高血压病的药物治疗PPT课件.ppt

高血压病的药物治疗,1,.,2,3,多数需2种药物联合使用（通常为噻嗪类利尿剂+ACEI,或ARB,或受体阻滞剂,或CCB）,是,或100,160,2期高血压,根据强适应证选用药物及其它降压药（利尿剂，ACEI，ARB，受体阻滞剂，CCB）,多数考虑用噻嗪类利尿剂；可以考虑ACEI，ARB，BB，CCB或联合使用,是,或90-99,140-159,1期高血压,根据强适应证选用药物,无使用降压药指征,是,或80-89,120-139,高血压前状态,鼓励,和3mg/dL)ACEI围术期高血压-Blockers骨质疏松利尿剂,1997JNC6,38,分类强适应证适应证禁忌利尿剂心衰DM痛风老年性功能下降收缩性-BlockCAD慢性心衰COPD心绞痛DM哮喘快速心律失常AVBACEI心衰妊娠LV功能下降高血钾CAD双肾动脉狭窄CCB心绞痛心衰（短效CCB）老年人收缩性高血压CCB,高血压药物选择,1999WHO/ISH,39,利尿剂：目前的地位,利尿剂，特别是噻嗪类利尿剂，是降压治疗中不可或缺的药物。长期的临床观察和大规模研究证实了其长期小剂量应用不会对代谢和心脑血管疾病有大的不良影响，当然对血钾、尿酸、脂代谢等指标需进行定期检测。小剂量利尿剂，至少已在三个以上的大型多中心研究中证实，对高血压病导致的心衰和脑卒中有一定保护作用，长期应用同样可使得高血压引起的左心室肥厚消退或减轻。利尿剂的地位，在新的世纪中重新被确认，当然也和其价廉物美紧密相关。连美、欧、日等经济发达国家也对成倍增长的巨额医疗费用感到压力颇重。很多降压药物的长期应用，特别是血管扩张药物，可导致水钠潴留，使得其降压作用减弱，出现临床所谓降压药物耐受或高血压抵抗等临床表现，增加利尿药物，可协同降压作用。国人摄入盐分过多，利尿剂可减轻水钠潴留，可作为国内降压药物联合治疗中一个重要组分。,40,噻嗪类利尿剂的使用及注意点,噻嗪类利尿剂单独用于轻、中度高血压可获得良好降压疗效。可降低老年高血压的卒中并发症。尤适用于盐敏感性高血压、合并心力衰竭需要适当利尿者；补钾或指导病人食含钾的食物可避免或纠正低血钾的发生；小剂量氢氯噻嗪（每天6.2512.5mg）不一定对糖代谢、脂代谢及尿酸代谢有不利影响。即使有轻微升高作用，停药后在短期内即可恢复正常。有研究证实:长期临床较大剂量使用噻嗪类利尿剂可有升高血糖、血脂、血尿酸及降低胰岛素敏感性等代谢上的副作用。因此，在用药过程中应定期监测上述生化指标，当发现少数病人有上述代谢异常时，应及早停药。吲达帕胺作用时间较长，对糖、脂肪代谢、血钾的影响可能要小于氢氯噻嗪；对于中、重度高血压，可以与其他降压药联合应用，增强降压疗效。例如与ACEI联合应用，可以明显增加后者的降压作用。若伴有快速性心律失常或者有心动过速者，可考虑加用受体阻滞剂如美托洛尔等。近年许多长期临床实验观察证实：利尿剂能降低脑卒中和高血压心脏并发症的发生率；利尿降压药只要掌握适当，仍然是治疗高血压较好的第一线药物。,41,其它利尿剂,保钾利尿剂如氨苯蝶啶的降压作用弱，一般不作为单独应用，常与氢氯噻嗪合用以减少低血钾的发生，常用剂量25mg50mg/次，一日2次。安体舒通常用剂量20mg40mg，一日2次。