（有机化学专业论文）苯并呋喃和85′新木脂素类化合物的合成方法研究.pdf

苯并呋哺和8 - 5 嘶木脂素类化合物的合成方法研究 摘要 苯并呋喃类新木脂素和8 5 新木脂素是两类具有广泛生理活性的天然有机 物，是许多药用植物的有效成分，苯并呋喃类新木脂素包括2 芳基苯并呋喃类 新木脂素及其二氢、四氢和六氢衍生物。为了满足生理活性物质筛选及开发新药 的需要，本论文对苯并二氢呋哺类新木脂素、苯并呋喃类新木骺素和8 5 类新木 脂素进行了全合成、结构修饰和改造的研究。 首先概述了木脂素类化合物的结构类型、理化性质、生物活性以及木脂素在 药学和分类学上的应用，介绍了苯并二氢呋喃和苯并呋哺类新木脂素的生理活 性，综述了苯并二氢呋哺、苯并呋喃和8 5 类新木脂素合成研究进展。 以苯并二氢呋喃环骨架为母核设计反应路线，通过以下反应过程合成了九个 苯并二氢呋喃和苯并呋喃新木脂素类化合物( 1 ) ( 9 ) ： 1 、以对羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经过诺文葛耳反应、酯化反应、以氧 化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联三步反应合成了苯并二氢呋喃环结构化合 物( 2 0 ) 。化合物( 2 0 ) ，经乙酸酐保护酚羟基反应、d d q 脱氢反应、脱乙酰基 反应、氢化铝锂还原反应四步分别合成了化合物( 1 ) 、( 2 ) 、( 3 ) 、( 5 ) ，化合物 ( 3 ) 经皂化反应合成了化合物( 4 ) 。化合物( 2 0 ) ，经甲基化反应、d d q 脱氢 反应两步分别合成了化合物( 6 ) 、( 7 ) 。化合物( 2 0 ) 在室温经皂化反应合成了 化合物( 8 ) 。化合物( 2 ) 和( 7 ) 的合成不仅成功实现了苯并二氢呋喃新木脂素 向苯并呋喃新木脂素的转变，也为构筑苯并呋喃环提供了另外一种方法，具有应 用价值。其中以氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联反应，为整条合成路线的 关键步骤。 2 、以3 甲氧基一4 羟基苯甲醛和丙二酸为原料，经过诺文葛耳反应、酯化、 以氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联三步反应合成了苯并二氢呋喃环结构 化合物( 2 4 ) 。化合物( 2 4 ) 在室温经皂化反应合成了化合物( 9 ) 。化合物( 2 4 ) 是以氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联反应，为整条合成路线的关键步骤。 以8 - 5 新木脂素骨架为母核设计反应路线，通过以下反应过程合成了卜个 8 5 新木脂素类化合物( 1 0 ) ( 1 9 ) ： 1 、苯并二氢呋哺类化合物( 2 0 ) 用硫酸二甲酯和过量的碳酸钾在丙酮中进 行反应获得了二氢呋喃环开环产物8 5 新木脂素( 1 0 ) ，化合物( 1 0 ) 经氢化铝 锂还原反应合成了化合物( 1 1 ) ；化合物( 2 0 ) 在1 0 0 0 c 经皂化反应合成了脱羧 基开环化合物( 1 2 ) ；化合物( 2 0 ) 先用碳酸钾在甲醇中加热回流，再在室温经 皂化反应合成了开环化合物( 1 3 ) 。化合物( 1 0 ) 一( 1 3 ) 的合成不仅成功实现了 苯并二氢呋喃新木脂素向8 5 1 新木脂素的转变，也为构筑8 5 新木脂素提供了 硕十学位沦文 种新方法，具有应用价值。 2 、苯并二氢呋喃类化合物( 2 4 ) 用硫酸二甲酯和过量的碳酸钾在丙酮中进 行反应获得了二氢呋喃环开环产物8 5 新木脂素( 1 4 ) ；化合物( 2 4 ) 在1 0 0 0 c 经皂化反应合成了脱羧基开环化合物( 1 5 ) ；化合物( 2 4 ) 用碳酸钾在甲醇中加 热回流合成了开环化合物( 1 6 ) ，化合物( 1 6 ) 在室温经皂化反应合成了开环化 合物( 1 7 ) 。化合物( 1 4 ) ( 1 7 ) 的合成不仅成功实现了苯并二氢呋哺新木脂素 向8 5 新木脂素的转变，也为构筑8 5 新木脂素提供了一种新方法，具有应用价 值。 3 、以化合物( 6 ) 为原料，用碳酸钾在甲醇中加热回流合成了开环产物8 5 新木脂素( 1 8 ) ；同样，以化合物2 一( 3 ，4 一二甲氧基苯基) 一3 一甲氧羰基5 甲氧羰基 乙烯基7 甲氧基2 ，3 二氢苯并呋喃为原料，用碳酸钾在甲醇中加热回流合成了 开环产物8 5 新木脂素( 1 9 ) 。以化合物2 ( 4 羟基苯基) 3 羟甲基5 羟甲基乙烯 基一2 ，3 一二氢苯并呋喃为原料，用碳酸钾在甲醇中加热回流，它不反应没有生成开 环的产物，因此认为c 8 位上的吸电子基团如酯基的影响使苯并二氢呋喃新木脂 素开环形成8 5 新木脂素，并提出了一种可能的机理。 所合成的化合物( i ) 一( 1 9 ) 的结构已由质谱( m s ) 、红外光谱( t r ) 、核 磁共振氢谱( h n m r ) 和核磁共振碳谱( ”c n m r ) 所证实。 关键词；木脂素；新木脂素；苯并二氢呋哺；苯并呋哺；8 5 新木脂素；合成 ，：! 