根本改变我国生物医药在研项目整体成熟度偏低的现状。但是，随着近几年来科研院校实行“末位淘汰”绩效评估，引入社会资金或成果转化成为一项重要指标，造成许多成熟度不够或距离产业化遥遥无期的项目走向市场，其结果可想而知。还有另一个由于体制原因造成企业引入项目失败。研究院校评价项目“价值”往往是以获得国家经费多少、发表论文数量、参与人学术地位高低、所获奖励级别和数量来确定，这种评价体系仅体现项目的“技术价值”，而容易忽略“市场价值”。此外，片面地追求科技成果社会化导致了一些周期长、投资大、风险高的项目流向企业，损害了企业利益。0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成长的实证分析在a 企业案例中，a 企业与国内某著名生物研究机构的合作反映了这一问题。该生物研究机构向a 企业出资的并由a 企业子公司开发的技术的确具有很高的学术价值，并多次获得国家级、部市级奖励，也的确具有非常广阔的市场前景。但是，该课题的解决属于世界性难题，距离真正实现产业化、商品化还有相当长的过程。类似的生物技术还包括：干细胞工程干细胞工程是指由于干细胞技术的突破，使得人类有可能在体外培养某些干细胞，定向诱导分化为所需要的各种组织细胞以供临床治疗所需，或作为“种子”细胞用于组织工程。以此为目的的干细胞技术几乎涉及人体所有的重要组织和器官，也涉及人类面临的大多数医学难题，如心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等疾病的治疗，是国际上目前生物技术研究领域的热点。我国在胚胎干细胞研究领域还处于起步阶段，干细胞研究呈小型分散，大多数小组只掌握单项技术，且低水平重复现象严重，缺乏创新，没有能力攻克重大战略目标；其次对于细胞生物学基础理论研究不够，难以出现重大突破；由于干细胞的研究和应用是一门多学科交叉的边缘学科，关键技术与配套技术的结合，基地建设与临床应用的衔接还不完善，其产业化进程进展缓慢，我国也仅仅开展了以脐带血干细胞库为代表的干细胞保存业务，尚未延伸至胚胎干细胞等基因资源的研究。组织工程组织工程是近年来正在兴起的一门新学科，是指应用生命科学与工程学的原理与技术，在f 确认识哺乳动物的正常及病理两种状态下的组织结构与功能关系的基础上，研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴学科。组织工程的提出和建立只有十多年的时阳j ，虽然到现阶段，组织工程的研究领域已经涉及多种哺乳动物的几乎所有器官的不同组织，包括皮肤、骨骼肌肉系统、消化系统、泌尿系统、心脏血管系统、血液系统、神经系统、角膜和内分泌腺等，但由于所涉及到的研究领域包括细胞生物学、免疫学、材料科学等众多学科，许多问题尚未解决，如细胞的培养、细胞在三维空间载体材料上的健康成长、移植细胞的基因表达、用于组织工程的聚合物等。目前研制出的各种组织提单物如皮肤、软骨等都只能替代缺损组织的部分功能，而且维持时间短，离永久性功能替代物尚有一段距离。人源化抗体人源化抗体是从鼠源单抗到全人抗体的过渡形式。在鼠单抗的基础上，用人抗体恒定区置换鼠抗体的相应部位，形成人鼠嵌合抗体。人源化抗体的出现被誉为是继单克隆抗体之后，抗体研究领域的第二个里程碑，它使沉寂多年的治疗性抗体再次成为生物医药研究的热点。人源化抗体和人抗体的出现为治疗性抗体的广泛应用带来了新的希望，但人抗体是否可以解决鼠抗体临床应用中出现的所有问题，还有待大量临床0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成k = 的实证分析试验的检验。由于影响抗体免疫原性的因素很多，如抗原呈递方式、次级信号系统以及患者的个体差异性等等，而抗体的人源化只能解决一个方面的问题，其广泛应用将有赖于对机体免疫系统调节机制进行更加细致深入的研究。同样，抗体衍生物也会面临诸如免疫原性、毒副作用等自身固有的问题，所以距离商品化的周期依然较长。