袢利尿剂的利尿作用最强、最快，也最易引起低血钾，常用于较急的情况或肾功能不良而对其它利尿剂不敏感的患者，很少用于高血压病的慢性治疗。使用利尿剂时应注意副作用的发生，以便及时减量或停药。,42,钙拮抗剂降压作用的特点,对高血压患者的降压幅度大，正常血压患者对钙拮抗剂的反应不明显；药物起效迅速、降压平稳、副作用小，服药顺从性良好；降压同时不降低脑、冠脉和肾的血流，突然停药不会引起血压反跳；对高血压合并冠心病、心力衰竭、周围血管病的也有效；短期和长期治疗均有效，且长期治疗可使左心室肥厚消退，并防止动脉粥样硬化发生；新一代的长效钙括抗剂作用周期长，服药次数少，使用方便；因不增加心率，故不增加心肌耗氧，不产生体位性低血压；对代谢无影响:对血脂、血糖和电解质无不良影响。,43,常用的钙拮抗剂,硝苯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂的代表药，降压作用明显，但副作用也明显。由于其为短效制剂，尽管每日服用3次，每次10mg，仍使血压有较大的波动，不主张用于高血压病的长期治疗；硝苯地平控释片（商品名拜新同）每片含心痛定30mg，可在24小时内恒速释放，适于每日服药一次（即30mg晨间顿服），但不能咬碎；氨氯地平（商品名络活喜）为新一代二氢吡啶类药，是一种缓释剂，它对血管组织更具有选择性，几乎无负性肌力和负性频率作用，且不影响心肌传导系统，其半衰期为3550小时，有吸收慢、持续作用时间长的特点，其血管扩张作用是逐渐产生的，故不易出现急性低血压。用量为5mg每日1次，视临床反应，最大剂量可增至每日1次10mg；非洛地平（商品名波依定）是一种对血管有高度选择性、长效而少负性肌力作用且具轻微利尿排钠作用的钙拮抗剂，常用剂量为每日1次510mg；拉西地平（商品名乐息平）有较强血管选择性，其作用于受体部位的浓度远高于血浆浓度，其半衰期为15小时，对轻、中、重度高血压的降压效果均佳。作用时间长，常用量为每日1次46mg；尼卡地平（商品名佩尔地平）有较强血管选择性，对以头昏为主要表现的椎基底动脉系统缺血尤为有效。常用剂量为每日2次，每次40mg；地尔硫卓缓释片（商品名合贝爽）常用于伴冠心病心绞痛、或慢性心房颤动心室率快的高血压患者，每日12次，每次90mg；维拉帕米缓释片适宜心率偏快、肥胖超重伴糖代谢障碍的青壮年男性高血压患者，每日240mg。,44,钙拮抗剂适用于：,冠心病高危因素(JNCVII,ALLHAT)Value糖尿病(JNCVI,JNCVII，HOT，ALLHAT)收缩期高血压(2003ESH-ESC,JNCVI,WHO/ISH1999)老年高血压(2003ESH-ESC,JNCVI，WHO/ISH1999)卒中高危的亚洲人(BPLT等荟萃分析,Syst-China)心绞痛(2003ESH-ESC,JNCVI,WHO/ISH1999)周围血管疾病(2003ESH-ESC,WHO/ISH1999)颈动脉硬化(2003ESH-ESC)肾功能异常者(2003ESH-ESC，ALLHAT)妊娠(2003ESH-ESC)有多种代谢异常的人群(HOT，ALLHAT)安全应用于心衰患者(PRAISEII，V-HeFTIII，JNCVI，WHO/ISH1999),45,高选择性1受体阻滞剂高血压治疗的首选用药,46,受体阻滞剂的种类,脂溶性与水溶性二类，前者在肝内代谢、血浆半衰期短如美托洛尔，后者主要以原型从肾脏排出、血浆半衰期长如氨酰心安。