（应用化学专业论文）甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究.pdf

。，彳 。 ，； t o j ，? ； ； 参 多 ， 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 摘要 甘氨酸广泛应用于农药、医药、食品、饲料、日用化工等领域。 目前甘氨酸的合成主要是氯乙酸氨解法和施特雷克法。甘氨酰甘氨 酸，可用于合成多肽，在生物有机方面有着广泛的应用。目前主要合 成方法是用甘氨酸缩合而成。 我们设计了一条以苯酐为起始原料合成甘氨酸和甘氨酰甘氨酸 路线，并确立了各步反应的最佳工艺条件。 氨水循环法合成邻苯二甲酰亚胺最佳反应条件为：原料配比为 n ( 苯酐) ：n ( 氨水) = 1 ：1 3 ，反应时间为6 0 m i n ，反应温度为2 4 0 。产 率达到9 7 5 。 ， 4 由邻苯二甲酰亚胺合成n 一羟甲基邻苯二甲酰亚胺的最佳反应条 件为：物料配比为n ( 邻苯二甲酰亚胺) ：n ( 甲醛) = 1 ：1 2 ，油浴加 热温度为1 1 0 ，反应时间为1 4 0 i i i i n ，p h 值为7 。产率达到9 7 2 。 液相羰化法合成n 一邻苯二甲酰甘氨酸的最佳反应条件为：n ( n 一 羟甲基邻苯二甲酰亚胺) ：n ( 9 8 硫酸) ：n ( 甲酸) = 1 ：1 0 ：1 5 ，反应 温度4 0 ，反应时间6 0 m j n 。产率达到9 8 6 o n 一邻苯二甲酰甘氨酸水解得到甘氨酸的条件为：碱水解时，n ( n 一 邻苯二甲酰甘氨酸) ：n ( 氢氧化钠) = 1 ：3 2 5 ，氢氧化钠浓度为2 6 ， 水解回流6 h ；酸水解的盐酸浓度为1 0 ，水解回流6 h 。 甘氨酰甘氨酸的合成：用n 一邻苯二甲酰甘氨酸水解时盐酸浓度 为2 5 ，水解回流6 h 。 广西大学硕士学位论文甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 在这条工艺路线中，用氨水循环法合成邻苯二甲酰亚胺；用液相 羰化法合成n 一邻苯二甲酰甘氨酸，然后水解制备甘氨酸和水解直接 合成甘氨酰甘氨酸均未见文献报道。该方法降低了生产成本，节省了 单元操作，简化了工艺路线，改善了生产环境，提高产率和产品纯度， 具有较好的工业生产应用前景。 一 关键词：甘氨酸甘氨酰甘氨酸n _ 邻苯二甲酰甘氨酸氨水循化法 液相羰化法合成工艺条件、 2 o誓_-， 廿 _ 塑盔竺婴圭兰竺笙苎 笪塑墼塑苎墨墼笪塾墼些鱼壁皇三苎墨壁堡查 s t u d yo ns y n t h e s i sa n dp r o c e s s c o n d i t i o n so fg l y c i n ea n d g l y c y l d l y c i n e a b s t r a c t g l y c i n ei sw i d e l yu s e d i nt h ef i e l d ss u c ha sp e s t i c i d e ， m e d i c i n e 。f o o d s t u f fa n ds oo n t h e r ea r em a i nm e t h o d so f 幢 p r e p a r a t i o no ft l l eg l y c i n eb y 锄m o n i a t i o no fc h l o r o a c e t i ca c i d a n ds t r e c k e r g l y c y l g l y c i n ei se x t e n s i v e l yu s e di ns y n t h e s i sa i l d b i o l o g i co 玛a n i cc h e m i s t 巧t h e r ei sa m e t h o do fp r 印a r a t i o no f g l y c y l g l y c i n e 仔o m9 1 y c i i l e an e wp r o c e s so f p r e p a r a t i o n o ft h e g l y c i n e a n d g l y c y l g l y c i n e 丘o mp h t h a l i ca n h y d r i d e w a sd e s c r i b e d t h e o p t i m u mc o n d i t i o n sw e r ea s c e r t a i n e d p h t h a l i m i d ew a sp r 印a r e dw i t h9 7 5 y i e l db yr e c y c l i n g p h t h a l i ca 1 1 h y d r i d ea i l da m m o n i a t h eo p t i m u m c o n d i t i o n sw e r e ： n ( p h m a l i ca n h y d r i d e ) ：n ( 锄m o n i a ) 2 l ：3 ，r e a c t i o nt 锄p e r a t u r e 2 4 0 r e a c t i o nt i m e6 0m i n 、 l i ， a f 0 广西大学硕士学位论文甘氦酸和甘氰酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 。 