一耋釜盘坚塑型堡鲨篁墅窑丝坠一，。， ! ，。， a b s t r a c t b e n z o f u r a nn e o l i g n a n sa n d8 - 5 n e o l i g n a n sa r ew i d e s p r e a di nn a t u r e ，e x h i b i t i n g ab r o a dr a n g eo fb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n da r ep o t e n ti n g r e d i e n t so fm a n ym e d i c i n e p l a n t s b e n z o f u r a nn e o l i g n a n si n c l u d e2 - p h e n y lb e n z o f u r a nn e o l i g n a n sa n di t s d i h y d r o ，t e t r a h y d r o ，h e x h y d r od e r i v a t i v e s i no r d e rt om e e tt h en e e d sf o rs e l e c t i n g t h es u b s t a n c e sw i t hb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n dd e v e l o p i n gn e wd r u g s ，t h i st h e s i sa i m s a tt h es t u d i e so nt h e s y n t h e s e so fd i h y d r o b e n z o f u r a nn e o l i g n a nc o m p o u n d s ， b e n z o f u r a nn e o l i g n a nc o m p o u n d sa n d8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o n d s f i r s t ，t h es t r u c t u r ec l a s s i f i c a t i o n ，p h y s i c a la n dc h e m i c a lc h a r a c t e r sa n d b i o l o g i c a la c t i v i t i e so fl i g n a nc o m p o u n d sw e r ei n t r o d u c e di nt h et h e s i s m e a n w h i l e ， t h e i ra p p l i c a t i o ni np h a r m a c o l o g ya n dt a x o n o m yw a sa l s om e n t i o n e d t h eb i o l o g i c a l a c t i v i t i e sa n dt h ep r e v i o u ss y n t h e t i cr e p o r t so fb e n z o f u r a nn e o l i g n a nc o m p o u n d s ， d i h y d r o b e n z o f u r a nn e o l i g n a nc o m p o n d sa n d8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o n d sw e r ea l s o i n t r o d u c e db r i e f l y a i m i n ga tc o n s t r u c t i n gd i h y d r o b e n z o f u r a ns k e l e t o n ，t h es y n t h e t i cr o u t e sw e r e d e v i s e d n i n ec o m p o u n d s ( 1 ) ( 9 ) h a v eb e e n s y n t h e s i z e d ，w h i c hb e l o n g t o d e h y d r o b e n z o f u r a nn e o l i g n a n sa n db e n z o f u r a nn e o l i g n a n sc o m p o u n d s t h e s y n t h e t i cr o u t e sa sf o l l o w i n g ： 1 s t a r t i n gf r o mp h y d r o x y b e n z a l d e h y d ea n dm a l o n i ca c i d ，c o m p o u n d ( 2 0 ) w a s s y n t h e s i z e dv i ak n o e v e n a g e lr