药物性肝损伤PPT课件.pptx

药物性肝损伤,.,1,药物性肝损害（Drug-inducedliverinjury,DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称DILI。药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI）是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物及至辅料所诱发肝损伤。,.,2,DILI发病率逐年增高，西药制剂中以抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意的是中药引起的肝损害比率逐年升高。在已上市的各类药物中，目前已知有1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的各种药物所占比例国内外有差异，国外报道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及神经系统药物。,.,3,在我国通过总结2003年-2007年国内发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是导致我国DILI的首要病因（常见药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的实际临床发生率远高于报道率。,.,4,对药物性肝损害认识上的误区1.有毒的药物才会损害肝脏；2.药物的毒性作用一定与药物使用剂量和时间成正比；3.保肝药物可以防止药物性肝损害的发生；4.药物可以损害肝脏，但并不严重；5.药物性肝损害无肝外表现。,.,5,6.药物性肝损害的毒性作用是可以预测的；7.药物性肝损害一定出现在用药的当时；8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故；9.中草药没有毒性作用。,.,6,一、药物性肝损害的发病机制药物在肝脏的代谢药物代谢大致分为3相：第相为非极性（脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应生成极性基团；第相是极性基团与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的代谢产物；第相为药物或代谢产物经肝细胞运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝细胞内运转称为0相。,.,7,药物在肝内的代谢,药物脂溶性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解（氧化反应）加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应葡萄糖醛酸酶原形（结合反应）硫酸、甲基、乙酰基、硫基原形谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺第三相胆酸排泄高水溶性化合物转运蛋白肾脏排泄,.,8,药物性肝损伤分为可预测性和不可预测性两种，前者主要由药物的直接毒性作用所致，大多数属于后者；又可分为免疫（过敏）特异质肝损伤和代谢特异质肝损伤。,.,9,（一）药物直接损伤机制特点：直接毒性常可预测，有一定规律，毒性与剂量成正比，从暴露于药物到出现肝损伤之间的潜伏期很短，通常仅为数小时，可在动物实验中复制。如：抗结核药物，各种抗肿瘤化疗药物，三氧化二砷（砒霜）。,.,10,（二）免疫（过敏）特异质肝损伤机制特点：1.不可预测性；2.仅发生在某些特异体质人群或有家族聚集现象；3.与用药剂量和疗程无关；4.在动物模型上无法复制；5.具有免疫异常的指征；6.可有肝外组织器官损伤的表现。患者通常临床表现为：1.使用过某种药物后出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。,.,11,（三）代谢特异质肝损伤机制多与药物代谢酶遗传多态性相关，特别是细胞色素P450（CYP）系统药物代谢酶。其特征为：这类损伤常常在给药较长时间后出现，且不伴有过敏症状。此外，第相药物代谢酶尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、N-乙酰转移酶2（NAT2）、谷胱甘肽S转移酶（GST）的遗传多态性也与药物性肝损伤相关。,.,12,（四）氧化应激机制氧化应激可致靶位细胞膜和线粒体膜活动性下降、膜结合蛋白改变；使肽交联或肽键断裂，致酶活性下降或丧失；加合核酸的碱基或糖基，使单链或双链断裂，造成核酸损伤。氧化应激损伤均参与另外三种机制的作用。DILI的基因学研究和新的生物标记物的研究是当前的热点和难点。基因学研究主要集中在药物代谢酶、人白细胞抗原（HLA）、线粒体损伤及跨膜转运蛋白等方面。,.,13,二、耐受性、适应性和易感性：耐受性：在治疗期间，未出现肝损伤的生物化学改变证据；适应性：治疗期间出现肝损伤的生物化学证据，继续应用肝损害药物的情况下，由药物引起的ALT水平升高多数仍可消退。血清ALT水平的短暂升高可反映某种药物的确可引起肝损伤，但其后在继续应用这种药物的的情况下，肝脏可能已产生“适应性”改变，而不出现明显损伤，如：异烟肼、利福平。易感性：治疗初期出现肝损伤，若不及时停药则进展为临床显著的肝损伤。,.,14,三、导致药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病，医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加以分析和处理。1.药物本身的因素：有些药物本身就具有肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗炎药是常见的引起DILI的药物。