n - ( h y d r o x y m e t h y l ) p h t h a l i m i d ew a sp r e p a r e dw i t h 9 7 2 y i e l d t h eo p t i m u m c o n d i t i o n sw e r e ： n ( p h t h a l i m i d e ) ： n ( f o 瑚a l d e h y d e ) = l ：1 2 ， o u t s i d eh e a t t e m p e r a t u r e 1 10 ， r e a c t i o nt i m e1 2 0m i n ，p h7 n - p h t h a l o y g l y c i n ew a sp r 印a r e d w i t h 9 8 6 y i e l db y c a r b o n y l a t i o n ml i q u i d t h e o p t i m u m c o n d i t i o n sw e r e ： n ( n h y d r o x y m e m y l p h t h a l i m i d e ) ：n ( 9 8 v i t r i 0 1 ) ：n ( f o r n l y l ) = l ：1 0 ：1 5 ，r e a c t i o nt e m p e r a m r e4 0 ，r e a c t i o nt i m e6 0m i n n - p h t h a i o y g l y c i n ew a sp r e p a r e dw i t h9 3 7 y i e l di nt h e l a s ta f t e rk i l o g r 锄g r a d ee x p e r i m e n t so f t l l ef 硒n tt h r e es t e p s g l y c i n e w a s p r 印a r e d a r e r h y d r o l y z e d o f9 9 n - p h t h a l o y g i y c i n e i n2 6 n a o hs o l v e n tf o r6 hw h e n n ( n - p h t h a l o y g l y c i n e ) ：n ( n a o h ) = l ：3 2 5a n di i l1 0 h c l g l y g y l g l y c i n e w a s p r 印a r e d a r e r h y d r 0 1 y z e d o f n p h m a l o y g l y c i n ei n2 5 h c lf o r6 h t。一 a b o v ea l l ，m ep r 印a r a t i o no fp h m a l i m i d e b yr e c y c l i n g p h m a l i ca 1 1 h y d r i d e a i l d a m m o n i a ， t h e p r e p a r a t i o n o f n - p h t h a l o y g l y c i n eb yc a r b o n y l a t i o n i n l i q u i d a n dt h e p r e p a r a t i o no fg l y c i n ea n dg l y c y l g l y c i n eb yh y d r 0 1 y z a t i o no f n p h m a l o y g l y c i n eh a v en o tb e e nm e n t i o n e di nl i t e r a t u r e s t h i s ， m e t h o dw h i c hh a sh i 曲i n d u s t r i a lv a l u ec a i lr e d u c e c o s t s ， e c o n o m i z eo p e r a t i o n s ，p r e d i g e s tp r o c e s s ，i m p r o v ee n v i r o n m e n t ， 4 o l l 4 0 llr 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 a n de 1 1 l l a n c ey i e l da n dp u r 时 k e yw o r d s ： g l y c i n e ；g l y c y l g l y c i n e ；n - p h t h a l o y g l y c i n e ； r e c y c l i n gm e t h o d ；c a r b o n a t e ；s y n t h e s i s ；c o n d i t i o n 5 ，l flj ，t， 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰t l 氨酸的合成与工艺条件研究 # t 1 1甘氨酸的研究概况 第一章前言 ，甘氨酸，又名氨基乙酸( g l y c i n e ) ，分子式为n h d c h 。