e a c t i o n ，e s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o na n da 9 2 0 一c a t a l y z e d b i o m i m e t i co x i d a t i v ec o u p l i n gr e a c t i o ni nt h r e es t e p s c o m p o u n d ( 1 ) ，( 2 ) ，( 3 ) a n d ( 5 ) w e r es y n t h e s i z e df r o mc o m p o u n d ( 2 0 ) v i aa c e t i c a n h y d r i d et op r o t e c tt h e4 - o h g o u po fc o m p o u n d ( 2 0 ) ，d d qd e h y d r o g e nr e a c t i o n ，d e a c e t y lr e a c t i o na n dl i t h i u m a l u m i n i u mh y d r i d er e d u c t i v er e a c t i o ni nf o u rs t e p s c o m p o u n d ( 4 ) w a ss y n t h e s i z e d v i as a p o n i f i c a t i o no fc o m p o u n d ( 3 ) c o m p o u n d ( 6 ) a n d ( 7 ) w e r es y n t h e s i z e df r o m c o m p o u n d ( 2 0 ) v i am e t h y l i z e dr e a c t i o na n dd d qd e h y d r o g e nr e a c t i o ni nt w os t e p s c o m p o u n d ( 8 ) w a ss y n t h e s i z e dv i as a p o n i f i c a t i o no fc o m p o u n d ( 2 0 ) i nr o o m t e m p e r a t u r e s y n t h e s i so fc o m p o u n d ( 2 ) a n d ( 7 ) n o to n l ya c h i e v e dt r a n s f o r m a t i o n s u c c e s s f u l l yf r o md i h y d r o b e n z o f u r a nn e o l i g n a n st ob e n z o f u r a nn e o l i g n a n s ，b u ta l s o o f f e r e dan e wm e t h o dt os y n t h e s i z eb e n z o f u r a nc o n s t r u c t i o n s ot h i ss y n t h e t i cr o u t e h a sa p p l i e dv a l u e t h e r e i n t oa 9 2 0 一c a t a l y z e db i o m i m e t i co x i d a t i v ec o u p l i n gr e a c t i o n w a sak e ys t e po f t h i ss y n t h e t i cr o u t e 2 ，s t a r t i n g f t o m 3 - m e t h o x y 一4 一h y d r o x y b e n z a l d e h y d e a n dm a l o n i c a c i d ， v c o m p o u n d ( 2 4 ) w a ss y n t h e s i z e dv i ak n o e v e n a g e lr e a c t i o n ，e s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o n a n d a 9 2 0 - c a t a l y z e d b i o m i m e t i co x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o ni nt h r e e s t e p s c o m p o u n d ( 9 ) w a ss y n t h e s i z e dv i as a p o n i f i c a t i o no fc o m p o u n d ( 2 4 ) i nr o o m t e m p e r a t u r e t h ea 9 2 0 一c a t a l y z e db i o m i m e t i co x i d a t i v ec o u p l i n gr e a c t i o nw a sak