（化学工艺专业论文）抗真菌药物噻康唑的合成新工艺研究.pdf

摘要 摘要 噻康唑是由美国辉瑞公司研发并成功推向市场的第一代咪唑类抗真菌新药， 临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。经大量临床证明，噻康唑具有抗 菌谱广、抗菌性强、安全性好等特点，且顺应了国内外市场对抗真菌药物的增长 需求，仅在美国，抗真菌药物的年市场额就超过2 0 亿美元，并以每年超过1 5 速 度递增，其市场潜力非常巨大。 针对噻康唑传统生产方法中存在的工艺步骤多、催化剂毒性强、环境污染大 等问题，创新性地应用离子液体、微波合成、微生物催化等绿色、高效的先进合 成技术，对噻康唑的合成工艺进行研究开发，成功合成出中间产物( s ) 2 氯1 - ( 2 。，4 二氯苯基) 乙醇、2 氯3 氯甲基噻吩与目标产物噻康唑。在合成过程中， 对中间产物和目标产物的反应条件进行了优化设计，并在实验的基础上对当前在 有机合成中广泛使用的相转移催化剂的原理和应用进行了初步的探讨，利用红 外、气相色谱、气质联用、薄层色谱等技术对合成的产物进行鉴定和分析。 在中间产物( s ) 2 氯1 ( 2 ，4 二氯苯基) 乙醇的合成过程中，主要研究以 面包酵母为生物催化剂，将2 ，2 ，4 三氯苯乙酮选择性还原为( s ) 2 氯1 ( 2 ，4 一 二氯苯基) 乙醇。分别考察了反应时间、底物浓度、反应温度、p n 值等因素对产 率和对映选择性的影响，通过对反应条件的考察，确定2 ，2 ，4 三氯苯乙酮选择性 还原反应最佳条件为：共底物甲醇，底物浓度0 0 0 5 m o l l ，酵母浓度1 2 0 9 l ，反 应温度3 0 ，反应时间4 8 h ，p h6 8 。在此条件下，产物产率为6 8 2 ，e e 为9 7 1 ， 具有成本低、操作简单、反应时间短、光学产率高等优点。 在中间产物2 氯3 氯甲基噻吩的合成过程中，以2 氯噻吩、多聚甲醛为原料， 以离子液体【c 2 m i m b r 、 c 3 m i m b r 、【c 4 m i m b r 、【c s m i m b r 、【c 6 m i m b r 、 【c 7 m i m b r 、【c s m i m b r 、【c 1 2 m i r n b r 、 b m i m p f 6 、 b m i m b f 4 、 b m i m c 4 f 9 s 0 3 和 【b m i m c 1 为催化剂进行氯甲基化反应，合成出产物2 氯3 氯甲基噻吩。研究表明， 离子液体可以促进2 氯噻吩的氯甲基化反应，具有相转移催化剂的效果，并且以 【c 4 m i m b r 和 c s m i m b r 的催化效果为佳。通过对反应条件的考察，确定2 - 氯噻吩 氯甲基化反应最佳条件为：催化剂【c s m i m b r ，离子液体用量5 ，温度4 0 ，反 应时间8 h ，产物收率可达9 2 1 。用离子液体催化2 一氯噻吩氯甲基化反应，具有催 化剂用量少、产品收率较高、产物易分离的特点。 广东工业大学硕士学位论文 在目标产物噻康唑的合成过程中，以离子液体为相转移催化剂，在微波辐射 的溶剂环境下，不经分离纯化，连续完成2 氯1 ( 2 ，4 二氯苯基) 7 - - , 醇的n 和o 烷 基化2 步反应，合成抗真菌药物噻康唑，化合物经数字熔点仪测定熔点，红外光 谱和氢谱表征，确证为目标产物，收率7 1 8 。该方法具有操作简便、反应时间 短、产率高、反应体系对环境友好、催化剂可重复回收使用等优点。 通过上述研究表明，经过优化后的合成路线不仅反应条件温和，操作简便， 而且在总产率上也得到了较大提高，为噻康唑的工业化生产提供了一条新的思 路，其合成工艺不仅具有一定的工业生产应用价值，研究结果还具有良好的经济 效益与环境效益。 关键词：抗真菌药物；噻康唑；离子液体9 手性醇；氯甲基化 a b s t r a c t a b s t r a c t t i o e o n a z o l e ，an e wi m i d a z o l ea n t i f u n g a la g e n t ，w a sr e s e a r c h e db yp f i z e rc o i ti s m a i n l yu s e df o rt r e a t i n gt h ea c u t eo rc h r o n i cd e e pf u n g a li n f e c t i o no nc l i n i c b e c a u s ei t h a st h ec h a r a c t e r i s t i c so fb r o a ds p e c t r u ma n t i f u n g a l , s a r o n ga n t i f u n g a le f f i c i e n c ya n d s e c u r i t y , t h i sp r o d u c tw i l la c c u p yt h eg r e a tc i v i lm a r k e tw i t ht h e d a m a n do f a n t i f u n g a la g e n ti n c r e a s i n gr a p i d