c 0 0 h ，是结构最简单的 氨基酸，也是组成人体及动物所需蛋白质的最基本单元，分子量7 5 0 8 ，相对密 度1 - 1 6 0 7 ，熔点2 3 2 2 3 6 ( 分解) 。可溶于水，在水中的溶解度：2 5 时为 ，2 5 克1 0 0 毫升，5 0 时为3 9 1 克1 0 0 毫升，7 5 时为5 4 4 克1 0 0 毫升，1 0 0 时为6 2 7 克1 0 0 毫升，难溶于醇、酮、醚，微溶于吡啶。在乙醇中溶解度仅 为0 0 6 克。无毒、无臭、有甜味的白色单斜晶系或六方晶系或白色结晶粉末， 味觉阈值0 1 3 。早在1 8 2 0 年，勃拉克诺从明胶中分离得到甘氨酸，因为它是 具有特殊甜味的结晶体，故被称为胶糖1 8 4 8 年，瑞典化学家b e r z e l i u s 将其 命名为甘氨酸。甘氨酸广泛存在于自然界中尤其是低级动物的筋肉中如虾、蟹、 海胆、海扇等海产及动物蛋白中含量丰富。甘氨酸在分子中同时具有酸性和碱性 官能团，在水溶液中为强电解质，在强极性溶剂中溶解度较大，基本不溶于非极 性溶剂。化学性质稳定，能与盐酸反应能生成盐酸盐。“”1 。 1 1 1 甘氨酸的应用及合成研究意义 甘氨酸作为一种重要的精细化工中间体广泛应用于农药、医药、食品、饲料 等领域“1 。 1 1 1 1 在农药中的应用 由甘氨酸为起始原料合成的膦制剂农药有多种，其中的草甘膦( 9 1 y p h o e a t e ) 是一种高效低毒低残留的除草剂。由于其具有广谱非选择性的特点，深受广大用 户的欢迎。它最早于1 9 7 1 年由美国盂山都公司开发成功，在美国曾被评为优秀农 药。草甘膦一直是世界上发展最快、销量最大的除草剂，也是我国除草剂中产量 。最大的品种，我国目前甘氨酸有8 0 用于合成草甘膦，生产1 吨9 5 的草甘膦需要 耗用o 7 5 吨甘氨酸。 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 植物生长调节剂增甘膦( g l y p h o s i n e ) 也是由美国盂山都公司于1 9 7 0 年开发 的产品。它由甘氨酸与三氯化磷、甲醛反应而成。是一种高效叶面施用的植物生 长调节剂，广泛用于各种农作物，主要用于甘蔗和甜菜催熟并增加糖分，还可用 作收获前的脱叶剂。例如甘蔗喷洒增甘膦后，可提高含糖量，棉花开花期喷洒增 甘膦后，7 天之内可使7 0 9 0 棉花脱叶，从而提高棉花产量。 将甘氨酸拌入无污染的磷、钾肥中，可增加农作物对磷、钾元素的吸收，同 时甘氨酸本身也能够起到氮肥的作用。美国科学家证明，甘氨酸对甘蔗的生长有 着特殊作用，这对发展广西的甘蔗产业大有帮助。如6 6 7 m 地用8 5 的甘氨酸溶 液2 k g 洒喷，成熟时甘蔗的糖分可增加1 3 。 ， 1 1 1 2 在医药化工中的应用1 甘氨酸在医药行业中用作氨基酸制剂，抗胃酸冲剂。作为赋形剂在处方中起 互调和，以及防心酸性药物刺激作用；与一些药物形成复盐用于临床，如单甘氨 酸阿斯匹林钙制成粉针剂用于抑制血小板减少凝集，可防止心血栓形成，其碱性 铝盐与抗酸剂并用以减少水杨酸对胃粘膜的有害作用。甘氨酸作为药物金霉素的 缓冲剂，用于治疗肌力衰弱的假肥大性营养失调症。硫基丙酰甘氨酸是用于治疗 呼吸道疾病的新药，茶碱甘氨酸钠是心血管病的新药，它比氨茶碱毒性及副作用 小，既可口服又可注射。同时又可作抗巴金森氏病的药物e 一多巴等的合成原料， 用于制备争先霉素注射液、氨基酸输液及营养保健品d l 一苯丙氨酸、2 一苏氨酸、 邻香草醛基甘氨酸、甘氨酸钠、甘氨酸铜、甘氨酸锌、甘氨酰甘氨酸、乙酰甘氨 酸、扑热息痛甘氨酸盐、单甘氨酸乙酰水杨酸钙、利血胺注射液等等。 1 1 1 3 在日用化工中的应用删m 1 甘氨酸具有刺激性小、毒性小、在蛋白质存在下杀菌作用下降小等优点，可 以用于家庭、食品、发酵和乳制品等日化行业，也可用于生产具有良好头发调湿 性和染色性的氨基酸染发剂。用于护肤和清洁用化妆品的复配剂，用于配制发泡 性强的药物化妆品抗氧剂的油包水或水包油型乳液，具有增湿剂和增稠剂的作 用。 在食品方面，甘氨酸常作为食品添加剂添加于各种食品中，用于调味、杀菌 2 ，。l ， 广两大学硕士学位论文 甘氨醴和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 防腐、抗氧化、营养强化等，便于人体吸收和在体内合成其他必需和非必需的氨 基酸。甘氨酸本身能提供清甜美味，主要用于调味剂和糖精去苦味剂。由于它具 有氨基和羧基的两性离子，故有很强的缓冲性，对食盐、食醋等的味感能起缓冲 作用，减轻对味感的刺激。甘氨酸的杀菌和防腐作用能抑制枯草杆菌、大肠杆菌 的生长。在油脂类食品加工中添加甘氨酸后，金属离子与甘氨酸螯合而失去活性， 可抑制油脂的氧化。