d n a 疫苗以遗传物质方式直接进入机体的d n a 疫苗与传统的灭活疫苗、减毒疫苗及用基因工程技术生产的亚单位纯化蛋白疫苗相比有很多优点，如：能诱导b 和t 细胞免疫应答；不存在减毒疫苗所潜在的转阳危险；容易进行大规模生产，成本相对较低，性质比较稳定；多个病原体的基因可以装在一个质粒中；接种途径多样化等。但是，它的最大局限在于d n a 疫苗可以与宿主基因组整合，可能破坏正常细胞的功能，诱发其他疾病。目前，国内外已做了大量的d n a 疫苗的动物试验，国外的人体临床试验也逐渐展开，迄今，已有至少4 种d n a 疫苗被批准进入i 期临床试验，分别是艾滋病病毒h i v 一1 、疟疾、流感和结核。但在国内尚无一例d n a 疫苗批准进入临床试验。由于d n a 疫苗的研发仍存在许多问题，如具体的作用机理、真核表达载体的启动子的合适性、免疫刺激或增强序列的选择、可否共表达细胞因子基因、d n a 的接种剂量、途径、程序及佐剂等，使得d n a 疫苗的临床应用仍有很长的路要走。由于涉及到d n a 疫苗的作用机理、载体的序列优化等基础技术的临床前期研究一一般在高等院校、科研机构进行，这种基础研究常常需要花费大量的人力和物力，以我国的s a r sd n a 疫苗为例，在北京基因组研究所和微生物所的大力支持下，动物所自主进行了s a r sd n a 疫苗的研发工作，虽然已经获得了目的基因，但距离药物i 晦床试验还相距甚远，且进一步研究的费用高昂。葛兰素史克用于h ! v d n a 疫苗的研发费用约1 3 0 0 万英镑( 合2 1 0 0 力美元) ，在中国尚无一家企业能够独立投入如此之多的经费进行研发，也只有通过政府部门的宏观调控和大量资金投入，才有可能开发出实用有效的d n a 疫苗。基因治疗基因治疗或基因疗法是从2 0 世纪8 0 年代发展起来的最具革命性的医疗技术。有别于目前多数其它诊疗技术手段，基因疗法是针对疾病的根源而不是表现的症状来治疗疾病的。基因治疗所采用的方式归纳起来可分为“e xvjv o ”与“i nv i v o ”两种。“e xv i v o ”是指从病人身上取出特定的病变细胞，施以基因工程技术改造。另一种“i nv i v o ”方式则是将治疗病人的基因经由遗传工程技术处理后，直接注射入病人身体内。人类首例基因治疗临床试验方案于1 9 9 0 年9 月1 4 日在美国被批准实施，此后基因治疗临床试验接连不断，截至1 9 9 8 年底，世界范围内已有3 7 3 个临床方案被实施，累计3 1 3 4 人接受了基因转移试验。有9 3 个方案( 8 6 4 个病人) 进入或即将进入i i 期临床试验，两个方案( 2 5 1 个病人) 进入m 期临床试验。在全部临床40 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公i 成长的实证分析试验方案中，所应用的基因多达l o 余个不同类别9 7 种基因。这些临床方案主要包括单基因遗传病、肿瘤以及感染性疾病、心血管疾病、风湿病等多种获得性多基因疾病，乃至骨髓移植免疫排斥的克服等。已有3 5 0 0 多名病人接受了实验性基因疗法，大部分实验处于第一或第二期阶段，测定安全性并给出剂量数据以便进入下一阶段验证其有效性。总的来说，基因疗法的安全性已得到确认，三年来针对许多种疾病的基因疗法已获准进入下一阶段。但基因疗法的转染效率、基因表达、生物活性、特别是临床效果均不尽如人意。现在看来，基因疗法的技术难度远比人们预期的要大，第一代转基因载体的不良表现对下一代载体提出了更高的要求。当前基因疗法的主要发展方向是：1 、转染的专一性和效率，2 、表达的专一| 生、持久性和强度，3 、免疫原性，4 、生产流程。在我国，基因治疗产业比美国落后了约4 年，正处于成长阶段，绝大部分还处于实验室研究阶段，仅有大约5 个项目通过审批进入特批临床试验或i 、i i 期临床试验。r n a 干扰十多年前植物学家研究转基因植物时发现的r n a 干扰现象，是近年来进行疾病研究和治疗的热点。利用s i r n a 可以将引起疾病的病原体靶基因或宿主致病基因极大程度上加以抑制，具有专一性和特异性。但是，r n a 干扰技术用于临床仍有很多问题需要解决。