l y i tw i l lb ew o r t ho fo p t i m i z i n gt h ep r o c e s sf o r s y n t h e s i so ft i o e o n a z o l e s ot h a ti tm o r es u i t l a r g e s c a l ep r o d u c t i o na n di m p r o v e e c o n o m i cb e n e f i t t oe s t a b h s ha l le f f e c t i v ea n de n v i r o n m e m a l - f r i e n d l yt e c h n o l o g y , w eu s e di o n i c l i q u i da n dm o d e mt e c h n o l o g i e ss u c ha sm i c r o w a v ee x t r a c t i o na n db i o t r a n s f o r m a t i o n f o rt h es y n t h e s i so ft i o e o n a z o l e i n t e r m e d i a t e s ( s ) - 2 一c h l o r o - 1 - ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y 1 ) e t h a n o l , 2 - c h l o r o - 3 一c h l o r o m e t h y l - t h i o p h e n ea n dt h et a r g e tp r o d u c tt i o e o n a z o l ew e r e t r i u m p h a n t l ys y n t h e s i z e d i r , g c ，t l ca n dg c - m sw e r eu s e df o rt h ei d e n t i f i c a t i o no f i r l t e r m e d i a t e sa n dt i o e o n a z o l e t h ea s y m m e t r i cr e d u c t i o no f2 , 2 ，4 - t r i c h l o r o a c e t o p h e n o n e t o ( s ) - 2 一c h l o r o - l - ( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y1 ) e t h a n o lc a t a l y z e db yb a k e r sy e a s t ( s a c c h a r o m y c e sc e r e v i s i a e ) w a sp e r f o r m e di na l la q u e o u ss y s t e mt oi m p r o v et h ep r o d u c t i v i t ya n do p t i c a lp u r i t yo f ( s ) - 2 - c h l o r o - l 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y1 ) e t h a n 0 1 t h ei n f l u e n c e so fr e a c t i o np a r a m e t e r s s u c ha sc o - s u b s t r a t ea n dc o n c e n t r a t i o n , s u b s t r a t ea n dc e l lc o n c e n t r a t i o n , r e a c t i o nt i m e ， t e m p e r a t u r ea n dp hw e r es t u d i e d u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n so f3 0 0 c ，p h6 8 ， r e a c t i o nt i m eo f4 8 h , m e t h a n o la sc o s u b s t r a t e ，s u b s t r a t ec o n c e n t r a t i o no f0 0 0 5m o i l a n db a k e r sy e a s tc o n c e n t r a t i o no f12 0g l ，t h ef i n a ly i e l do f ( s ) 一2 - c h l o r o - 1 - ( 2 ，4 - d i e m o r o p h e n y1 ) e t h a n o la n d t h ee e ( s ) v a l u er e a c h e d6 8 2 a n d9 7 1 ，r e s p e c t i v e l y w i t h t h eu s eo fb a k e r s y