例如用于鱼糜制品等的防腐剂，添加量为1 2 甘氨酸 还可用于配制运动员营养饮料及其它氨基酸食品，可调节胃液酸度，提高肌肉活 力。它的铁盐络合物具补血功能，钠盐、锌盐、铝盐和铜盐均为营养保健品的添 加剂。甘氨酸还是畜禽饲料中的主要营养补充成分，特别容易被吸收，其中苏氨 酸便是以甘氨酸为原料，合成而成，虽然目前在国内尚处于启动阶段，年产量仅 5 0 吨左右，但它是一种重要的饲料添加剂、营养强化剂和医药原料， 1 1 1 4 在其他领域中的应用 甘氨酸作为饲料抗氧剂、营养保鲜剂、表面活性剂和金属表面处理剂等，也 有很大的潜在市场，国内这方面的应用刚刚起步。 1 1 2 甘氨酸的合成研究概况c 州 早在1 8 2 0 年b r a c n n o t 从明胶中分离得到甘氨酸后，至今为止，大部分甘氨酸 来源于人工合成。人工合成甘氨酸的方法有许多种，最初，以明胶或蚕丝等天然 蛋白质为原料，经水解、精制、过滤、干燥制得，此方法因蛋白质原料消耗大， 发展受到限制，目前己被合成法所取代。 一是氯乙酸氨解法“旧，主要原料是氯乙酸、氨、乌洛托品、甲醇，该工艺 因原料易得，反应条件温和，合成工艺简单，对设备要求不高，易操作，产品收 率的理论值较高，工艺技术成熟，在国内获得广泛应用。其主要的不足在于氯化 铵等副产物难以除去，产品质量较差，生产的甘氨酸多为工业级，杂质含量高， 大部份( 约8 0 9 6 ) 只能用作农药中间体，无法满足医药、食品行业对高质量甘氨酸 的要求若对产品进行精制时，则成本过高；并且，在配制乌洛托品溶液和处理 乌洛托品废液时，需要大量的蒸汽，而作为催化剂的乌洛托品却无法回收致使生 产成本过高。另外，反应时间长等缺陷，使设备的生产能力受到限制。 3 旃 i，。审 专 ， ； 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 氧化钡、硫酸，将甲醛、氰化钠或丙烯腈装置副产的氢氰酸与氯化铵一起反应， 再加入冰醋酸，析出甲叉氨基乙腈；将甲叉氨基乙腈在硫酸存在下加入乙醇分解， 得到氨基乙腈硫酸盐：将此硫酸盐用氢氧化钡分解，得到甘氨酸钡盐；然后加入 硫酸使钡沉淀，过滤，将滤液浓缩，冷却后即析出甘氨酸结晶。此法所用的主要 原料氢氰酸几乎都是丙烯腈装置的副产物，所以投资省，产品质量好。目前，氰 化钠现多已为氢氰酸所取代，在生产过程中，可直接利用气态h c n 或任意比例的 h c n 水溶液，醛类可利用气体、溶液或高聚物，氨源可用氨加二氧化碳或碳酸铵， 碳酸氢铵等，各原料的投料量接近理论量，反应温度1 7 0 ，产品收率可达7 3 ， 产品含量大于9 5 。日本、美国等国家都选用此工艺进行甘氨酸生产 主要反应为： 6 h c h o + 3 n a c n + 3 n h 。c 1 - 3 c h 2 n c h d c n + 3 n a c l + 6 h 。o ( 1 ) 3 c h ：n c h 2 c n + 6 c 2 h 。o h + 3 h 书矾3 n h ：c h 2 c n h 2 s 0 + 3 c h 2 ( o c z h s ) 2 ( 2 ) 2 n h 瞄n h 2 s 仉+ 3 b a ( 伽) 2 一( n h 。c 1 2 c o o ) ：b a + 2 b a s o + 2 n h 一2 h 2 0 ( 3 ) ( n h ：c h 2 c o o ) 2 b a + h 2 s 仉一2 n h 2 c 1 2 c 0 0 h + b a s o ( 4 ) 该工艺的优点是反应步骤少，工艺过程可以缩短，操作简单，所得产品质量 优于氯乙酸法产品，且易精制，生产成本低，适合大规模生产其缺点是氰化物 是剧毒物，操作条件苛刻，反应后的脱盐操作较繁杂。 后来陆续有好多人在这两种方法的基础上进行了改进，并尝试着进行了一些 新的生产工艺的研究，使甘氨酸生产工艺更加完善，产品收率和质量大大提高。 主要的改进方法有如下十个方面。 1 1 z 1 醇相法生产工艺 曹建军报道的在乌洛托品、氯乙酸的乙醇溶液中通入氨气合成甘氨酸的方法 “”；金炼铁等人用乌洛托品、氯乙酸甲醇溶液和通有氨气的氨甲醇溶液合成甘氨 酸的方法；也有王修然等人利用高浓度的氯乙酸“”，运用甘氨酸溶于水而微溶于 醇的性质，一定比例的水和甲醇的混和溶液在乌洛托品的作用下合成甘氨酸同 时运用正交试验法，得出p h 值控制在7 8 之间，实验表明滴加温度以5 0 为宣， 在6 5 恒温反应，随着时间增加，产率增加，合成与结晶在一个反应器中，减少 了生产设备该方法产率能达7 3 以上，甘氨酸纯度在9 6 9 9 之间。还有周世贤、 4 ； 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 了生产设备。该方法产率能达7 3 以上，甘氨酸纯度在9 6 9 9 之间。还有周世贤、 隋升的醇相法生产甘氨酸，介绍醇相法制备甘氨酸，p h 值控制在7 之8 之间，反应 温度控制在6 0 6 5 之间，反应时间在1 5 2 0 小时，收率可达7 8 8 。“” 乙醇醇相法生产甘氨酸比水相法相比时间短，且能节约部份乌洛托品，成本 有较大的下降。以上各种工艺的改进，使反应时间缩短，生产能力提高，收率也 有所上升，可达到8 5 左右但用氯乙酸、氨在乌洛托品作用下反应，用醇分离 的工艺，始终存在着氯化铵等副产物难以除去，杂质含量高，溶剂损耗大，作为 催化剂的乌洛托品无法回收，生产成本过高，反应时间长等缺陷。 