国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药，国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损害的增加。,.,15,2.遗传易感性因素：（1）乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，易发生严重DILI。（2）基因多态性：N-乙酰转移酶2（NAT2）、谷胱甘肽S转移酶、细胞色素P450与抗结核药物所致DILI有关。,.,16,3.药物的剂量、疗程及联合用药：大多数导致DILI的药物与应用剂量有很大的相关性，DILI的程度也与药物疗程及联合用药有关。剂量越大肝损害越严重，但有极少数药物不存在剂量相关性，如他丁类药物在用药剂量不足时即导致肝损害。药物疗程长者，更易导致肝损害，如维生素A，低剂量长疗程可引起致命性肝损害。还有一些药物在联合用药时其肝毒性增大，如抗结核药物。,.,17,4.年龄：随着年龄的增加，药物的吸收、分布、代谢和清除等药代动力学发生变化，老年人合用药物的增加，改变了细胞色素P450的活性，因此发生DILI的危险性增加。老年患者药物经过肝脏细胞色素酶P450的代谢减少，药物清除率可降低30%-40%，使发生肝毒性风险增加，因此，老年患者用药时，应遵循低剂量、短疗程原则，并在用药过程中注意用药剂量的个体化。,.,18,5.性别：一些药物导致的DILI存在性别差异，如氟烷、呋喃妥因、红霉素等导致的DILI易出现在女性患者中，抗结核药物如异烟肼导致的肝损害在女性患者中更常见；药物导致的自身免疫性肝病也仅在女性患者中出现；双氯芬酸导致的肝损害在患有骨关节炎的女性中较常见。硫唑嘌呤诱导的肝损害在男性患者中多见。,.,19,6.原发疾病的影响：同时患有肝脏疾病时，药物代谢动力学受到损害，主要体现在药物的肠道吸收、药物与血清蛋白结合、药物的胆汁排泄和肝肠循环、肾对药物清除率等方面的改变，因此更容易发生药物蓄积引起肝毒性。意大利的一份资料显示，合并慢性HBVHCV感染及人类免疫缺陷病毒感染的患者，应用异烟肼时更易发生DILI。,.,20,7.营养状况和饮食：饮食在疾病的发生、发展中起重要作用。高脂肪、高碳水化合物饮食等可上调细胞色素P450基因的表达，引起脂肪氧化增多，大量自由基生成，造成组织损伤，影响药物代谢而产生肝毒性。营养缺乏使肝内具有保护作用的分子如谷胱甘肽减少，增加机体对DILI的易感性。有报道，营养状况差的患者中，抗结核药物导致的肝损害明显增加。,.,21,8.肥胖是发生DILI的重要危险因素之一，肥胖者肝脏可能合并轻重不等的脂肪肝，而且肥胖能影响急性肝衰竭的预后。9.饮酒使体内谷胱甘肽减少，致药物肝毒性风险增加。长期酗酒能增加异烟肼、氟烷、可卡因等药物的肝毒性。,.,22,四、临床分型（一）根据病程长短分为急性药物性肝损害和慢性药物性肝损害。世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会（CIOMS）将肝功能异常持续时间不超过3个月定义为急性肝损害。在我国，以首次发病、肝功能异常持续时间不超过半年者定义为急性药物性肝损害，其中抗结核药所致DILI大多数为急性；未再次服药、但发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者定义为慢性肝损害。,.,23,（二）根据生化结果将DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型、混合型3种类型。此分类以丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）的比值（R）进行判断。具体分类标准：1.肝细胞型：该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高。患者主要表现为ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高，临床诊断标准为：血清ALT2倍ULN，且ALP正常或R5。临床表现不典型，可伴有过敏症状。如合并胆红素升高，则预后不佳(病死率超过10)或需要肝移植。,.,24,2.胆汁淤积型：该类型的预后相对较好，很少发生肝硬化。患者主要表现为血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显，临床诊断标准：ALP2ULN或R2；3.混合型：患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高，ALT及ALP均2UIN且2R5。,.,25,（三）病理改变表现复杂多样1.肝细胞型：肝细胞有脂肪变性，嗜酸性变及明显的坏死并伴有炎症反应。2.胆汁淤积型：只引起肝内淤胆、小胆管及毛细胆管胆栓形成并无肝细胞坏死及炎症，伴有或不伴有黄疸。3.混合型既有肝细胞的损害，又有胆汁淤积。大多数（78%）肝损伤表现为肝细胞性，12%为胆汁淤积性，10%为混合型。,.,26,五、临床表现药物性肝损伤的临床表现各异，且无特异性，可表现为无症状性转氨酶升高，也可呈急性肝炎样表现，甚至发生急性肝衰竭。（一）急性药物性肝损害1.急性肝炎或肝细胞损伤：轻者表现为上腹部不适、恶心和厌食等消化道症状，重者除消化道症状(如腹胀、肝区疼痛、食欲不振和呕吐)外还伴有全身症状，如发热、乏力等，如有胆红素增高，则表现为皮肤、巩膜黄染，尿色加深等。可出现肝区压痛、肝脏增大等体征。实验室检查ALT增高2倍以上，可有胆红素增高。,.,27,2.急性淤胆型：轻者主要有腹胀、食欲不振和恶心等症状，重者的临床表现和实验室检查与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似，主要有发热、黄疸、上腹部疼痛、皮肤瘙痒（是胆汁淤积较为特异的症状）、尿色深黄，甚至出现脂肪泻。