e a s ta sb i o c a t a l y s t ，t h eg r e a tp o t e n t i a lo fa s y m m e t r i cw h o l ec e l l b i o t r a n s f o r m a t i o n si na q u e o u ss y s t e mw a sd e m o n s t r a t e di ns i m p l eb a t c hp r o c e s s e s t h ec h l o r o m e t h y l a t i o no f 2 - c h l o r o - t h i o p h e n ea n dp a r a f o r m a l d e h y d et o2 - c h l o r o 3 - c h l o r o m e t h y l t h i o p h e n e i nt h ec a t a l y s i so fd i f f e r e n ti o n i cl i q u i d s ，【c 2 m i m b r ， 【c s m i m b r ， c 4 m i m b r ，【c s m i m b r , 【c 6 m i m b r , 【c 7 m i m b r ，【c s m i m b r , 【c 1 2 r n i m b r ， b m i m p f 6 ，【b m i m b f 4 ， b m i m c 4 f 9 s 0 3a n d b m i m c 1w a ss t u d i e d t h er e s u l ts h o w e dt h a ta sap h a s et r a n s f e rc a t a l y s ti o n i c l i q u i dc o u l dp r o m o t et h e c h l o r o m e t h y l a t i o no f 2 - c h l o r o - t h i o p h e n e 【c 4 m i m b ra n d c s m i m b rh a db e s tc a t a l y t i c a c t i v i t i e s t h ei n f l u e n c ef a c t o r s ，s u c ha st h ed o s a g eo fc a t a l y s t ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ， i n 广东工业大学硕士学位论文 r e a c t i o nt i m ea n dt h ea m o u n to fp a r a f o r m a l d e h y d ew e r ed i s c u s s e d u n d e rt h eb e s t c o n d i t i o m ，t h ed o s a g eo fc a t a l y s t 【c s m i m b rw a s5 ，4 0 0 c ，8 h , g o o dy i e l dw a sg o ti n 9 2 1 t h ec h l o r o m e t h y l a t i o no f2 - c h l o r o - t h i o p h e n ep r o m o t e db yi o n i cl i q u i d si sw i t h t h ec h a r a c t e r i s t i co ff e wc a t a l y s t ，h i g hy i e l da n de a s yp r o d u c t ss e p a r a t i o n u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o na n dp h a s et r a n s f e re a t a l y s i so fi o n i cl i q u i d ，t a n d e m r e a c t i o n so fn - a n do - a l k y l a t i o no f1 一( 2 ，4 - d i c h l o r o p h e n y l ) - 2 - c h l o r o c t h a n o lw e r e p e r f o r m e d t oa f f o r dt i o c o n a z o l ew i t hy i e l d so f71 8 t h e i rs t r u c t u r e sw e r e c h a r a c t e r i z e db ym e l t i n gp o i n td e t e r m i n a t i o n , i ra n dm s t h i sp r o p o s e dm e t h o dc o u l d b e e a s i l y c a r r i e do u tw i t hs h o r tr e a c t i o nd u r a t i o na n dh i g h y i e l