1 1 2 2 碳酸氢铵辅助工艺 日本有以碳酸铵或氨基甲酸铵、氯乙酸、氨水为原料在水相中合成，四川 联合大学以碳酸氢铵代替液氨，以乌洛托品水溶液为介质，滴加氯乙酸在l 1 5 小时进行反应，反应过程中有碳酸氢铵固体存在，然后升温到6 0 7 0 ，恒温l 1 5 小时，反应后冷却过滤，用9 5 乙醇进行醇析，可得到产品纯度9 8 的甘氨酸， 实验产率达8 5 。实验从碳酸氢铵与氯乙酸的配比、反应恒温时间、反应温度及 乌洛托品的浓度配比上，得出最佳工艺，即：碳酸氢铵与氯乙酸的摩尔配比为2 ：3 ， 恒温时间选择l 小时，反应温度以6 0 为佳，乌洛托品的浓度选择o 8 9 g 水为最 佳“1 但仍然存在反应时间长( 需6 小时) ，产品要多次用醇洗涤，用醇量大，副 产物难以除去，乌洛托品无法回收，在回收醇液时耗能量大，生产成本过高的问 题。 1 1 2 3 多元溶剂工艺法 对氯乙酸氨解法合成甘氨酸更具创新的是多元溶剂循环合成反应及离子膜 分离提纯法伽”1 ，在反应器中投入计量的氯乙酸、乌洛托品和多元溶剂，搅拌溶 解，缓慢通入氨气，在6 0 6 5 ，p h 值为7 8 下反应2 小时，保温1 小时，生成的 甘氨酸和氯化铵结晶析出，冷却至2 0 以下后，离心过滤，结晶物用乙醇洗涤两 次，洗液和母液合并，并加入一定量乌洛托品，循环使用，一般可循环5 次，多 次循环母液经简单蒸馏，可重新配制新的多元溶剂甘氨酸和氯化铵晶体配制成 浓溶液，用离子膜分离提纯，即得甘氨酸和副产氯化铵此工艺乌洛托品用量可 5 广两大学硕士学位论文甘氨酸和甘氨酰t 氧酸的合成与工艺条件研究 此方法提出了循环生产，但循环次数不多，而用离子膜分离耗电量大。目前 国内离子膜质量又不稳定，若要工业化生产还是存在一定困难。 1 1 2 4 正交法工艺探景 后来有人用液氨代替氨水的合成，“。4 踟在乌洛托品、氯乙酸的水溶液中通 入氨气，收率可达8 0 9 6 以上。此工艺成熟，目前国内生产厂家都在此方法前题下， 不断进行改进。有任军，朱顺鑫等，矧对催化剂的加入量，反应时的p h 值，反 应温度和醇析时甲醇的用量采用正交试验，得出较佳工艺条件组合是：氯乙酸与 乌洛托品的摩尔比为：l ：o 1 5 4 ，p h 值控制在6 7 之间。反应温度控制在6 0 7 0 之间。氯乙酸与甲醇比为：l l ：2 5 。在试验中收率能达到8 8 5 7 ，产品纯度达 到9 9 5 6 。有杨久义、赵凤清通过选择新催化剂呻“1 ，控制副反应，提高产品产 率，他们也通过正交试验，判断出对氨基乙酸产率的影响程度顺序是：催化剂加 入量、反应温度、体系p h 值、反应时间优化的反应条件为：催化剂氯乙酸的摩 尔比为o 8 ，体系终点p h 值为6 ，反应温度为6 5 ，反应时间为3 小时试验中收 率能达到8 8 9 0 9 6 ，产品纯度达到9 7 3 这些方法目前国内大都采用，但产品的 质量和收率均不理想，同时存在着乌洛托品的浪费和需大量能源的问题。 1 2 5 新型催化剂工艺。” 大连化学工业公司以价格较低的新型催化剂h k 代替价格较高的乌洛托品，反 应温度6 5 ，时间3 4 小时，n ( 催化剂) ：n ( 氯乙酸) = l ：1 2 5 ，反应终点溶液p h 值为6 ，有效地控制了副反应的发生，对醇析有利，产品收率8 5 ，仍存在分离困 难，催化剂虽便宜但不能回收，后处理困难的问题。石家庄东华化工总公司生产 甘氨酸的原材料消耗及工艺条件控制水平在目前国内属一流，其生产成本低，产 品质量好。氯乙酸单耗1 4 4 0 k g t ，液氨单耗8 1 0 k g t ，乌洛托品单耗1 4 0 k g t ， 甲醇单耗2 0 0 0 k g t 。主要在催化剂上进行了研制，因乌洛托品在酸性反应条件下 易分解，使催化剂活性降低，从而影响了产品的产率，该公司使用河北科技大学 化工研究所与河北石油研究所研制的催化剂，据称使用该催化剂可使反应温度降 低，反应时间缩短，工艺流程简化在反应温度6 5 ，反应时间3 4 小时，催化 剂与氯乙酸的摩尔比为l ：1 2 5 ，反应终点溶液p h 值为6 ，呈弱酸性，抑制了副反 6 广西大学硕士学位论文甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 剂与氯乙酸的摩尔比为1 ：1 2 5 ，反应终点溶液p h 值为6 ，呈弱酸性，抑制了副反 应的发生，产品收率可提高到8 5 左右。提高了产品的收率和产品的质量。 此方法，氯乙酸、液氨、乌洛托品、甲醇的单耗都较高，并且在甲醇的回收 和废水的处理和甘氨酸与氯化铵分离上都存在一定的困难。 1 1 2 6 加入烷醇溶剂工艺法 1 9 9 4 年，台湾的企业提出以氯乙酸为起始原料。”，把氯乙酸溶于烷醇中与三 烷基胺加热，引起如下反应：。 c l c h 2 0 0 0 h + r 州一c l ( r 3 n c h 2 c 0 0 h ) ( 5 ) 在此反应中，氯乙酸中的c l 被活化：将此溶液与甲醇胺反应： c 1 ( r 。