e y s t e po ft h i ss y n t h e t i cr o u t e a i m i n ga tc o n s t r u c t i n g8 - 5 n e o l i g n a n ss k e l e t o n ，t h es y n t h e t i cr o u t e sw e r e d e v i s e d t e nc o m p o u n d s ( 1 0 ) ( 1 9 ) h a v eb e e ns y n t h e s i z e d ，w h i c hb e l o n gt o8 - 5 n e o l i g n a n sc o m p o u n d s t h es y m h e t i cr o u t e sa sf o l l o w i n g ： 1 c o m p o u n d ( 2 0 ) w i t hd i m e t h y ls u l f a t ea n de x c e s s i v eu n h y d r o u sp o t a s s i u m c a r b o n a t ei na c e t o n ew a st og i v e8 - 5 。n e o l i g n a nc o m p o u n d ( 1 0 ) c o m p o u n d ( 1 1 ) w a s s y n t h e s i z e dv i al i t h i u ma l u m i n i u mh y d r i d er e d u c t i v er e a c t i o no fc o m p o u n d ( 1 0 ) c o m p o u n d ( 2 0 ) b ys a p o n i f i c a t i o ni n1 0 0 。cw a st og i v ed e c a r b o x y l i c8 - 5 n e o l i g n a n c o m p o u n d ( 1 2 ) c o m p o u n d ( 2 0 ) w i t hp o t a s s i u mc a r b o n a t ei nm e t h a n o lw a sr e f l u x e d ， t h e nb ys a p o n i f i c a t i o ni nr o o mt e m p e r a t u r et og i v e8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o u n d ( 1 3 ) s y n t h e s i so fc o m p o u n d ( 1 0 ) ( 1 3 ) n o to n l ya c h i e v e dt r a n s f o r m a t i o ns u c c e s s f u l l y f r o md i h y d r o b e n z o f u r a nn e o l i g n a n st o 8 - 5 n e o l i g n a n s ，b u ta l s oo f f e r e dan e w m e t h o dt o s y n t h e s i z e8 - 5 n e o l i g n a n sc o n s t r u c t i o n s o t h i s s y n t h e t i cr o u t eh a s a p p l i e dv a l u e 2 c o m p o u n d ( 2 4 ) w i t hd i m e t h y ls u l f a t ea n de x c e s s i v eu n h y d r o u sp o t a s s i u m c a r b o n a t ei na c e t o n ew a st og i v e8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o u n d ( 1 4 ) c o m p o u n d ( 2 4 ) b y s a p o n i f i c a t i o ni n1 0 0 。cw a st og i v ed e c a r b o x y l i c8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o u n d ( 1 5 ) c o m p o u n d ( 2 4 ) w i t hp o t a s s i u mc a r b o n a t ei nm e t h a n o lw a sr e f l u x e dt og i v e8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o u n d ( 1 6 ) c o m p o u n d ( 1 6 ) b ys a p o n i f i c a t i o ni nr o o mt e m p e r a t u r