d a n dw a s e n v i r o n m e n t a l l yf i i e n d l y t h ec a t a l y s tc o u l db er e u s a b l e t h er e s e a r c hs u g g e s t e dt h a tt h en e ws y n t h e s i sp r o c e s so ft i o c o n a z o l ec a nb e r e a l i z e dw i t hm o r es i m p l eo p e r a t i o na n dt h eb e t t e ry i e l dc a nb eg a i n e d , w h i c ho f f e r e da n e wt e c h n i q u ef o rl a r g es c a l ep r o d u c t i o n k e y w o r d s ：a n t i f u n g a la g e n t ；t i o c o n a z o l e ；i o n i cl i q u i d ；c h i r a l a l c o h o l ； c h l o r o m e t h y l a t i o n v i 广东工业大学硕士学位论文 独创性说明 秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本人声明所呈交的论文是我个人在 导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以 标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，不包 含本人或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明，并表示了谢意。 本学位论文成果是本人在广东工业大学读书期间在导师的指导下取得的，论 文成果归广东工业大学所有。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任，特此声明。 指导教师签字： 论文作者签字：张奎砼 2 0 0 9 年五月 第一章绪论 第一章绪论弟一早珀了匕 1 1抗真菌药物的市场前景 生长在我们周围的大多数真菌都是无害的。常见的病原真菌主要是导致手足头癣等 浅部真菌病的真菌，这些真菌病虽然顽固但不致命。但是近年来，随着免疫抑制剂，肾 上腺皮质激素，广谱抗生素等应用的增多，以及肿瘤化疗、器官移植和艾滋病( a i d s ) 的出现，人的机体对真菌的抵抗力不断降低，极易被本来不显病原性的条件致病真菌侵 入造成深部真菌病，且这种病往往是致命的。深部真菌感染已成为癌症及免疫缺陷性疾 病患者死亡的主要原因之一n 2 1 。据国内一项调查表明：真菌感染率从1 9 7 8 - - - , 1 9 8 2 年的 2 2 ，1 9 8 3 , - - - , 1 9 8 7 年的3 2 上升至1 9 8 8 , - - , 1 9 9 2 年的5 1 。1 9 8 8 - - - 1 9 8 9 年念珠菌菌血症发 生率较1 9 7 6 - - - 1 9 7 9 年增加2 0 倍，血癌病人真菌感染率达2 0 4 0 ，死亡率大于7 0 。因 此临床上迫切需要高效、低毒、选择性高的新型抗深部真菌感染药物。 由于真菌病发病率在世界范围内逐年增加，其治疗药物的销售额每年以超过1 5 速 度递增，目前仅在美国抗真菌药物的年市场额就超过2 0 亿美元。根据全国16 大重点城市 样本医院的统计数据显示，2 0 0 5 年进入医院统计的抗真菌药共有1 2 种，仅前3 个品种就 占了九成多的市场，只剩不足3 的市场供其余产品分食。现有药物的疗效不理想、耐 药菌株的不断出现以及此类药物巨大的市场空间，使得抗真菌药物的研究和开发日益受 到人们的重视。 临床上使用的抗真菌药物按结构不同可分为：抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物、其 他抗真菌药物1 。唑类抗真菌药物因其对浅表和深部真菌均有很好的活性，而且毒性低、 可口服、耐受性良好、而被广泛地应用于临床，在真菌感染的防治中发挥了十分重要的 作用，也成为目前抗真菌药物研究和开发的热点。 1 2唑类抗真菌药的发展简史 抗真菌药物经过长期缓慢发展阶段后，到了6 0 年代有了快速的发展，上市药物显著 增加。迄今约有8 0 多种抗真菌药物应用于临床，这些药物的抗菌范围、作用机制各有特 点心1 。其中以唑类药物发展最为迅速，7 0 年代初上市的克霉唑是抗真菌治疗发展史上的 一个里程碑，之后不断涌现出许多效果更佳的唑类药物，其中三氮唑药物是目前最有前 途的全身性抗真菌药。由于其抗菌作用强、抗菌谱广、毒性小、越来越受到人们的重视。 早在1 9 4 4 年就证实了苯并咪唑能抑制真菌生长，但这在当时并未引起人们的注意：1 9 6 7 广东工业大学硕士学位论文 年，g o d e l 臣o i 等人在研究1 四氢萘基咪唑羧酸乙酯的催眠作用时，发现并没有催眠作用， 却具有显著的抗真菌作用。此后唑类化合物成为抗真菌药物非常活跃的研究领域，开发 出了许多不同类型的咪唑类和三唑类抗真菌药物哺1 。 