可出现右上腹压痛及肝脾肿大等体征。血清ALT轻度增高，结合胆红素及碱性磷酸酶明显升高，可伴有GGT和胆固醇的升高。,.,28,3超敏反应性肝损伤：部分药物可引发机体的超敏反应，继而出现肝损伤，患者除有肝损伤的临床表现外，还可出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等过敏症状，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等，实验室检查通常可发现嗜酸粒细胞增多，并可检测到抗药物抗体。,.,29,4急性和亚急性肝功能衰竭：患者的病情进展迅速，且与使用药物的数量和剂量无关，尤其是用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现肝功能衰竭，因多器官受累，病死率较高。大部分药物性肝损伤相关性急性肝衰竭患者无法自愈，其肝细胞受损程度与预后相关，肝功能衰竭患者的生存率仅为25%，肝移植治疗成功率较高。主要表现“三高一低”，即高度乏力、高度消化道症状、高度黄疸和低凝血症，肝性脑病和腹水等。,.,30,(1)极度乏力，并有明显厌食、频繁呕吐和顽固性腹胀（中毒性鼓肠）等严重消化道症状；（2）黄疸：皮肤和黏膜深度黄染，尿色深黄，并进行性加重；(3)腹水：患者的白蛋白持续下降，出现低蛋白血症，继而出现腹水；(4)出血：凝血功能障碍，可出现黏膜、皮下和消化道出血，重者可合并颅内出血和弥漫性血管内凝血，实验室检查发现凝血酶原时间延长、血小板减少和凝血因子降低，其中凝血酶原时间可作为监测肝功能变化的指标；(5)肝性脑病：早期表现为性格改变，如情绪激动、谵妄和嗜睡等，以后可出现扑翼样震颤、阵发性抽搐，继而进入昏迷；神经系统检查可发现病理反射阳性；(6)肾功能不全：患者的血清肌酐水平持续升高，出现少尿或无尿。,.,31,（二）慢性药物性肝损害1.慢性肝炎型：表现类似于自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化。2.慢性淤胆型：停用致肝损害药物后黄疸持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而使生化指标异常达1年，临床表现有不同程度的黄疸。3.脂肪肝：B超、CT等影像学及病理检查提示脂肪肝。4.肝血管病变:药物对肝血管的损害包括血窦、肝动脉和静脉，出现Budd-Chiari综合征（布加氏综合征）、肝小静脉阻塞、肝紫绀病等不同类型肝血管病的相应表现。,.,32,（三）肝适应性反应：患者在接触某些抗药物后触发了肝适应性应答反应，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应，出现一过性转氨酶升高，肝脏生化指标轻度异常，ALT为23倍ULN，无临床症状。,.,33,六、药物性肝损害的诊断目前没有一个很好的诊断方法和非常规范可靠的诊断标准，主要是排除性诊断。诊断主要依靠临床医生的逻辑推理，即诊断可信度有赖于证据力度和排除其他疾病，寻找可能为DILI的阳性特征。必要时可进行组织学评估，通常情况下须依靠医生的敏锐性、直觉及临床经验的积累。分析药物性肝损害，药物、遗传背景、基础疾病一个都不能少。人不同，药不同，反应不同，即同一药物用于不同个体，或同一个体接受不同药物治疗，药物代谢和不良反应发生率均有显著差异，所以详细询问病史非常重要的。,.,34,（一）诊断依据1了解所使用的药物、既往用药肝损伤史、药物过敏史、过敏性疾病史及其他相关危险因素。2掌握肝脏血清学指标改变的时序特征：通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常；再次服用该药后上述生化指标又明显异常(称为再用药反应阳性)，这是评价DILI相关性的诊断依据，但应注意的是，再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎。,.,35,3熟悉肝损伤的临床表现：具有肝损伤的临床症状与体征，如合并超敏反应的临床表现则更支持DILI的诊断。4.了解有无基础肝脏疾病：应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒史。通过多种检查手段，了解肝炎病毒(包括各型肝炎病毒)感染、巨细胞病毒和EB病毒感染、胆道疾病、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或环境化学物质暴露、服用保健品、中药等等，这些基础疾病及诱因可能增加DILI的概率或加重肝损伤。,.,36,5辅助检查指标：(1)肝脏生化指标检查：ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具特异性，因此是诊断DILl的主要指标；ALP和总胆红素是诊断胆汁淤积的指标，也是肝功能损害的次要指标；-谷氨酰转肽酶在急性DILI时轻度增高，如其长期增高不降则有慢性化的可能；白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长，表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重损伤的表现，说明预后欠佳。(2)影像学检查：包括超声检查和放射学检查，以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病。,.,37,(3)病毒学检查：包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等。(4)自身抗体：自身抗体阳性不仅表示自身免疫功能异常，还能提示自身免疫性肝病。