et o g i v e8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o u n d ( 1 7 ) s y n t h e s i so fc o m p o u n d ( 1 4 ) - ( 1 7 ) n o to n l y a c h i e v e dt r a n s f o r m a t i o ns u c c e s s f u l l yf r o md i h y d r o b e n z o f u r a nn e o l i g n a n st o 8 - 5 n e o l i g n a n s ，b u t a l s oo f f e r e dan e wm e t h o dt o s y n t h e s i z e8 - 5 n e o l i g n a n s c o n s t r u c t i o n s ot h i ss y n t h e t i cr o u t eh a sa p p l i e dv a l u e 3 c o m p o u n d ( 6 ) w i t hp o t a s s i u mc a r b o n a t ei nm e t h a n o lw a sr e f l u x e dt og i v e 8 - 5 n e o l i g n a nc o m p o u n d ( 1 8 ) s a m e ，c o m p o u n d 2 - ( 3 ，4 一d i m e t h o x y p h e n y l ) 一3 - m e t h o x y c a r b o n y l 一5 一m e t h o x y c a r b o n y l e t h e n y l - 7 一m e t h o x y - 2 ，3 - d i h y d r o b e n z o f u r a n w i t hp o t a s s i u mc a r b o n a t ei nm e t h a n o lw a sr e f l u x e dt o g i v e8 - 5 n e o l i g n a n c o m p o u n d ( 1 9 ) b u tc o m p o u n d2 - ( 4 - h y d r o x y p h e n y l ) - 3 - h y d r o x y m e t h y l 一5 h y d r o x y m e t h y l e t h e n y l - 2 ，3 - d i h y d r o b e n z o f u r a nw i t hp o t a s s i u mc a r b o n a t ei nm e t h a n o lw a s r e f l u x e d ，w h i c hc o u l dn o tr e a c ta n dw a sn o tt og i v e8 - 5 n e o l i g n a n s ow et h o u g h t t h a te f f e c to f8 - e l e c t r o n - w i t h d r a w i n gs u b s t i t u e n t ss u c ha s - c o o c h 3 g r o u pa c h i e v e d v t r a n s f o r m a t i o nf r o m d i h y d r o b e n z o f u r a nn e o l i g n a n s t o 8 - 5 n e o l i g n a n s ，a n d s u g g e s t e dap o s s i b l em e c h a n i s mf o rf o r m a t i o no f8 - 5 n e o l i g n a n s a l lo ft h e s es y n t h e s i z e dc o m p o u n d s ( 1 ) 0 9 ) h a v eb e e nc o n f i r m e db ym s ，i r ， 1 hn m ra n d l3 cn m r k e yw o r d s ：l i g n a n ；n e o l i g n a n ；d i h y d r o b e n z o f u r a n ；b e n z o f u r a n ；8 - 5 n e o l i g n a n ； s y n t h e s i s v i 苯并呋喃和8 - 5 撕术脂素类化合物的台成方法研究 图1 1 4 图1 1 5 图1 1 6 图1 1 7 图1 1 8 图1 1 9 图1 2 0 图1 2 1 图1 2 2 图1 2 3 图1 2 4 图1 2 5 图1 2 6 图2 1 图2 2 图2 3 图2 4 图3 1 插图索引 以自由基为中间体的苯并呋喃类木脂素生物合成途径1 1 以阳离子为中间体的苯并呋喃类木脂素生物合成途径1 1 分子内2 + 2 1 釉1 成反应制备苯并呋哺新木脂素1 