1 2 1 咪唑类衍生物 1 9 4 4 年报道了唑类化合物的抗真菌作用，1 9 5 6 年上市了第一个唑类抗真菌药物，7 0 年代初期发现克霉唑( d o t r i m a z o l e ) 和咪康唑( m i c o n a z o l e ) 都有广谱的抗真菌作用，对深 部和浅表真菌均有抗菌活性旧。咪康唑为广谱抗真菌药，对皮癣菌、念珠菌、酵母菌、 曲霉菌和隐球菌等都具有抑制作用。本品局部应用效果良好，但口服血浓度低，吸收差， 易排出，故无效。由于这两个药物的化学结构均带有咪唑基，类似化合物成为研究开发 最集中的领域。先后上市的有益康唑( e c o n a z o l e ) 、异康唑( k s o c o n a z o l e ) 、噻康唑( t i o c o n a z o l e ) 、硫康唑( s u l c o n a z o l e ) 、芬替康唑( f e n t i c o n a z o l e ) 、特康唑( t e r c o n a z o l e ) 、氯康唑 ( e r o c o n a z o l e ) 、酮康唑( k e t o c o n a z o l e ) 、奈康唑( n e t i c o n a z o l e ) 和拉诺康唑( 1 a n o c o n a z o l e ) 等。 8 0 年代后期上市的酮康唑，临床口服可以治疗多种深部和浅表真菌的感染，毒性也较过 去发现的药物为低，被视为抗真菌药物的一大进展口，引。酮康唑可用于治疗念珠菌病、隐 球菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病等，对免疫功能低下的患者，还有预防 的作用。但难以透过血脑屏障，对脑深部感染治疗不佳，而且有重大肝脏毒性，对中枢 神经系统和内分泌系统有较大影响，部分还有抗雄激素等副作用。 1 2 2 三唑类衍生物 9 0 年代氟康唑和伊曲康唑的问世，由于其良好的疗效和低毒性引起了广泛的重视， 它们在治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得较好的疗效。由于氟康 唑和伊曲康唑均含有三唑结构，因此9 0 年代研究重点由咪唑类转向三唑类化合物。伏立 康唑是近期上市的一种新的第二代三唑类抗真菌药，为氟康唑衍生物，是一种广谱抗真 菌，安全性好，能口服和注射的药物睫川，具有良好的生物利用度，适于胃肠道功能正 常的病人。伏立康唑抗新生隐球菌的活性比氟康唑高1 6 倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑 高2 倍。伏立康唑对许多曲霉菌有抗菌活性，包括两性霉素b ，对曲霉菌的作用具有剂量 依赖性n 。这一代药物与酮康唑相比能透过脑脊液，这是其显著的优点，而且肝毒性和 副作用明显低于酮康唑，大大改善了以往咪唑类药物的不足。鉴于三唑类化合物在临床 深部真菌感染治疗中表现出的优越性，已成为抗真菌药物研究中的热点n 。 。 2 第一章绪论 1 3噻康唑的介绍 1 3 1 噻康唑的性质 化学名：1 - 2 一【( 2 氯一3 一噻吩甲氧基) 】- 2 一( 2 ，4 _ 二氯苯基) 】乙基咪唑 商品名：噻康唑 别名：妥善 英文名称：1 - 【2 - ( 2 c h l o r o - 3 - t h i e n y o m e t h o x y 一2 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l ) e t h y l 1h - i m i d a z o l e ，t i o c o n a z o l e c a s 登记号：6 5 8 9 9 7 3 2 分子式：c 1 6 h b c h n 2 0 s 结构式： c i s 物理和化学性质： 外观本品为白色或类白色结晶粉末 分子量3 8 7 7 1 熔点1 2 6 1 2 8 溶解性可溶于甲醇，微溶于水 保存方式避光保存 1 3 2 噻康唑的合成工艺 路线i ： 3 尽n 旷u 噻康唑 广东工业大学硕士学位论文 l a 3 c i拶c h 2 c 酽邺 ，c h 2 c i 之叉。 唾屎噬 路线i ：g e o f f r e ye g y m e r 在美国专利4 0 6 2 9 6 6 中采用中间体1 ( 2 ，4 二氯苯基2 一( 1 一 咪唑基) 乙醇和2 氯3 氯甲基噻吩来合成产物，总的路线短，但产物的产率只有3 1 ， 且中间体1 2 ，4 二氯苯基2 ( 1 咪唑基) 乙醇在此文献中的合成未作说明和报道n 5 1 。 路线i i ：浙江大学的王明慧等人对噻康唑的合成工艺进行研究，他的合成路线是： ( 1 ) f f i e d e l - c r a r s 反应，用酰氯或酸酐先生成苯乙酮类化合物，再用卤代反应生成2 氯代 苯乙酮；( 2 ) 将2 氯代苯乙酮还原成相应的2 氯代1 苯乙醇；( 3 ) 咪唑与卤代烃( 2 氯代1 苯乙醇) 在碱性条件下进行n 烷基化反应生成咪唑取代的醇：( 4 ) 咪唑取代的醇与2 氯3 甲基噻吩在碱性条件下进行o 烷基化反应生成醚，最后与无机酸成盐即得产物。该路线 的优点是各步反应的机理比较明确，反应易于控制n 6 17 1 ，总收率为5 2 。 