n c h ：c o o h ) + h o c l 才h 2 h o c 1 2 n h c h ：c 0 0 h + r ，n h c l ( 6 ) h 0 c 讲h i h 2 c 0 0 h h 2 n c h 2 0 0 0 h + h c h o( 7 ) 。： 。 ( 反应条件：在c l 存在下加热)， 此方法可将传统的氯乙酸氨解法中副产物氯化铵、亚胺二乙酸、氨基三乙酸 的生成基本消除或抑制，得到高产率、高纯度的甘氨酸。但此方法所用原料多， 流程长，工艺复杂，同时三烷基胺的回收困难，消耗高，使得成本比氯乙酸氨解 法高。温辉梁、刘崇波等研制出“一种高产率制备甘氨酸的方法”嘲，实验中， 在装有搅拌器，温度计及滴液漏斗的5 0 0 m 1 三颈瓶中，加入氯乙酸和非极性溶剂， 混合、冷却，然后滴加氨水，控制滴加氨水速度，使瓶内反应温度不超过1 0 ， 滴加完后，保温一定时间，使反应完全，而后减压浓缩至晶体析出，加入甲醇， 放置过夜通过加入种非极性溶剂，使氯乙酸和浓氨水在4 0 左右，反应时间 4 小时的条件下产率达到9 9 ，反应基本完全。该方法虽提高了甘氨酸的收率，但 该方法在实验阶段，且反应温度低，离工业化生产有较大距离，另外，始终存在 着氯化铵等副产物难以除去，产品质量较差，杂质含量高，精制成本高：作为催 化剂的乌洛托品无法回收，生产成本过高，反应时间长等缺陷。并且会往反应液 中带入了另一种物质，增加了分离难度，增加了成本，对产品质量也有一定的影 响 f 7 广西大学硕士学位论文甘氨酸和甘氰酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 1 1 2 7 改进的s t r k e r 工艺4 “” 国外生产甘氨酸主要采用施特雷克法，美国、日本等国不断地对施特雷克法 在原料组分及加工工艺上给予改进。为了降低生产成本和减少环境污染，国外开 发了以氢氰酸替代氰化钠或氰化钾改进的s t r e c k e r 工艺，反应以氢氰酸、甲醛、 氨和二氧化碳为原料，反应液在管式反应器中进行。在低温下析出甘氨酸，母液 循环使用，通过改变反应体系中副产物的浓度，使平衡向目标产物方向移动，从 而达到提高反应收率的目的虽然该工艺具有流程短、收率高和不产生污染等诸 多优势，但由于氢氰酸的剧毒性和易挥发性，无法长距离运输，装置只能放在其 原料装置附近，制约了甘氨酸生产的发展。另外，施特雷克法中生产氨基乙腈的 反应条件虽不苛刻，能在常温常压下进行，收率能达9 0 以上，但氨解生成氨基 乙腈的条件十分苛刻。氨基乙腈水解后生成的甘氨酸分离也比较困难，特别是甘 氨酸同副产物亚氨基二乙酸的分离比较复杂，操作不当，就会影响甘氨酸的质量 1 1 2 8 直接h y d a n t i o n 工艺 h y d a n t i o n 工艺的发展源于寻找氢氰酸的替代品，以消除甘氨酸生产的地域 局限性。羟基乙腈是氢氰酸和甲醛的加成产物，其沸点为1 8 3 ，在高温下易分 解为氢氰酸和甲醛，因此，从生产和化学角度来说，以羟基乙腈为原料来生产甘 氨酸，既解决了氢氰酸不易处理的缺陷，又保持了改进s t r e c k e r 工艺的优点，该 工艺目前正成为国内外最受关注的技术路线之一。 1 1 2 9 醇胺催化脱氢氧化法” 醇胺催化脱氢氧化法是以2 一氨基乙醇、碱金属或碱土金属氢氧化物为原料， 以金属铜、r a n e y 铜或铜与锆的化合物为催化剂合成甘氨酸。该反应工艺过程十 分简单，经过加碱、加酸两步即可完成，其中碱金属包括锂、钠、钾、铷、铯等。 反应温度1 6 0 1 8 0 。反应压力为o 8 1 7m p a 。 该法具有工艺流程短、无污染、易规模化、连续化操作、产品质量好等特点， 催化剂的制备、回收与再生是使生产成本具有竞争力的关键。以前使用铜或r a n e y 铜将氨基醇转化为氨基乙酸，当重复使用铜催化剂时，催化剂活性明显降低。通 8 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 过改进催化剂，则可显著延长铜催化剂的活性。改进的制备方法为：使铜催化剂 至少含有一种选自铬、钛、铌、钽、锆、钒、钼、锰、钨，钴、镍，铋、锡、锑、 铅、锗的金属( 或化合物) ，通过共沉淀、浸渍或吸附使上述金属( 化合物) 载于铜 催化剂上，或在制备中将这些金属加到r a n e y 铜合金中。用一定量的铬和锗等贵 金属的硝酸盐浸泡普通r a n e y 铜催化剂，用氢氧化钠的碱液将铬和锗的氢氧化物 沉积在r a n e y 铜的表面，再经清洗、干燥，于3 9 0 下焙烧，2 2 0 下还原制成改 性铜基催化剂。用这种方法制备的催化剂可重复使用并可再生。催化剂再生的方 法为：在回流的情况下用甲酸处理用过的催化剂，经过滤，然后用氢氧化钠水溶 液洗涤，直至洗液达到微碱性。 u 这种方法的优点是催化效率高，生产路线简单，产品的纯度理想选择c u z n o 催化剂，2 一氨基乙醇转化率 9 8 ，选择性 9 5 。 1 2 1 0 生物化学法”， ， ，。自2 0 世纪9 0 年代以来，国外注重将催化、生物、辐射等高新技术用于甘氨酸 合成工艺的研究，美国，日本、欧洲长期致力于生物法的研究和开拓。以前由于 存在酶的活性低、合成甘氨酸的微生物菌需要量大、甘氨酸的产率较低等因素， 生物合成法的工业化受到一定限制。