无选择性，以普萘洛尔（商品名心得安）为代表。由于普萘洛尔的副作用较大，相继出现第二代受体阻滞剂，它们有阿替洛尔（商品名氨酰心安）、美托洛尔（商品名美多心安或倍他乐克）、比索洛尔（商品名康可）等。除其对支气管与周围血管收缩作用不明显外，其他不良影响依然存在。近10余年来，发现受体阻滞剂与血管扩张剂联合应用，可使二者的不利影响互相抵消，提高了降压有效率，减少副作用。故将上述两种药理作用结合在一个分子，研制出具有多受体作用或附加作用的受体阻滞剂，所谓第三代受体阻滞剂，它们有拉贝洛尔、地来洛尔、塞利洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔、阿尔马尔等。目前受体阻滞剂应用于高血压治疗的多达数十种，均有降低血压的作用，各有其临床应用的特点。,47,受体阻滞剂的药物简介,美托洛尔为选择性受体阻滞剂，无内在拟交感活性与膜稳定作用，半衰期34小时，常用剂量为12.525mg/次，每日2次；阿替洛尔为选择性1受体阻滞剂，血浆半衰期89小时，常用剂量2550mg/次，每日2次，适于轻至中度高血压患者；比索洛尔为高度选择性受体阻滞剂，血浆半衰期1012小时，可维持24小时降压作用。常用剂量510mg/次，每日1次，可平稳降低血压；拉贝洛尔为最早发现兼有1受体阻滞及受体阻滞剂作用的药物，可使周围血管阻力下降，无内在拟交感活性和膜稳定作用，对受体阻滞剂较对1受体强34倍，血浆半衰期3.34.0小时，一般口服剂量100300mg/次，每日3次；静脉滴注剂量l2mg/kg，可迅速降低血压，适于高血压急症的治疗，如急性主动脉夹层、嗜铬细胞瘤、妊娠高血压综合征；地来洛尔为拉贝洛尔的异构体，其激活周围受体作用较拉贝洛尔强，而阻断1受体作用则较弱，具有较强的扩张周围血管作用，一般口服剂量100400mg/次，每日1次，可维持24小时降压疗效，也可静脉给药。本药对伴有心肌肥厚或心肌缺血者更为合适；塞利洛尔具有高度血管扩张作用的选择性受体阻滞剂，可部分激动2受体，轻度阻滞2受体和直接扩张周围血管。其降压作用与美托洛尔相似，由于具有血管扩张作用，故心输出量与心率均无明显改变。常用剂量200400mg/次，每日1次，对伴有冠心病者更为合适；卡维地洛具有1、1受体阻滞及钙拮抗作用，口服吸收快，血浆半衰期28小时，通过受体阻滞及血管扩张作用，可产生协同降压作用，常用剂量12.525mg/天，每日1次或分2次口服，可维持24小时降压疗效。对伴有心力衰竭，肾功能不全，糖尿病者降压较为安全。,48,受体阻滞剂可能出现的副作用,1受体阻滞可产生心动过缓，房室传导阻滞，心力衰竭，变异性心绞痛加重；2受体阻滞可使支气管哮喘加重，糖尿病低血糖迟延，末梢循环障碍及脂质代谢紊乱。非特异性副作用，包括疲乏无力、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、泪腺障碍、阳痿等。