1 3 3 噻康唑的抗菌谱与适应症 噻康唑属咪唑类广谱抗真菌药。本品对表皮癣菌、白色念珠菌、酵母菌等均有抗菌 活性；对毛发癣菌病、花斑糠疹和皮肤念珠菌病等病原菌，具有与咪康唑、克霉唑同等 或更强的作用；对白色念珠茵的抗菌活性强，作用表现迅速；在体内，对实验性毛癣菌 属感染及阴道念珠茵感染，作用起效快，治疗真菌的转阴率与克霉唑相同n 剖；对革兰阳 性菌、革兰阴性菌、阴道嗜血杆菌、阴道毛滴虫及沙眼衣原体也有抑制作用，所以可用 于阴道真菌感染和毛滴虫病；治疗发癣菌、念珠菌等引起的手、足、股部及体部的癣病 和指间糜烂症；治疗婴儿真菌性红斑、皮肤念珠菌病、花斑癣等。 1 3 4 噻康唑的抗真菌作用机制 噻康唑的作用机制与咪唑类药物相似，其主要方式是抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的 合成，麦角甾醇是真菌细胞膜基本组成成分，它的缺乏将导致膜结构和功能消失，最终 导致真菌死亡n 9 2 。麦角甾醇是由2 ，4 甲叉双氢羊毛甾醇c 1 4 位脱甲基而成，该反应依 4 第一章绪论 赖细胞色素p 4 5 0 的激活，氮原子与细胞色素p 4 5 0 的铁原子相配合，抑制了细胞色素 p 4 5 0 的激活和相应辅酶的功能，使麦角甾醇合成受阻，羊毛甾醇前体积聚，膜化学性 质改变，连接酶功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，从而达到抑制和杀灭真菌的作 用池1 。 h 0 h 0 h o n 够一掣l 啪d 3 p 一矗一n 3 、h c 1 3 5 药物作用 目前市场上出售和临床应用的咪唑类抗真菌药物主要有咪康唑、益康唑和噻康唑。 咪康唑( m i o c n a z o l e ) 是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。在4 微 克毫升以下的浓度可抑制大部分临床分离的真菌，其中新型隐球菌，念珠菌和粗孢子菌 对本品均敏感，皮炎芽生菌和组织胞浆菌对本品高度敏感，但曲霉菌较差。昧康唑对金 葡菌、链球菌、革兰阳性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。用于皮肤真菌感染，如手、足、 体、股癣。硝酸咪康唑栓治疗念珠菌引起的阴道感染和革兰式阳性细菌引起的重复感染。 益康唑( e o c n a z o l e ) ，别名：氯苯咪唑，双氯甲苯咪唑。本品与咪康唑有相似的抗真菌活 性，主要局部应用治疗皮肤和粘膜真菌感染，如体癣、股癣、手足癣、花斑癣及念珠菌 阴道炎等。噻康唑( t i o c o n a z o l e ) ，对表皮癣菌，白色念珠菌等均有抗菌活性，对某些革 兰阳性菌亦有抗菌活性。适用于治疗手足部、股部及体部的癣菌病、念珠菌病及阴道滴 虫感染。 研究表明他”：在体外实验中，噻康唑对临床分离的酵母茵的抑制能力强于氟康唑( 噻 康唑的m i c 5 0 , b 于0 5 n l l ，氟康唑的s a c 5 0 为8 r d m l ) ：对大多数霉菌，包括交链孢属和 5 广东工业大学硕士学位论文 枝项孢属也显示出治疗潜能。在低浓度下可在不到3 i i l i i l 内杀灭白念珠菌，也可快速杀灭 大肠杆菌。o z e a n 等对8 7 例耳真菌病( 4 4 8 为黑曲霉) 患者用4 硼酸溶液，噻康唑软膏或 经常清理外耳道等方法治疗，用噻康唑软膏治疗最有效。 1 4 相转移催化概述 1 4 1 相转移催化( p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ) 简介 相转移催化反应( p h a s e t r a n s f e rc a t a l y s i s ，简称p t c ) 是2 0 世纪7 0 年代发展起来的有机 合成新方法。相转移催化是指：一种催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶 剂( 液一液两相体系或固一液两相体系) 中的物质发生反应。相转移催化反应具有反应速 度快、反应条件温和、操作简便、副反应少、产率高、选择性好、不需要价格昂贵的无 水溶剂或非质子溶剂等特点呦1 ，因而在有机合成中应用非常广泛。 1 4 2 相转移催化原理 在相转移催化反应中，催化剂在这个过程中没有损耗，只是穿梭于两相间重复地起 “转运离子的作用，如亲核试剂或碱金属盐( m + n u 3 与卤代烷( r + n u - ) 在季铵盐( q 为 催化下的两相反应，用下面的示意图表示2 6 1 。 水相 q + x 。- l m + n u 一 ( 季胺盐)( 亲核试剂) ；相转移 有机相q + x + 溅 离子交换 ：m + x + q n u 相转移；= 昔 r x + q + n u ( 有机反应物) 在上述互不相溶的两项体系中，亲核试剂m + n u - 只溶于水相而不溶于有机相，有机 反应物r - x 只溶于有机相而不溶于水相，两者不易相互接近而不能发生化学反应。如果 在上述体系中加入季铵盐q 欠，它的季铵正离子q + 具有亲油性，因此季铵盐既能溶于水 相，又能溶于有机相。当季铵盐与水相中的亲核试剂m + n u - 接触时，亲核试剂中的负离 子n u 可以和季铵盐的负离子x 。