日本三菱公司把经过筛选的好氧土壤杆菌 属、短杆菌属、棒状杆菌属等微生物加入含碳源、氮源及无机营养液的介质中进 行培植，然后将该类菌种在2 7 3 3 、p h 值5 8 时，使乙醇胺转化为甘氨酸，再 经浓缩、中和、离子交换处理得成品，转化率9 9 以上。该方法具有高选择性， 无污染，因此将是极具发展潜力的合成路线。日本n i t r o 化学工业公司将培植的 假细胞菌属、酪蛋白菌属、产碱杆菌属等菌种以0 5 ( 质量分数、千重) 加入到 含甘氨酰胺基质中，在3 0 ，p h 值7 9 8 1 的情况下反应4 5 小时，几乎所有的 甘氨酰胺均水解生成甘氨酸，转化率达9 9 以上 尽管有众多的对于氯乙酸氨解法和施特雷克法的改进，并有诸如生物化学法 等新的方法研究，但都存在着某些方面的缺陷和不足，给我们继续研究甘氨酸的 合成提供了机遇和空间。 9 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的台成与t 艺条件研究 1 1 3 甘氨酸的生产和市场情况 1 1 3 1国外的生产和市场情况“删 日本生产甘氨酸的厂家为有机合成药品公司、昭和电工公司和昧之素公司， ，生产能力合计约2 0 0 0 0 吨年其它国家主要的生产公司有：荷兰的a k z o 公司，法 国的s o p o c o l ( s p c l ) 公司，美国的c h a t e m 公司等。它们主要采用施特雷克 法，利用丙烯腈副产物氢氰酸生产甘氨酸。近年国外还相继开发了更为先进的2 一 氨基乙醇催化脱氢氧化法、生物合成法和辐射合成法等。目前国外甘氨酸年产量 为2 0 万吨左右，生产与消费主要集中在工业发达国家和地区。其中日本每年出口 ， 。5 0 0 0 吨左右向西方国家出口的多用于医药和工业方面，向我国台湾、韩国等出 口仅限于用作食品添加剂。日本对本品的年需求量，估计大致为：食品方面8 0 0 0 1 0 0 0 0 吨年，医药方面1 5 0 0 吨年，工业方面l 0 0 0 吨年，出口4 0 0 0 7 0 0 0 吨年， 合计1 5 0 0 0 2 0 0 0 0 吨年 自 1 1 3 2 国内的生产和市场情况”。 ， 国内的甘氨酸生产起始于7 0 年代末8 0 年代初。目前，国内有2 0 多家生产企业 生产甘氨酸，主要生产厂家有河北石家庄东华化工总公司、石家庄农药化工厂、 河北省晋州市第七化工厂、平山县有机化工厂、河北省保定市中原化工厂、上海 化工高等专科学校实验厂、南通化工厂、南京第二化工厂、浙江新安化工、济南 跃进化工厂，江苏南通东昌化工公司、长春农安制药厂，辽宁本溪化工厂等总生 产能力达5 0 0 0 0 吨年。 自1 9 6 9 年实现工业化以来，国内厂家几乎全部采用氯乙酸氨解法生产甘氨 酸，虽然对其进行了众多改进性研究，使甘氨酸收率由约7 0 提高至8 5 以上， 产品甘氨酸含量从9 5 提高到9 8 5 。但其关键性指标氯化物含量仍高达0 0 6 0 5 ，由于所得产品纯度低、杂质含量多而无法满足食品和医药行业生产 的使用要求。同样作为草甘膦原料，国外采用纯度为9 8 5 1 0 1 5 的甘氨酸， 而国内纯度只有9 7 5 9 8 5 ，而且其中的氯化物含量是国外的3 0 倍，生产合 格的草甘膦需两次重结晶，对产品的收率影响很大虽然国内已经开发成功了以 氢氰酸为原料合成甘氨酸的小试技术，但反应收率只有7 3 ，产品纯度只有9 5 l o 广西大学硕士学位论文甘氨酸和h 氨酰甘氧酸的合成与工艺条件研究 1 1 3 3 甘氨酸生产和技术的发展趋势 ( 1 ) 提升合成工艺技术，提高产品质量。国内企业应尽快改进合成工艺，改 进目前落后的氯乙酸氨解法或采用较先进的施特雷克法目前我国中科院大连化 物研究所等多家科研机构成功研制开发了氢氰酸法合成甘氨酸的新工艺。在原料 方面，我国是丙烯腈生产大国，随着2 0 0 5 年位于上海化学工业区2 6 0 k t a 丙烯腈 生产装置的投运，我国丙烯腈生产能力将达到5 0 0 k t a ，副产氢氰酸约5 0 k t a ， 并拥有一套1 0 k t a 羟基乙腈生产装置，这为甘氨酸生产提供了充足的资源，而另 一原料甲醛的生产能力在国内也已供过于求，迫切希望寻找下游产品，给我国甘 氨酸发展和技术提升提供有利的条件m ( 2 ) 加大下游产品开发，提高出口量目前，甘氨酸主要用于合成农药革甘 膦，该农药不仅在国内市场潜力巨大，而且近年来出口形势也比较好，因此国内 应该加快发展该系列农药。另外在食品、营养强化剂、医药等领域甘氨酸用途广 泛，有许多新产品可以开发，国内在加快革甘膦合成的同时，要不断拓展甘氨酸 在医药和食品的应用国内企业应当放眼国际市场，充分发挥国内产品原料 成本低、劳动力低等优势，加大出口的力度，增加出口量，早日占领国际市场。 国内大型甘氨酸装置还要配套生产下游精细化学品，形成上下游互利互惠的局 面，增加甘氨酸装置的竞争力。 ( 3 ) 扩大生产规模。甘氨酸不是一个高附加值精细化工中间体，要依靠规模 经济获取效益，目前国内甘氨酸生产装置规模较小因此有原料优势和精细化工 发达的企业和地区，应采用新技术尽快建设万吨级规模化装置，以降低成本，并 开发系列化下游产品以获取效益，增加装置的竞争力。规避投资风险。 