如：转运系统的选择，如何找到一种高效而低毒的用于人体的转运载体是摆在所有r n a i 应用面前的最大敌人。细胞中是否普遍存在r n a i 或进行r n a i的潜力呢? 细胞的凋亡机制是否也与r n a i 有关。病毒的蛋白质复制途径可能有多种，r n a i 是否能像人们期待的那么有效? 因此，s i r n a 与r n a i 技术真正能应用于临床还为时尚早，还需要科研工作者们进行深入广泛和细致持久的研究。体制和机制方面的改变不是朝一夕可以完成，也不是本文所要研究的内容。我们想要说明的是：一方面，在我国生物医药研究项目成熟度普遍不足、项目优劣珠目混杂的现状下，作为生物医药产业的投资者必须谨慎选择合作伙伴和投资项目，避免为一些项目所宣称的高技术、高回报所迷惑。本文作者在一次投融资洽谈会上遇到这种情况，该单位宣称从事r n a 干扰领域项目丌发，计划融资1 0 0 0 万元，但考察该单位实力，其仅能合成r n a 干扰研究中所涉及到的一种试剂，未来国内市场充其量不过数十万元。我们认为，对一些距离能够产业化没有一段时期的研究领域的进展可以保持高度关注，但对项目投资需要慎之又慎( 如果想借此冠以高科技则另当别沦) 。另一方面，客观来看，相对于化学制药这些领域，我国在生物医药方面与国际先进水平的差距较小。特别是8 0 年代以来，国家将生物工程技术列为重点突破领域，加大了基础研究的投资力度，取得了很大成绩，出现了一批好的项目。例如，复旦大学投入复旦悦达的乙肝治疗性疫苗技术则充分体现了“技术价值”和“市场价值”的结合。自8 0 年代，闻玉梅院士通过分析我国乙型肝炎患者的特点一大多为母婴传0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成长的实证分析播、导致婴儿对h b v 耐受，认为患者对乙肝表面抗原的耐受为我国乙型肝炎发生慢性化的主要机理，据此提出组建新抗原、改变耐受原的提呈方式、构建乙肝治疗性疫苗以消除机体对h b s a g 免疫耐受性达到治疗乙型肝炎的新途径。1 9 8 8 年获得了国家8 6 3 高科技计划的支持，由此开始了为期十年的建立鸭乙肝免疫耐受动物模型及消除免疫耐受对策的研究，终于在鸭动物模型中发现用抗原一抗体复合物作为治疗性疫苗有较好疗效。1 9 9 3 年创建了用乙肝疫苗及抗乙肝免疫球蛋白组成创新性的治疗性疫苗，申请并获得了国家发明专利。1 9 9 7 年该项目被列为国家8 6 3 计划生物领域重大项目之一，2 0 0 2 年该项目被列为国家8 6 3 计划重大专项。复旦大学同时与北京生物制品研究所共同进行了中试研究，保证了生产工艺成熟、稳定。同时，我国在十五规划提出“要进一步加强技术创新，集中力量，促进高新技术成果产业化。在重点发展生物工程药物的同时，积极采用先进适用的生物工程技术对化学制药、中药、生化制药进行技术改造，促进产业升级，发挥后发优势，实现跨跃式发展，通过努力使我国生物工程药物和生物工程技术在新一轮竞争中达到国际先进水平。”预计在未来五年内将开发l o 一1 5 种具有我国自主知识产权的生物工程药物，这些项目的进展才是生物医药产业投资者需要特别重视的。第三，我国生物医药产业研究的中坚力量是科研院校，因此，我国政府所倡导的以“产学研”结合带动高科技产业包括生物医药产业的发展绝不是一句空话，而是符合我国现实国情的必然选择，北大方正、联想集团等企业的发展即是成功的先例。但真正实现“产学研”结合必须是利益与风险共担。科技成果转化既具有高风险性，又具有高收益性，高风险与高收益同时并存。在我国现阶段企业对科研院校特别是科研人员缺乏有效约束( 即常说的“道德风险”) 的情况下，应鼓励科研院校与企业长期合作，采用科研人员额外技术持股、优先分配等方式，而尽量避免用现金购买方式，实现分层次、分阶段分解风险责任，实行谁投资多谁收益大，谁决策谁负责，谁掌握项目进展的主动权谁负责，谁影响了项目进展谁负责，谁承担风险大谁收益多”1 。2 1 2 由于体制、机制原因，我国生物医药生产企业新上马项目多为仿制品，项目重复建设现象严重，造成恶性竞争。