进行交换，形成q + n u - 离子对。这个离子对可以从水相转 移到有机相，并且与有机相中的反应物r - x 发生亲核取代反应而生成产物r n u 。在反应 中生成的q + x 离子对又可以从有机相转移到水相，从而完成相转移催化的循环，使亲核 取代反应顺利完成。在上述催化循环中季铵正离子q + 并不消耗，只起着转移亲核试剂 n u 的作用，在这里季铵盐起着“相转移催化剂 的作用1 。 1 4 3 相转移催化剂的种类 多数p t c 反应要求催化剂把负离子转移到有机相中，除此外还有些催化剂是把正离 6 第一章绪论 子或中性分子从一相转移到另一相中。常用的相转移催化剂有下列几种：( 1 ) 筠盐：这是 一类使用范围广、价格便宜的催化剂，其中最常用的是季铵盐，和该盐同属于一种类型 的还有：鳞盐、锍盐；( 2 ) n 离子表面活性剂：如十二烷基磺酸钠；( 3 ) 冠醚：它们的重 要用途之一是络合金属离子；( 4 ) - - - 相催化剂：三相催化剂是近期发展起来的三相催化作 用( t c ，t r i p h a s e - c a t a l y s i s ) 中的催化剂，这是一种不溶的固体催化剂，用于加速水一有机两 相体系的反应，而其本身为固体，所以形成一个三相体系，称为三相催化剂。三相催化 剂是前述季铵盐、鳞盐、冠醚或开链多聚醚连接于高聚物( 例如聚苯乙烯) 上的固体不溶 物。 1 4 4 离子液体与相转移催化 近些年来离子液体( i l ) 越来越广泛地应用于多相转移催化有机合成反应。反应中用 i l 代替有机溶剂，避免了有机溶剂对环境造成破坏；代替传统的p t c ，可以回收利用； 将催化剂固定在i l 相中，保留了催化剂的活性，循环使用；i l 没有蒸气压，即使在较高 的反应温度下也不会挥发，不会对环境造成污染；反应完成后产物可以和i l 相自动分层， 通过简单的倾倒即可实现产物的分离等。这些优势很大程度上均归结于离子液体在反应 中所起到的相变化作用。其不仅在液液、气相i l 、液固等两相反应中有着广泛的应用， 还可以应用于气液液、固液固、液液液等三相反应。 离子液体应用于多相转移催化的化学反应还具有一些普遍意义上的优势汹1 ：由于离 子液体独特的结构和功能，提高反应速率、缩短反应时间、节省能耗、降低成本、作为 “绿色溶剂 代替传统的相转移催化剂和有机溶剂( 如二氯甲烷，n ，n 二甲基甲酰胺等) ， 可以循环利用。 1 5选题背景和研究内容 1 5 1 选题背景 英国决策资源公司的调查报告表明：随着艾滋病毒传播感染，2 0 0 0 年由于口咽念珠 菌致病总数达2 2 8 万人，食道念珠菌病和隐球菌病者也超过2 万人，用于艾滋病真菌感染 的治疗药物市场总值已达8 4 0 0 多万美元，并呈现出不断增长的趋势。据报道，抗真菌药 物的市场总额约5 亿元左右，年均递增率已达1 0 以上。目前抗真菌药生产厂有6 0 多家， 但形成规模经济效益的企业较少，而且多数是以生产皮肤外用制剂为主，同质化竞争异 常激烈。品牌经营方面，2 0 0 2 年，进入全国药品零售市场销售百强排名榜中的抗真菌药 有7 个品牌，畅销品牌集中度较高，新一代抗真菌药占据了绝对优势，在医院或非处方 7 广东工业大学硕士学位论文 市场上，已成为消费终端和用户心目中深深扎根的品牌。据s f d a 南方医药经济研究所 的数据，2 0 0 2 年西安杨森抗真菌药物的销售金额占该公司销售业绩的3 3 。 目前用于抗真菌病治疗的主要新药品种有：烯丙胺、三唑类、咪唑类三大类药物， 此外还有两性霉素b 脂质体、氟胞嘧啶、植物提取物制剂等，主要剂型由口服、外用及 静脉注射药物组成。表1 1 是抗真菌药物中2 0 0 5 年销售金额排名前1 0 位的药物，占该类 药物的市场份额的9 9 。由表可见，老药咪康唑和益康唑仍有较大的销售份额0 3 。此 外还有新的唑类药物如：噻康唑、硫康唑、奥昔康唑、氯康唑已处于临床阶段。 表1 12 0 0 5 年销售金额排名前1 0 位的唑类抗真菌药品 t a b 1 1t h es a l ef i g u r e so fi m i d a z o l ea n t i f u n g a la g e n to nt h et o pt e ni n2 0 0 5 目前，国内生产咪康唑和益康唑的厂家主要有西安杨森、广东制药厂、徐州第三药 厂、广州越秀制药厂、顺德市顺峰药业有限公司等，而噻康唑由美国p f i z e r 公司开发协引， 在市场上的销售价格为4 0 0 0 - 5 0 0 0 元公斤。这些产品的主要竞争厂家是欧美的合资企 业，产品价格高，竞争实力强。由于抗真菌药物成为当前新药研究的发展方向和未来药 物生产和销售的主要趋势，为了增加产率和降低排放，开发研究抗真菌药物噻康唑的合 成具有很大的需求和经济价值。从目前国内市场来看，唑类抗真菌药的制造商有外资、 合资、国产药厂，但销售金额前1 0 位的厂家中排名前3 位基本是进口或合资的厂家，其 中辉瑞制药集团和强生集团连续3 年占据前两位，并且占份额达到8 隰以上，所有的国产 药厂才占份额的1 0 左右，这一状况表明国产药厂在研制新药方面缺乏力度，只能依靠 仿制药生存，而又在生产技术、药品质量、稳定性等方面比不过原研药品，导致现在这 种情况的出现。