2 利用t i c l 4 z n 为催化剂还原偶合形成苯并呋喃环1 2 利用水合三氯化钛为催化剂制备苯并呋喃新木脂素1 2 在k f a 1 2 0 3 作用下一锅化反应制备苯并呋喃新木脂素1 3 从取代苄醇出发合成取代苯并呋喃化合物1 3 采用( p h 3 p ) 2 p d c l 2 作为催化剂合成苯并呋喃环的路线l 3 a i l a n t h o i d o l3 l 的合成路线( 一) 1 4 a i l a n t h o i d o l3 1 的合成路线( 二) 1 4 a i l a n t h o i d o l3 l 的合成路线( 三) 15 v i b s a n o l3 5 的合成路线16 脱氢二聚异丁油香酚的合成路线1 6 脱氢二聚异丁油香酚的形成机理1 6 以三氯化铁为氧化剂合成脱氢二聚阿魏酸甲酯的路线1 7 以 1 ，3 】环加成反应为关键步骤合成苯并二氢呋喃化合物4 1 的路线l7 化合物4 4 和4 5 的合成路线以及合成过程中的中间体18 以c l a i n s e n 重排为关键步骤合成苯并= 氢呋喃化合物5 0 的路线18 以查尔酮环氧化重排为关键步骤合成苯并二氢呋喃化合物5 1 的路线1 9 苯并二氢呋喃化合物5 2 的合成路线1 9 苯并二氢呋哺化合物5 3 的合成路线2 0 苯并二氢呋喃化合物5 4 的合成路线2 0 苯并二氢呋哺化合物5 5 的合成路线2 1 苯并二氢呋喃及苯并呋喃类化合物5 6 6 7 的合成路线2 2 s a l v i a n o l i ca c i de6 8 的合成路线2 3 h e r m o s i l l o l6 9 及其类似物的合成路线2 4 目标产物( 1 ) 的逆合成分析2 7 目标产物( 9 ) 的逆合成分析2 7 苯并二氢呋喃及苯并呋喃类化合物( 1 ) 、( 2 ) 、( 3 ) 、( 4 ) 、( 5 ) 、( 6 ) 、 ( 7 ) 、( 8 ) 和( 9 ) 的合成路线2 9 苯并二氢呋喃化合物( 2 4 ) 的可能形成机理3 6 苯并二氯呋喃骨架向8 5 新木脂素骨架转化4 0 2 3 4 5 6 7 8 9 加坦 ；i i 1 图图图图图图图图图图图图图 硕士学位沦文 图3 2 图3 ，3 图3 4 8 5 新木脂素类化合物( 1 0 ) 、( 1 1 ) 、( 1 2 ) 、( 1 3 ) 、( 1 4 ) 、( 1 5 ) 、( 1 6 ) 、 ( 1 7 ) 、( 1 8 ) 和( 1 9 ) 的合成路线4 3 r a l p hj 等提出8 - 5 新木脂素化合物( 1 7 ) 形成的可能机理4 9 8 5 新木脂素化合物( 1 6 ) 和( 1 9 ) 形成的可能机理5 0 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 作者签名： 么荔豸 日期：瓣上月巩曰 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意 学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编 入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇 编本学位论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密由。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：彩虏菘 导师签名： 日期：矗“舻# 自2 l 臼 日期：砖厂月稆日 硕士学位论文 第1 章绪论 大自然为人类生存爿i 但提供了必要的物质基础，而且为人类的健康提供了保 障。人类自古以来，在与疾病斗争过程中，对天然药物的应用积累了丰富的经验。 据报道，天然药物在全球8 0 人口的基本医疗保障中起着主导作用，全世界临床 使用药物的5 0 以上与天然产物相关，2 5 种最畅销的药物中有1 2 种是由天然产物衍生 的【l 】。而我国地域辽阔，拥有极其丰富的生物资源，同时祖国中医药宝库有悠久的历史， 蕴藏了大量生物资源的应用经验和实用价值。 天然药物之所以能够防病治病，其物质基础在于所含有的“药效物质( 活性化学成 分) ”。在人们利用天然产物尤其是作为药用的过程中，安全和有效性是关键的。天然产 物主要来自异源产物，在不同生物体中的作用和功能不同，直接来源于其它生物体的代 谢产物，对人体的作用经常表现出活性和毒性共存或活性不够强等问题。而且，在大多 数情况下，强活性成分含量低，天然来源不能满足需要，天然资源的过度利用也会导致 连锁生态平衡问题。因此，对活性天然产物进行全合成、结构修饰、改造和构效关系研 究很有必要，是合理、安全、有效地利用活性天然产物的重要环节。目前，在医药方 面，如以古柯碱为先导化合物的麻醉药普鲁卡因( p r o c a i n e ) ，以水杨甙为先导化 合物的解热镇痛药阿司匹林( a s p i r i n ) ，以青蒿素为先导化合物的抗疟疾药蒿甲 醚( m e t h y l a r t e a n n u i n ) 】等；在农药方面，如以天然菊醋为模型的除虫菊酯类 化合物，以海洋沙蚕毒素为先导化合物的农药巴丹( p a d a l l ) 等。