具体分为以下几类碳水化合物代谢:伴糖尿病患者，由于受体阻滞能阻断肌糖原分解、增加糖耐量，故易掩盖低血糖症状致发生严重低血糖，引起的低血糖也不易恢复，有时还可诱发血压明显升高，但选择性1受体阻滞导致低血糖较少见；脂质代谢非内在拟交感活性类受体阻滞（如氨酰心安、美托洛尔等），可使甘油三脂增高，高密度脂蛋白降低，对胆固醇一般无影响；血钾升高长期服用受体阻滞剂，可使血钾轻度升高，运动时明显，可能由于Na+-K+-三磷酸腺苷酶泵内2肾上腺活化受阻，致使钾不能从细胞外液向细胞内转移所致；体位性低血压服用第三代受体阻滞后可产生体位性低血压，这是由于受体被阻滞所致；中枢神经系统脂溶性受体阻滞剂易通过血脑屏障，可产生失眠、多梦、幻觉及认知功能减退（如倍他乐克），而水溶性则无此反应；妊娠受体阻滞剂长期应用可引起胎儿生长迟缓、心动过缓、低血糖、但仍可应用氨酰心安，拉贝洛尔等治疗妊娠高血压综合征；撤停综合征突然停用受体阻滞剂会出现交感神经兴奋的不同表现，如甲状腺功能亢进、心动过速、狂乱、心绞痛发作及心肌梗死等，这可能由干长期眼用受体阻滞剂使受体数目增多，突然停药后增多的受体与儿茶酚胺结合，使心肌耗氧增加及血小板集聚，但应用具有内在拟交感活性类受体阻滞剂，则副反应较少。,49,受体阻滞剂,(1)受体阻滞剂具有抗心律失常和抗心绞痛的作用，因此可用于合并有冠心病的高血压患者。(2)受体阻滞剂能降低心肌收缩力，降低心输出量，因此可用于高动力型的高血压患者。(3)受体阻滞剂可用于利尿剂无效而需加用血管扩张剂的高血压患者，以消除反射性交感神经系统的紧张。(4)受体阻滞剂具有部分的抗焦虑作用，因此对伴有明显焦虑现象的高血压患者比较有用。,50,高血压+心肌缺血、心绞痛+心肌梗死一级预防二级预防+心律失常+心力衰竭-/+,受体阻滞剂-临床用于心血管疾病,51,-阻滞剂的强适应证,JAMA.2003;289:2560-2572,52,ACEI与ARB类降压药物的作用机制,胃促胰蛋白酶CAGE组织蛋白酶,血管紧张素受体拮抗剂全面阻断A-II与AT1受体结合,53,血管转换酶抑制剂,降压作用较强，对轻、中、重度高血压，老年性高血压均适用，可逆转高血压LVH，改善心功能及胰岛素抵抗，长期应用对血糖、血脂无不良影响。加用利尿剂，受体阻滞剂、钙拮抗剂或受体阻滞剂等降压效果更佳。对轻度肾功能不全的高血压患者可改善肾功能，但严重肾功能不全时可使其加重。,54,血管转换酶抑制剂,ACEI不仅降血压安全有效，可作为广大高血压患者降压选择的一线药物，而且有益于逆转左心室肥厚，保护肾脏（减少微量白蛋白尿或蛋白尿），抗动脉粥样硬化，冠心病和脑卒中的一级和二级预防和心力衰竭的防治。因此，对于高血压同时合并有冠心病、糖尿病、慢性心力衰竭、脑卒中等情况时，更应首选用ACEI。,55,各种ACEI药物结构和药代动力学比较,56,AT1,AT2受体不同的介导作用,血管收缩醛固酮水钠潴留刺激生长对抗凋亡促进纤维化促进血栓形成促氧化作用,血管舒张抑制生长促进凋亡?纤维化?血栓形成?氧化还原作用,AT1受体,AT2受体,57,血管紧张素受体拮抗剂,血管紧张素与各种靶器官的细胞膜上的特异性受体结合后产生效应，包括升高血压，血管紧张素受体拮抗剂通过阻止血管紧张素与其受体的结合，从而在受体水平阻断了血管紧张素的心血管效应，降低血压。与血管紧张素转换酶抑制剂相比，血管紧张素受体拮抗剂优点在于能阻断所有与血管紧张素受体拮抗剂有关的生理作用，不论其来源何处或经由什么途径合成，现已知心脏和血管中大约80的血管紧张素是通过非经典旁道产生，故血管紧张素转换酶抑制剂对血管紧张素的抑制作用不完全。