1 2 甘氨酰甘氨酸的研究概况 甘氨酰甘氨酸( n h ：c h 2 c o n h c h 2 c 0 0 h ) ，分子量为1 3 2 1 2 ，又名双甘肽，双甘 氨肽，英文名d i g l y c i n e ，n g l y c y l g l y c i n e ，9 1 y 9 1 y 。白色结晶粉末，溶于热 水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。熔点为2 6 2 2 6 4 双甘肽可以与盐酸形 成盐酸盐，其分子式为盐酸一n - 甘氨酰甘氨酸( c 。h 日n ：仉h c l h 2 0 ) ，熔点2 1 4 2 1 6 嗍 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 水，微溶于乙醇。几乎不溶于乙醚。熔点为2 6 2 2 6 4 双甘肽可以与盐酸形 成盐酸盐，其分子式为盐酸一n _ 甘氨酰甘氨酸( c 。h b n ：0 3 h c l h 2 0 ) ，熔点2 1 4 2 1 6 。删 1 2 1 甘氨酰甘氮酸的应用及合成研究意义 甘氨酰甘氨酸可用来做双甘氨肽二肽酶的底物，合成多肽，植被细胞色素c 的辅料。也可作为a t p ( 三磷酸腺苷) 的载体，研究生物能量代谢。应用于冷冻割 断扫描电镜术。m 1 还可以和谷氨酰对硝基苯胺在g g t 作用下，生成对硝基苯胺及 y 一谷氨酰双甘肽，制作谷氨酰基转移酶试剂盒用于定量测定人血清中谷氨酰基 转移酶的活性。合成对小麦幼苗生长具有促进作用n 一芳酰基氨硫羰基甘氨酰甘 氨酸衍生物。h 。4 1 合成一种新的s o d 模拟带功能基的长链铜( i ) 氨基酸配合 物一正十二碳酰双甘肽合铜 c u ( c 。2 g l y - g l y ) 和二( 一正十二碳酰双甘肽 合铜) c u ( c 。2 g l y _ g l y ) 。 哪3 与稀土元素形成配合物，研究稀土与肽配合物有助 于探索稀土元素生物效应和代谢作用。嘲 + 专焉岭。量 0o 琏n c 盹l n h c 心坠- o n 曩羔g琏n c 盹p n h c 心c 0 n 曩二； 1 2 3 甘氨酰甘氨酸的生产及市场情况 o0 ii 琏n c 地c - n h c n e _ o h ( 8 ) 甘氨酰甘氨酸在国内基本无生产，目前国内产品基本都是进口由于其大多 1 2 广西大学硕士学位论文 甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 应用于医学界和生物界，故对其产品纯度的要求比较高，国内生产的产品很难达 到纯度要求，国外主要厂家集中在美国。由于其价格较高，应用比较广泛，有很 好的市场前景。 1 3 本课题研究的意义： 国内外关于甘氨酸的生产工艺虽较为成熟，但其中仍然存在许多不足之处， 科研工作者也对此进行了许多改进并提出新的合成路线。我们也基于降低生产成 本，改善生产环境，提高产率和产品纯度考虑，设计出自己的合成路线。 采用苯酐作为起始原料，反应过程中用到的氨水、甲醛、甲酸、硫酸都是廉 价易得的普通化工产品，而且水解后的邻苯二甲酸经过简单处理后可以回收重复 利用。大大节省成本。中间产品n 一邻苯二甲酰甘氨酸是具有生理活性的非常重 要的精细化工中间体，也是具有高附加值的产品，由此产品水解得到的甘氨酸和 甘氨酰甘氨酸都具有很好市场前景，所以本实验具有较高的实用研究价值 1 3 广西大学硕士学位论文甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的合成与工艺条件研究 第二章甘氨酸和甘氨酰甘氨酸合成方法的研究 我们设计了一条新的合成甘氨酸和甘氨酰甘氨酸的路线如下，该路线并未见 文献报道 畔畔 椎冀 甲麓 t ，酸水 对该路线具体的合成方法的研究如下 2 1 试剂与仪器 2 1 1 原料 ( 1 ) 苯酐( 分析纯，9 9 9 6 ) ，氨水( 分析纯，含氨2 5 2 8 ) ，尿素( 工业级，9 5 ) ， 甲醛( 分析纯，3 7 4 0 9 6 ) ，硫酸( 分析纯，9 8 ) ，甲酸( 分析纯，8 8 ) ，盐酸( 分 析纯，3 6 ) ，氢氧化钠( 分析纯) ，苯乙烯系列强酸性阳离子树脂，7 l l 强碱性 阴离子树脂 2 1 2 仪器 1 4 麒 辞。 广西大学硕士学位论史 笪墼墼塑笪塞壁蔓墨墼塑鱼堕皇王茎墨壁竺筌 表2 一l 主要仪器明细表 t a b 2 l1 ki 随o f t i i ec h i e f 印p a r a t 峭u s e di nt i r e s e a f c h 2 2 中间体1 邻苯二甲酰亚胺的合成 2 2 1 邻苯二甲酰亚胺的合成原理 合成邻苯二甲酰亚胺的方法很多，主要是氨水法、碳铵法和尿素法，还有微 波改进法等等。m “”实验原理如下； 2 2 l 尿素法 根据苯酐的熔点为1 3 0 ，尿素的熔点为1 3 3 ，只要将温度升高到1 3 3 ， 两者都可熔化混合均匀。由于两个羰基的吸电作用，苯酐中间的氧原子很容易与 氮原子发生亲核取代，反应生成邻苯二甲酰亚胺。反应的副产物和未反应的尿素 都可溶解于水，而产物邻苯二甲酰亚胺微溶于水，只需将所得的产物进行水洗烘 干便得到较纯的产品，操作相当简便。反应方程式如下呻1 ： 2 o i i + h 2 n c n h 2 i 卜2 1 5 + h 2 0 +