就是从具有典 型结构的具有强生理活性的化合物作为模型通过结构改造合成出来的，它们的毒 性较原型产物低，而活性基本保持或有所提高。这样在结构修饰的基础上，从活 性结构同靶标生物点的相互作用上，探索活性分子的科学设计方案，最终丌发出 安全、有效、结构新颖、作用机制独特的新药，必将是天然药物化学发展的一个 趋势。 1 1 木脂素类化合物研究进展 木脂素( l i g n a n s ) 化学是天然产物化学的重要分支之一，木脂素是自然界 分布最为广泛而且发现较早的一类天然产物。它是一类由苯丙素氧化偶合而成的 天然产物，通常所指是其二聚物，少数为三聚物和四聚物。早在18 6 3 年，c a r b o n c i n i 就已分离出第一个木脂素结构的化合物p h i l l y r i n1 【4 】。然而在长达一个多世纪里，水脂素 的化学研究较少，相当沉寂。直到本世纪七十年代初，当鬼臼毒素( p o d o p h y u o t o x i n ) 2 的类似物e p t o s i d e3 作为抗癌药物应用于i 临床之后【5 】，该类化合物引起了人们的高度重 视，成为近三十年来较为活跃的研究领域之一，并相继发现不少此类化合物，目前已有 2 0 0 多种化合物，具有广泛生理活性，如抗痛、保肝、抗病毒、抑制生物体内的酶活力、 血小板活化因子0 a f ) 拮抗和对中枢神经系统的作用等。 l r 。d - e t h y l i d e n e - p y r a n o g i u c o s i d e 3 2 1 1 1天然木脂素的结构及分类 从化学结构上看，木脂素类化合物均是由a r c 3 单元通过不同方式结合而成 的一类天然产物，由于它较广泛地存在于植物的木部和树脂中，或在开始析出时 成树脂状，故称为木脂素。h a w o r t h 最早给出木脂素的定义，他将两分子苯丙素 以侧链中d 碳原子( 8 - 8 ) 连接而成的化合物称为木脂素( l i g n a n ) 6 1 。后来发 现，许多木脂素并非以1 3 碳原子相连( 如3 3 ，8 3 ) ，故g o t t l i e b 称之为新木脂 素【n e o l i g n a n ) 【7j 。因此木脂素又可分为l i g n a n 和n e o l i g n a n 两大类。 除了上述两大类外，木脂素还有一些新的类型：苯丙素低聚体：包括三聚体 或四聚体。三聚体常被称为倍半木脂素( s e s q u i l i g n a n ) ，四聚体常被称为二木脂素 ( d i l i g n a n ) ；杂木脂素( h y b r i dl i g n a n ) ：这类木脂素主要由一分子苯丙素和黄酮、香 豆素、或萜类等结合而成的天然木脂素类化合物，根据结合分子的不同称为黄酮木脂素 ( f l a v o l i g n a n ) 、香豆素木脂素( c o u m a r i n o l i g n a n ) 等。去甲木脂素( n o r l i g n a n ) ：这类 木脂素的基本母核只有1 6 - - 1 7 个碳原子，比一般的木脂素少1 2 个碳原子。 木脂素的组成单体主要有四种：肉桂醇( c a n n a m y la l c o h 0 1 ) ；肉桂酸 ( c i n n a m i ca c i d ) ；丙烯基酚( p r o p e n y lp h e n 0 1 ) ：烯丙基酚( a l l y lp h e n 0 1 ) 。 前两种为y 碳原子氧化型，后两种为y 碳原子非氧化型。极少数木脂素可能有两 种类型单体混合组成。木脂素的两个苯环上常有含氧取代基。依取代基不同，组 成木脂素的苯丙素单元分为对羟基肉桂醇( p - h y d r o x y - c i n n a m y la l c o h 0 1 ) 、松柏醇 ( c o n i f e r 0 1 ) 和芥子醇( s i n a p y la l c o h 0 1 ) 等。蕨类、裸子植物中的木脂素主要由松柏醇 组成：被子植物的木脂素除松柏醇组成外，还有芥子醇；单子叶植物( 如禾本科中的木 脂素) 则主要由对羟基肉桂醇组成。 对羟基肉桂醇 松柏醇 芥子醇 r 1 2 r 2 2 h r 1 2 h ，r 2 = o c h 3 r 1 2 r 2 ；o c h 3 木脂素按其基本骨架及综合情况【8 】，将木脂素主要分为以下几类 ( 一) 简单木脂素 如二氢愈创木脂素4 、叶下珠脂素5 。 基本骨架4 ( 二) 单环氧木脂素 o h o c h 3 5 单环氧木脂素具有四氢呋喃的结构，按四氢呋喃环环合的位置，可分为 7 - o 一7 ，7 - o 9 及9 - o 一9 三种类型。 7 - o 一7 7 - 0 - 9 9 - o - 9 如恩施脂素6 、荜澄茄脂素7 、1 一落叶松脂素8 。 6 h 7 h 3 c o h o 8 矿 ( 三三) 木脂内酯 木脂内酯是单环氧木脂素的氧化物，其中包括一些单去氢和双去氢化合物。 它们是生物体环木脂内酯的前体，常与之共存在同一植物体内。 o 如牛蒡子的主要成分牛蒡子苷9 和牛蒡子苷元1 0 。 