目前，我国生物医药企业仍以国有和国有控股企业为主体。首先，在考核机制上，往往用当年的效益指针来考核企业的经营者，而上马创新性药物往往是投入大、周期长、风险大。如果因上马创新性药物而造成企业效益下滑，就会影响经营者的业绩和收入，万一失败的话，经营者还要承担相当大的责任，而待五六年，甚至七八年创新性药物产生收益时，当时的经营者可能早已不在原有的岗位上了难免形成“前人栽树、后人乘凉”的客观效应。因此，大部份的企业会选择投入少、产出快0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵酵我国生物医药公刊成k 的实证分析( 国外研制一种新药需要8 - 1 0 年时间，平均花费3 亿美元，而仿制一种新药只需几百万元人民币，5 年左右时间) 的仿制药来研发生产。“1 目前我国批准上市的基因工程产品中，除了n l b 干扰素( 用于病毒性肝炎治疗) 、重组人p 5 3 腺病毒注射液( 用于头颈部鳞癌治疗，2 0 0 4 年1 月2 0 日获得国家食品药品监督管理局生产批文) 拥有完全自主知识产权外，其余均为仿制品。仿制必然导致低水平重复，以致竟相压价或通过一些不正当的手段来增加销售量。由于低水平重复严重，企业的利润空间越来越小，许多企业甚至连j 下常的生产都难以维持，更不用谈形成规模经济参与国际竞争，自然也无法投入创新药物的rd ，这就导致企业越来越失去竞争力，最终导致陷入恶性循环，这是当今我国许多生物医药企业的共性问题。表2 2目前主要生物医药品种及生产单位( 不完全统计)品名生产单位类重组干扰素类集落刺激因子重组人红细胞生成素重组人生长激素白介素类疫苗类人血清白蛋白肿瘤坏死因子长春生物制品研究所、深圳科兴、上海生物制品研究所、北京三元基因、沈阳三生药业、新大洲药业、上海万兴生物、安徽安科、上海华新、深圳海王、复星实业、珠海丽珠等1 2家企业厦门特宝、杭州九源、北京双鹭、长春金赛、苏州中凯、上海三维、山东科兴、齐鲁制药、华北制药、上海海济、上海东听、上海华新、山东泉城、汉进制药、顺德南方、海南华康等1 9 家企业沈阳三生药业、南京华欣药业、山东科兴、成都地奥、山东阿华、北京四环生物等l l 家企业长春金赛、安徽安科、珠海恒通、医进生物、上海联合赛尔等8 家企业沈阳三生药业、长生药业、山东金泰、长春生物制品研究所、瑞德合通、北京四环、江苏金丝利、深圳科兴、上海华新、沈阳康利、北京双鹭等1 l 家企业北京生物制品研究所、深圳康泰、华北制药、大连高新、兰州生物制品研究所等1 4 家企业上海生物制品研究所、武汉生物制品研究所等1 8 家企业三九生化、复旦温州等8 家企业a 企业同样陷入了这一体制“怪圈”，之所以在已经了解到国内尚有6 家单位同时j 下在进行开发的情况下仍然选择上马浚抗肿瘤新药的原因不外乎认为其投入少、0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成民的实证分析周期短，还有一类新药的光环。但实际上该抗肿瘤新药从根本上说还是属于仿制药，其发明专利于1 9 9 2 年由同本科学家在美国、欧洲等地申请了专利保护并获得授权，但当时日本科学家没有在我国申请专利保护，由于没有专利门槛就导致国内许多研究院校纷纷从事该产品的开发，今后多家企业同时进行生产和销售已经形成定局。针对这一问题的对策主要有两个方面：一是企业经营管理者或投资决策者必须树立这样一个理念：“创新性的核心技术决定了生物医药企业未来的命运。”企业必须根据根据国内外市场、科技发展方向和生产发展的需求决定自己的产品结构，必须通过创新性的核心技术建立并形成技术、专利、市场的进入壁垒。盲目投资、重复建设的行为无异于自杀。二是建立科学的决策机制。生物医药产业有其不同于一般产业的特殊性，涉及领域广泛，往往存在技术专家不懂投资分析、不了解如何进行市场运作，而企业家又不懂技术。a 企业的投资决策是由董事会决定，在其董事会7 名成员中，5 名为资金方代表，2 名为技术方代表，其对项目开展的讨论往往或者带有技术方人员很强的主观色彩，或者由于信息不对称而使资金方认为技术方是出于已方利益考虑，由于机制不健全，起初资金方对技术方盲目相信，最后转变为一概不信，导致股东双方矛盾。