(5)其他实验室检查：嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性DILI的辅助指标，淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤。,.,38,(二)诊断标准1确诊病例：(1)发生时间：与DILI发病规律相一致，初次用药物后，多数肝损伤发生在5天至2个月，有特异质反应者可发生在5天以内。(2)临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复，肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8天内下降50为高度提示，在30天内下降50为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180天内下降50为重要提示。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高2倍ULN。符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为药物性肝损害。,.,39,2疑似病例：(1)用药与肝损伤之问存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；(2)用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例，建议采用1993年修订的国际共识意见的RousselUclafCausality评分表(RUCAM)进行量化评估。,.,40,(三)鉴别诊断DILl需与病毒性肝炎、巨细胞病毒感染、EB病毒感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸虫性肝病等进行鉴别。,.,41,七、药物性肝损伤的治疗(一)治疗原则1.早期停药：FDA停药标准：*ALT8ULN；*ALT5ULN，超过2周；*ALT3ULN，伴血清胆红素升高2ULN、INR1.5、或肝损害症状。Hy氏定律：在应用一种新药后的任何时间，出现肝酶的升高(AST或ALT3ULN，或ALP1.5ULN），伴血清胆红素升高（3ULN），提示严重的肝损害，应立即停药。2.不停药观察：如果不满足以上标准，肝损害较轻，同时考虑到该药物对其余相关性疾病治疗的重要性，也可不停药，但须密切观察。,.,42,3.中华医学会结核病学分会中华结核和呼吸杂志编辑委员会专家建议：处理原则（1）治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。（2）仅ALT50mg/kg时可造成致死性后果，因此推荐低剂量使用（20-25mg/kg）或间歇性应用（如每周3次）。在抗结核治疗中除异烟肼和利福平外，加用吡嗪酰胺的肝损伤发生率明显升高。其化学结构与烟酰胺相似，可干扰脱氢酶，抑制脱氢产生自由基，通过诱导脂质过氧化导致肝损伤。,.,62,乙胺丁醇：偶见肝功能损害，转氨酶升高，少数患者有胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻。丙硫异烟胺：可见转氨酶升高、黄疸，有部分患者有胃肠道反应。对氨基水杨酸钠：多见食欲不振、恶心、呕吐，转氨酶升高，严重时有黄疸、凝血酶原时间延长而引起出血。,.,63,氟喹诺酮类：可有食欲不振、恶心，多表现为一过性转氨酶升高，亦可发生肝衰竭。克拉霉素：可有食欲减退、恶心、呕吐，出现转氨酶升高、黄疸等。,.,64,九、抗结核药物致药物性肝损害（一）预防抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。1抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。2有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。,.,65,3在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化：(1)有高危因素者：前2个月每12周监测肝功能一次，此后若肝功能正常可每月监测12次；(2)无高危因素者：每月监测肝功能一次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生抗结核药所致DILl后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能12次。4应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物。,.,66,5对合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能状况，决定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功能状况良好，建议先进行抗结核治疗，再进行抗丙型肝炎病毒治疗。6建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗，目前的证据较少且存在争议：1.对特异质反应所致DILI意义不大；2.保肝药物也有不良反应，并可加重肝脏负担；3.不合理的预防用药增加结核病人的经济负担。,.,67,(二)肝功能恢复中和恢复后重新给药原则肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准。美国胸科学会（ATS）建议，当ALT降至2ULN以下时，可考虑重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，37天后加用异烟肼，在此期间及时检测相关生化指标，若再次出现肝功能异常