其次，由于血管紧张素受体拮抗剂不抑制缓激肽的降解，很少发生咳嗽不良反应。,58,血管紧张素受体拮抗剂,主要适用于：轻、中度高血压病；对ACEI副作用不能耐受者；合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭或动脉粥样硬化、血脂异常的高血压患者；高血压合并肾脏病变，24小时尿蛋白1g；高血压合并糖尿病或糖耐量减低及有胰岛素抵抗者；高血压合并支气管肺疾患。,59,血管紧张素受体拮抗剂,代表药物有氯沙坦（商品名科素亚）、缬沙坦（商品名代文）、依贝沙坦（商品名安波维）、替米沙坦（商品名美卡素）等。对大多数病人，氯沙坦通常起始剂量为50mg，每日1次，治疗36周后达到最大抗高血压效应。在部分病人中，每日剂量增加到100mg，可产生进一步降压作用；缬沙坦常用剂量为80160mg，每日1次，降压效果与氯沙坦相当或略强于后者。依贝沙坦常规剂量为150mg，可增加到300mg。替米沙坦4080mg。,60,ARB与ACEI的区别,ARB,ACEI,作用机理,与,AT1,受体结合,具有高度的选择性,抑制,ACE,的作用,AII,的生成存在非,ACE,的,途径,选择性,高度的选择性,副作用小,选择性低,同时抑制缓激肽的降解,降压作用,明确,明确,副作用,发生率低,同安慰剂相似,咳嗽发生率,2030%,在中国,血,K,+,的影响,很少发生,K,+,血症,易引起高钾血症,对,GFR,的影响,较小,引起,GFR,下降,对尿酸的影响,其中科素亚有降尿酸,不明确,对,AT,2,的作用,刺激,AT,2,的作用,-,61,联合应用降压药物,优点：可以增强药物的降压效果；可以使药物剂量减小避免因药物剂量过大而产生许多不良反应；可以互相取长补短。应用原则：先尽可能使用最低剂量，特别是当利尿剂是其中一种时；再根据血压反应逐渐增加剂量或增加降压药种类；选用能增大降压效应的药物；选用能相互减少副作用的降压药物；选用有协同作用的降压药物。,62,选择抗高血压药物时应考虑的其它问题,潜在的不利影响受体阻滞剂禁用于哮喘、反应性气道疾病、度或度心脏传导阻滞ACEI和ARB不适于准备怀孕的妇女，禁用于孕妇噻嗪类利尿剂慎用于痛风或有明显低钠血症史的患者ACEI不适于有血管性水肿病史的患者醛固酮拮抗剂和保钾利尿剂会导致高钾血症,JNC7,63,常用抗高血压药物的联合治疗,加框者为经临床试验证实为有益的药物。实线相连为合理的组合。,64,原发性高血压患者常在开始降压治疗之前就有肾脏受累.糖尿病患者的肾脏保护包含两个主要方面的要求:严格的血压控制,(若尿蛋白0.1g/d血压应降至130/80mmHg甚至更低水平）;尽可能的将尿蛋白降低至接近正常水平.降低尿蛋白需血管紧张素受体阻滞剂或ACE抑制剂治疗.为达到目标血压常需加用利尿剂和钙通道拮抗剂联合治疗.为预防或延缓非糖尿病高血压患者肾脏硬化，阻断肾素血管紧张素系统比将血压降至较低水平更重要,然而证据仅限于非洲美洲的高血压研究，尚需在其他种族作适当的研究。但是对所有伴肾功能不全的高血压患者，积极降压治疗，似乎是可行的。伴有肾脏损害的患者常需考虑综合治疗干预（降压治疗，他汀类药物治疗,抗凝治疗,等.),关于肾功能不全患者的降压治疗,2003ESH-ESC,65,