而复旦悦达采用专家委员会咨询制和董事会决策制以建立科学、有效的项目论证机制和决策机制。专家委员会的构成如图2 1 ：图2 1 复旦悦达专家委员会构成图以下是复旦悦达专家委员会的设立宗旨、任务和权力描述：专家委员会设立宗旨：依照国家有关法律法规，根据国家发展生物技术产业的方针和政策，履行咨询、建议、论证、协调、监督的职能，为企业服务，引导企业走向规范化管理，提高市场竞争力，促进上海复旦悦达生物技术有限公司发展。专家委员会任务：对上海复旦悦达生物技术有限公司董事会负责；为公司发展提供政策咨询和项日咨询；参与公司战略规划的制定；对公司拟开展项目进行论证和可行性分析：0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公司成瞄拘实证分析参与项目标准、节点的制定；监督项目开展情况，对不适合国家产业政策和开展情况不利的项目提出中止的建议；协调公司与政府有关职能部门、行业主管部门及其他社会组织之间关系；组织和参与公司行业内交流和产品推介活动。专家委员会委员的权力：委员会负责人或其他委员会职务的选举权、被选举权；委员会的表决权；公司独立董事的被选举权；列席参加公司董事会；对委员会和公司经营管理者工作的批评建议和监督权；退会自由。实践下来，专家委员会不仅对公司科学有效决策发挥了重要作用，还在其他方面对公司发展有着非常大的帮助，主要包括：专家从各自领域出发提出了许多中肯建议，弥补了经营管理层视野的局限；来自不同领域的专家汇聚一起，思想碰撞，产生了很多富有创新意义的观点；专家委员会立场较为客观，其意见能较容易为资金方和技术方接受，避免股东之间由于相互不理解而产生矛盾；公司在成立很短的时间内迅速扩大影响，为业界和政府部门所知。2 1 3 我国生物技术产业的资本运作市场机制不完善，产业发展资金不足。上世纪9 0 年代以来，全球生物药品销售额以年均3 0 的速度增长，这个速度大大高于全医药行业年均不到1 0 的增长速度，2 0 0 3 年生物技术药品销售额达到2 0 0亿美元，在全球药品市场中已经占到9 ，且由于其能弥补化学药品的根本缺陷，具有成本低、安全可靠、研发成功率相对较高的优点，使之有着极强的生命力和成长性，预计2 0 0 6 年生物技术药品销售额可达到4 0 0 4 5 0 亿美元。生物医药产业具有的潜在巨大回报使它一直受到资本市场的青睐。1 9 9 7 年，生物技术公司在美国资本市场总共筹集了5 2 亿美元，1 9 9 8 年为5 3 亿美元，1 9 9 9 年为6 6 亿美元，2 0 0 0 年则达到了创纪录的3 3 0 亿美元。从2 0 0 0 年后期开始，在美国和全世界，整个资本市场开始急剧萎缩，2 0 0 1 年，生物技术公司在美国资本市场仅筹集了1 0 0 亿美元，2 0 0 2 年的情况有所好转，为1 6 3 亿美元。尽管近年世界股市不振对生物技术公司的融资造成了影响，但不可否认的是，生物医药仍然是投资家看好的板块，同时，生物技术公司也因此得到了巨大的发展，据调查，5 0 的上市生物技术公司拥有的现金可以维持3 年以0 2 2 0 2 5 2 8 5 邵醇我国生物医药公- d 成长的实t ：分析上”。国内生物医药产业已经形成了多元化的融资渠道，政府也给予了大力扶持，许多国家的政府都将2 1 世纪国家经济的发展希望寄托在生物技术上，如新加坡政府将计划在5 年内投入1 7 亿美元用于行业的建设；又如在美国，国家卫生研究所( n 1 h )用于生物技术基础研究预算在今后5 年内要翻一番，达2 3 0 亿美元：在欧洲，许多国家如法国、爱尔兰、芬兰和丹麦都调拨专款以扶持生物医药产业。相形之下，我国生物医药产业却由于严重资金不足的问题阻碍了产业发展，其主要原因是：一是由于政策不合理以及投资决策不科学，导致了资源的严重分散和浪费，企业往往在进行硬件建设后就面临着资金短缺，无法进行包括新药研发在内的进一步发展( 其中政策不合理之处的典型例子是我国现行药品管理法规中对委托生产的规定是仅允许在均通过g m p 认证的药品生产企业之