h o 9r = g l e 1 0r = h o c h 3 ( 四) 环木脂素 环木脂素有苯代四氢萘、苯代二氢萘、苯代萘三种类型。自然界存在的以苯 代四氢萘型居多。 苯代四氢萘型 苯代二氢萘型苯代蓁型 如台湾脂素l l 、中国紫杉中的异紫杉脂素1 2 。 h 3 c o h o 0 h 1 2 h h ( 五) 环木脂内酯 环木脂内酯是环木脂素的9 ，9 碳问形成内酯的衍生物。内酯环合方向有上 向和下向两种j 上向的称为4 一苯代- 2 ，3 - 萘内酯，下向的称为1 苯代，2 ，3 萘内 酯。 硕十学位沦文 4 一苯代萘酞型1 一苯代萘酞型 如从鬼臼属植物中分得的，鬼臼毒素1 3 具有下向结构，从中国远志中分得 的赛菊芋脂素1 4 具有上向结构。 o ho o ( o h 。 h 3 c o 令) k o c h o c h ， 1 3 1 4 ( 六) 双环氧木脂素 天然存在的双环氧木脂素的结构中都具有顺式连接的双并四氢毗喃环，常见 以下四种光学异构体。 对映体 如连翘中连翘脂素1 5 和连翘苷1 6 。 h & ，书：， 1 5r = h 1 6 r = g ! e ( 七) 联苯环辛烯型木脂素 联苯环辛烯型木脂素的结构中既有联苯的结构，又具有环辛烯的八元环。 h 愎 n c 。 a 联苯环辛烯型 如从中药五味子( s h i s a n d r ac h i n e n s i s ) 果实中曾得到一系列具有联苯环辛 烯型的木脂素。 h h 五昧子醇 五昧子素 r = h r = c h 3 ( 八) 新木脂素 新木脂素是一类具有特殊结构的木脂素，其结构特征表现为分子中不存在 p p 键，而是以别的键合方式偶合而成。一般来讲，新木脂素包括各种氧化念的 芳基苯并呋喃、双环【3 , 2 ，1 】辛烷、苯并二氧六环以及其它双苯基衍生物等。 如从中药厚朴中发现的厚朴酚1 7 、和厚朴酚1 8 。 171 8 在命名方面，天然木脂素一般都采用俗名，也有用系统命名的 ，一般左边的c 。c ， 编号l 9 ，右边的c 6 一c 3 编号1 9 。，前面冠以c 8 的构型，含氧官能团的位置、名称、双 分子连接的桥头碳编号，均用最小可能数。例如罗汉松脂素( m a t a i r e s i n 0 1 ) 1 9 命名为 ( 8 r ，8 r ) - 4 ，4 一二羟基一3 ，3 f _ 二甲氧基一9 一氧代一8 8 ，9 - o 9 一木脂素。在芳基萘和四氢呋喃类木 脂素中，有时选择一些基本有机化合物为母体加以命名，因此存在着同化合物有两种 不同的编号和命名的情况。 硕士学位论文 o m e o m eo h 1 9 1 1 2 木脂素的理化性质 1 、性状 木脂素多数呈无色结晶( 新木脂素不易结晶) ，一般没有挥发性，不能随水 蒸气蒸馏，仅少数能在常压下因加热而升华，如去甲二氢愈创木脂酸。 2 、溶解度 木脂素多数呈游离型。游离的木脂素是亲脂性的，一般难溶于水，易溶于苯、 乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙醇等。具有酚羟基的术脂素还可溶于碱性水溶液中。 木脂素与糖结合成苷时亲水性增加，对水的溶解性也增大。 3 、光学活性 木脂素分子中常具有多个手性碳原子或手性中心结构，除少数去氢衍生物 外，大多数显光学活性。木脂素的生物活性常与不对称中心的构型有关，在提制 过程中应注意操作条件，避免活性丧失或减弱。 4 、酸碱异构化作用 许多木脂素类成分，由于饱和的环状结构部分可能有立体异构存在，在受到 酸碱作用后，很容易发生异构化转变成立体异构体。此外双环氧木脂素类常具有 对称结构，在酸的作用下，呋哺环上的氧原子与苄基碳原子之间的键易于开裂， 在重新闭环时构型即发生了变化。某些木脂索类遇到矿酸后还能引起结构的重 排。如从h i m a n t a n d r ab e l g r a v i n 树皮中得到的g a l g r a v i n2 0 是一个具有四氢呋喃 结构的木脂素，在高酸条件下，重排、脱水生成苯基二氢萘衍生物2 l 。 h 3 c o h 3 c o h o c h 3 2 0 ，hh，3cc。o，斛、j，、， h 3 c o 、夕7 、厂 ， 氨吣 o c h 3 5 、功能团反应 木脂素分子中常见的功能基团有醇羟基、酚羟基、甲氧基、亚甲二氧基、羧 基、酯基及内酯环等，因此它也具有这些功能基所具有的化学性质。如三氯化铁 或重氮化试剂可用于酚羟基的检查，l a b a t 试剂( 没食子酸、浓硫酸试剂) 或 e c g r i n e 试剂( 变色酸、浓硫酸试剂) 可用于亚甲二氧基的检查。 1 1 3 木脂素的生物活- | 生 木脂素结构类型多样，所表现出来的生物活性也成多样性，主要的生物活性有 如下几个方面： ( 一) 抗肿瘤作用 从小檗科鬼臼( p o d o p h y l l u m ) 、八角莲( d y s o s m a ) 和山荷叶( d i p h y l l e i n ) 等属植 物中分离得到的一群芳基四氢萘类木脂素都有抑制细胞或抗肿瘤活性。其中鬼臼毒素 ( p o d o p h y l l o t o x i n ) 2 是具有代表性的一个木脂素，并且从鬼臼毒素已半合成得到了一 类抗癌新药。由伞形科植物s t