国产药厂要扭转这一局面，必须加强研制新药这一环节，形成自己的品 牌。基于以上思想，本文研究抗真菌药物噻康唑的合成方法，为其工业化生产提供高产 率、低成本的合成路线和方法。 1 5 2 研究的目的和意义 噻康唑是属于国外上市的第一代咪唑类抗真菌新药，目前在国内属于二类新药。抗 s 第一章绪论 真菌药物在全球抗感染药市场中排列第三位，在我国，对抗真菌药物的需求也逐年攀升， 全身用抗真菌药物的市场份额2 0 0 4 年超过6 亿元，并且以年均1 0 以上的速度递增。业 内人士预测：在相当长的一段时间内，全身用抗真菌药物市场将会保持这种增长势头。 噻康唑因其优良的抗菌功效，在国内外具有极大的生产和销售潜力，所以噻康唑的工业 化生产具有很大的经济价值和市场前景。 针对目前噻康唑的合成存在反应时间长、操作过程复杂、合成收率低、生产成本高、 使用有毒、昂贵、危害环境的催化剂和对设备要求复杂等现状，从绿色化学的角度出发， 本课题将对噻康唑的合成路线进行工艺优化，对催化剂选择及催化剂的制备工艺进行研 究，并且对合成噻康唑的每一个中间体进行工艺的探讨，对各反应所产生的产物进行分 析和机理研究，以简化操作过程，降低生产成本。 1 5 3 研究内容 本文利用廉价的原料来合成高附加值的噻康唑，对各个影响因素，产物等进行系统 的研究，此研究成果将大大降低噻康唑合成的成本。本文的研究内容主要是：确定目标 产物的合成路线；建立合成过程监控和产品分析的定性定量方法；对合成噻康唑的中间 体的影响因素进行探讨；对工艺进行优化设计；对经济成本进行初步核算比较；合成出 噻康唑。 a 舯+ 蕊蔓 d 8 0 ，有的可达 9 0 以上) 合成了呋喃二醚衍生物删；同样，s c h a t t i 等在微波照射下于二甲苯中进 行相转移催化的o 烷基化反应，t b a b 为催化剂时产率可达8 6 哺1 1 。 烷基化反应的常用的相转移催化剂( p t c ) 包括：季铵盐、冠醚、聚乙二醇、聚 醚、聚苯乙烯固载聚乙二醇等。但以上方法仍存在一定局限性，如产率较低、反 应条件苛刻，且传统p t c 在应用中存在缺陷( 季铵盐化学稳定性差，冠醚价昂有毒， 4 7 广东工业大学硕士学位论文 p t c 的循环利用存在困难) 。固载p t c 虽能实现循环使用，但制备过程复杂，价格 较贵。 离子液体是近年来绿色化学的新兴研究领域，是一类全新的软功能材料与介 质。离子液体广泛应用于清洁催化、有机合成、分离萃取等领域，这跟离子液体 自身所具有的有异于传统的有机溶剂和电解质一系列突出的优点有关：不挥发、 不易燃、液程宽、溶解性强、热稳定和化学稳定性好、性质可调、可循环利用等。 目前离子液体催化剂体系在f r i e d e l - c r a f l s 、选择性烯烃氧化、h e c k 反应、烷基化等 反应中都取得了很好的结果。烷基化反应是有机合成中的一类基本反应，在石油 化工、精细化工、医药工业中有着广泛的应用，因此寻求符合绿色化学要求的工 艺条件有着重大的现实意义，是化学工作者迫切需要解决的问题。离子液体作为 一种绿色溶剂或催化剂很自然地被应用于烷基化反应中，许多研究成果都证明了 离子液体在烷基化反应中显示出了巨大的潜力和应用前景。刘洁等研究了 b m i m i 【r 】，i p b r 】、 p f 6 、 h s 0 4 、 h 2 p 0 4 类离子液体在邻苯二甲酰亚胺的 n 烷基化反应中的相转移催化作用，考察了i l s 的结构及用量、反应温度、反应时 间、卤代烃的结构和溶剂等对n 烷基化反应的影响，目标产物的收率为8 6 7 哺羽； l e 和他的课题组研究了离子液体中各类含氮杂环如邻苯二甲酰亚胺，苯并咪唑， 吲哚等与各类卤代烃之间的烷基化反应，相对于传统的反应条件，在离子液体中 产物分离方便，产率高；徐振元等研究了在不同离子液体中脂肪醇、酚和卤代烃 之间的o 烷基化反应，相对于传统反应条件而言反应速度明显加快，收率也显著 提高，反应条件更加温和，而且离子液体重复回收使用效果未见下降。 4 3 实验内容 4 3 1实验试剂 表4 - i 实验主要试剂 t a b 4 - 1r e a g e n t s 试剂名生产厂家 咪唑 2 氯1 ( 2 ，4 二氯苯基) 乙醇 2 氯3 氯甲基噻吩 正己烷、甲醇、乙醇、t m f 、环己烷、乙醚、 异丙醇、d 姗 氢氧化钠( a r ) a b c r 本实验室合成 本实验室合成 广州化学试剂厂 ( 以上所用试剂均为分析纯) 第四章微波辐射下离子液体催化噻康唑的合成研究 电子天平 集热式磁力搅拌器 x h 2 0 0 a 电脑微波固液相合成蓐取仪 a v a n c e 3 0 0 核磁共振仪 w r s 1 b 数字熔点仪 n i c o l e t - 3 8 0 傅立叶变换红外光谱仪 上海良丰仪器仪表有限公司 金坛市正基仪器有限公司 北京祥鹄科技发展有限公司 瑞士，b r u k e r 公司 上海精密科学仪器有限公司 美国热电集团 4 3 3 合成路线 c i 4 4 实验方法 4 4 1 单因素考察 ( 1 ) 离子液体的选择 在三口烧瓶中加入2 氯- 1 ( 2 ，4 二氯苯基) 乙醇 1 1 2 2 9 ( 0 0 0 5 m 0 1 ) ，咪唑0 3 4 9 ( o 0 0 5 t 0 0 1 ) ，将各种离子液体( 有一个为不加离子液 体的空白试验) 按0 0 0